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J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2007; 10 (1) 0
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Änderungen spezifischer exekutiver Funktionen im Zyklus
gesunder Frauen - Zusammenhänge von Dopamin, Östrogen und
Prolaktin
Wiebel B, Linnewerth B, Röbke G
Journal für Gynäkologische Endokrinologie 2008; 2 (4)
(Ausgabe für Österreich), 10-16
Journal für Gynäkologische Endokrinologie 2008; 2 (4)
(Ausgabe für Schweiz), 10-15
10 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (4)
■■
■■
■ Einleitung
Die besondere „Variable“ weibliches Geschlecht wurde in der
Arzneimittel-Forschung und in der praktischen medikamen-
tösen Therapie lange Zeit nur wenig berücksichtigt. Neu ist
der Gedanke, dass Frauen eventuell einer anderen Therapie
bedürfen als Männer und umgekehrt [7]. Auch bei manchen
psychotropen Medikamenten scheint eine Dosisanpassung in
der Postpartum-Phase, in der prä- vs. postklimakterischen Le-
bensphase (z. B. bei Östrogen-Substitutionstherapie, bei hor-
moneller Antikonzeption) erforderlich zu sein – möglicherweise
gilt dies auch für die Niedrig- vs. Hochöstrogenphase des
spontanen Zyklus.
Östrogen übt über Neurotransmitter (Dopamin, Serotonin,
Noradrenalin, Acetylcholin, GABA) Einfluss auf psychische
Zustände und Prozesse aus. Diese können über beobachtetes
Verhalten und vom Patienten berichtetes Erleben erschlossen
werden. Erstere Datenquelle (engl.: „signs“) hat prinzipiell
eine höhere Objektivität und biologische Validität als letztere
(engl.: „symptoms“), die als subjektive Patientendaten mit Un-
schärfe belastet sind [8].
Im folgenden Beitrag wird über beobachtbares Verhalten
(„signs“) in Form neuropsychologischer Testdaten (Reakti-
onszeiten und spezifische Fehlerqualitäten) auf hormon- und
transmittermodulierte psychische Zustände und Prozesse ge-
schlossen.
Über die psychischen Auswirkungen einer Prolaktin-Erhö-
hung und ihre Vermittlung über Neurotransmitter ist wenig
bekannt. Im Jahr 2000 gab es noch keine Studie, die sich mit
den Interaktionen zwischen Hormonen, Neurotransmittern
und Neuropeptiden beschäftigt hatte [9]. Die biologische Wir-
kung von Prolaktin geht weit über den Einfluss auf den Re-
produktionstrakt und die Sexualfunktionen hinaus [10]. Pro-
laktinämie im Rahmen neuroleptischer Therapie hat einen
inhibierenden Effekt auf die gonadalen Hormone, insbesondere
auf Östrogen [11].
Die vorliegende Arbeit ermöglicht einen Blick hinter die Phä-
nomenologie hormonell ausgelöster psychischer Störungen
Änderung spezifischer exekutiver Funktionen
im Zyklus gesunder Frauen – Zusammenhänge von
Dopamin, Östrogen und Prolaktin
B. Wiebel, B. Linnewerth, G. Röbke
Aus dem Institut für kognitive Neurowissenschaft, Abteilung Neuropsychologie,
Ruhr-Universität-Bochum
Korrespondenzadresse: Dr. Burkhard Wiebel, Institut für kognitive Neurowissen-
schaft, Abteilung Neuropsychologie, Ruhr-Universität-Bochum, D-44780 Bochum,
Universitätsstraße 150, E-Mail: b.wiebel@t-online.de
Kurzfassung: Dieser Beitrag stellt Ergebnisse
einer Studie vor, bei der gesunde Frauen zu zwei
Messzeitpunkten mit ausgewählten neuropsy-
chologischen Verfahren untersucht wurden. Als
erster Messzeitpunkt wurde ein Zeitpunkt im Zy-
klus mit niedrigem Hormonstatus gewählt, d. h.
zur Zeit der Menses. Der zweite Testzeitpunkt lag
kurz vor dem errechneten Eisprung, während die-
ser Phase ist die Konzentration des Steroidhor-
mons Östrogen auf hohem Niveau und die Kon-
zentration des Progesterons relativ niedrig.
Als neuropsychologische Verfahren wurden
eine Variante des AX-CPT [1] und die Untertests
Sensomotorik (SENS) und Daueraufmerksamkeit
(DA) der neuropsychologischen Testbatterie
NEUROBAT [2] verwendet. Spezifische Reaktions-
profile in diesen neuropsychologischen Tests
sind mit unterschiedlichen Qualitäten/Stadien
einer schizophrenen Erkrankung korreliert [3, 4].
Aus biologischer Sicht sind unterschiedliche
Erkrankungsstadien der Schizophrenie wiederum
mit spezifischen „Dysbalancen“ in bestimmten
Neurotransmittersystemen korreliert [5, 6]. En-
dokrine Veränderungen wiederum interagieren
ihrerseits mit diesen Transmittersystemen und
wirken sich schließlich auf das Verhalten und
das Erleben aus.
Wir konnten einen Zusammenhang zwischen
Schwankungen der erhobenen biochemischen
Parameter und den Leistungen in den neuro-
psychologischen Testverfahren nachweisen. Die
zu zwei Messzeitpunkten unterschiedlichen Leis-
tungen gesunder Frauen in den neuropsycho-
logischen Verfahren dieser Studie können durch
spezifische reziproke Wirkungen der Neuromo-
dulatoren Serotonin, Dopamin und Noradrenalin
mit Prolaktin und Östrogen erklärt werden.
Abstract: Changes of Specific Executive
Functions Depending on the Hormonal Status
of Healthy Women – Interactions of Dopa-
mine, Estrogen and Prolactine. This article
provides an overview of study results comparing
neuropsychological test performance of 17 healthy
women (age 21–39) at two critical hormonal
states of the female period. As the first point of
measurement we chose the time in cycle when
the estrogen state is expected to be relatively
low (the time of female menses), and as the second
when estrogen is at a relatively high level (short
period of time before ovulation). As control served
a sample of 17 male participants (age 20–40).
The bloodlevels of the steroid-hormones estrogen
and progesterone were the biochemical para-
meters used to determine the hormonal status.
The dopamine level was determined from 24-h
urine samples.
The neuropsychological tests applied to the
participants consist of a variant of the AX-CPT
[1] paradigm and of two subtests of the neuro-
psychological testbattery NEUROBAT [2] (ver-
sions of the Mackworth and Simon paradigms).
From specific performance (reaction time, qual-
ity and quantity of mistakes) of the female par-
ticipants on these tests depending on their hor-
monal status we could draw conclusions con-
cerning different states of schizophrenia and other
psychiatric diseases [3, 4]. From a neurobiological
point of view, different states of schizophrenia
are caused by dysbalances in neurotransmitters
[5, 6] – one which is certainly highly involved is
dopamine. Dopamine itself interacts with endo-
crinolocical factors which have an influence on
cognition and perception.
Summarizing we found that changes of the
measured endocrinological parameters go along
with differences in neuropsychological perform-
ance. The results of this study could be explained
by reciprocal effects mediated by the neuro-
modulators noradrenaline, dopamine and sero-
tonine. These differences were only found in the
female sample, not the male. J Gynäkol Endo-
krinol 2008; 18 (4): 10–16.
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.
J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (4) 11
(z. B. Postpartum-Depression, Postpartum-Psychose, prämen-
struelles Syndrom, Menopausensyndrom) auf basale neuro-
nale Verarbeitungsprozesse, die diesen zugrunde liegen [12].
Bei der Schizophrenie z. B. spielen biochemische Vorgänge
eine zentrale Rolle. Vor allem die Neurotransmittersysteme
dopaminerger, serotonerger und noradrenerger Neurone sind
von erheblicher Bedeutung bei der medikamentösen Behand-
lung der Schizophrenie. Diese Transmittersysteme interagie-
ren z. T. mit endokrinen Vorgängen. So erhöhen Neurotrans-
mitter-Dysbalancen, wie sie etwa bei einem plötzlichen Abfall
des Östrogenspiegels (z. B. postpartal, prämenstruell, meno-
pausal) entstehen, die Vulnerabilität für psychische Erkran-
kungen. Denn Änderungen auf neuronaler Ebene haben direkte
Einflüsse auf die Informationsverarbeitung und damit auf die
grundlegenden Prozesse der Wahrnehmung und des Verhal-
tens (vgl. z. B. Östrogen-Schutzhypothese der Schizophrenie
[13–15]).
Nach Gaebel und Wölwer [8] sollte zur Analyse einer psychi-
schen Funktionsstörung, d. h. eines Hypo-, Hyper- oder dys-
funktionalen Zustandes, künftig vermehrt auf regulationsdy-
namische Modelle zurückgegriffen werden. „Balance“ wird
in diesem theoretischen Konzept im Sinne eines Regelsys-
temansatzes verstanden. Die Auslenkung eines Parameters
durch von außen einwirkende Einflüsse führt zu Anpassungs-
prozessen im Regelkreis, mit dem Ziel der Aufrechterhaltung
einer Homöostase.
Von zentraler Bedeutung für die hier vorgestellte Studie ist
der Brückenschlag zwischen theoretischen biologischen Me-
chanismen und beobachtbaren Reaktionen – also Verhalten.
Eine Grundlage zum Verständnis der verwendeten neuropsy-
chologischen Verfahren ist der Ansatz der kognitiven Kontrolle
der Arbeitsgruppe um Cohen, Servan-Schreiber und Braver
[1, 16–19]. Kognitive Kontrolle ist die „Fähigkeit der ange-
messenen Aufrechterhaltung und Aktualisierung der internen
Repräsentation aufgabenrelevanter Kontextinformation“ [16].
Nach Braver et al. [1] ist mangelnde kognitive Kontrolle im
Sinne einer gestörten Verarbeitung von Kontextinformation
ein neurobiologischer Mechanismus. Dieser steht im Zusam-
menhang mit dysfunktionalen Interaktionen zwischen dem
dopaminergen Transmittersystem und dem präfrontalen Kortex.
Gemessen werden Aspekte der kognitiven Kontrolle über Re-
aktionszeiten, die für die Beachtung eines Kontextes erforderlich
sind („Kontextkosten“) und über Fehler als Folge der Nicht-
beachtung des Kontextes (mangelnde „Kontextsensitivität“).
Ein weiterer zentraler theoretischer Aspekt ist der Ansatz der
behavioralen Inhibition (also der Unterdrückung einer Reak-
tion), definiert als Prozess der vorsätzlichen Inhibitionskon-
trolle [20] – in Abgrenzung von Inhibition im Sinne der auto-
matisierten Aufhebung einer vorbereiteten Reaktion bei
konkurrierendem relevanten Reizinput [21]. Behaviorale In-
hibition ist mit Funktionen striataler dopaminerger Projektio-
nen zu lateralen und orbitalen Regionen des Präfrontalkortex
(PFC) [21] und mit inhibierenden Projektionen vom anterio-
ren Cingulum Cortex (ACC) zum Striatum (anterior-cingulä-
rer Schaltkreis [22]) assoziiert. Die behaviorale Inhibition ist
biologisch eng mit Dopamin assoziiert und bei akuten schizo-
phrenen Phasen ist diese Funktion gestört.
Gemessen werden für die behaviorale Inhibition erforderliche
Reaktionszeiten als „Inhibitionskosten“, als mangelnde „In-
hibitionsgüte“ wird die Nichtbeachtung der Inhibitionsanfor-
derung – also eine falsche positive Reaktion – erfasst.
Beide Ansätze (Verarbeitung von Kontextinformation und
behaviorale Inhibition) lassen sich in dem kognitiv-neurobe-
havioralen Modell von Giancola und Moss [23] integrieren.
Verarbeitung von Kontextinformation ist primär auf den Reiz-
input bezogen und wird den dopaminergen Strukturen, die im
direkten Zusammenhang mit dem präfrontalen Kortex stehen,
zugeordnet. Behaviorale Inhibition ist primär auf die Kontrolle
durch Hemmung des Reaktionsoutput bezogen und wirkt sich
auf striatale dopaminerge Strukturen aus. In diesem Modell
hemmt innerhalb eines negativen frontostriatalen Regelkrei-
ses frontale Aktivität striatale Aktivität – striatale Aktivität
dagegen fördert frontale Aktivität.
Bei an Schizophrenie erkrankten Frauen konnte eine zweigip-
felige Häufigkeitsverteilung des Erkrankungsalters mit zweiter
Häufigkeitsspitze mit Beginn des Klimakteriums [24] nach-
gewiesen werden. An Schizophrenie erkrankte Frauen wiesen
außerdem einen relativ reduzierten Östrogen-Serumspiegel
auf [25]. Zusätzlich konnte eine geringere Exazerbationsrate
in der Hochöstrogenphase des Zyklus nachgewiesen werden
[13, 14].
Insgesamt liegen einige Anhaltspunkte für eine Interaktion
zwischen Schwankungen des Hormonstatus und dopaminas-
soziierten Funktionen vor.
Ausführlich werden die Zusammenhänge von kognitiver
Kontrolle und behavioraler Inhibition auf dem Hintergrund
eines dopamin-, serotonin- und noradrenalinmodulierten me-
sofrontal-mesostriatalen Regelkreises an anderer Stelle dar-
gestellt [26].
Aufgrund der oben skizzierten theoretischen Überlegungen
zu Zusammenhängen zwischen Hormonstatus und Neuro-
transmitter-Interaktionen wird erwartet, dass in der Hochöst-
rogenphase
1. die Kontextkosten (Reaktionszeitanteil) erhöht, die Kon-
textsensitivität (Fehleranteil) erniedrigt sind (Hypothese
der relativen frontalen Hypofunktion),
2. die Inhibitionskosten (Reaktionszeitanteil) erniedrigt und
die Inhibitionsgüte (Fehleranteil) erhöht sind (Hypothese
der relativen striatalen Hypofunktion) und insgesamt
3. ein höherer Prolaktin-Level mit höheren Inhibitionskosten
und verringerter Inhibitionsgüte assoziiert ist. Begründung:
Zyklusabhängig wechselt der Prolaktinspiegel von einem
relativ anhaltenden höheren Level beginnend zeitlich kurz
nach dem Peak des follikelstimulierenden Hormons (FSH)
in der Hochöstrogenphase zu einem Rückgang bei Wieder-
ansteigen des Östrogenspiegels im nächsten Zyklus [27–
29]. In der Niedrigöstrogenphase wird ein relativ erhöhter
Prolaktinspiegel erwartet. Prolaktinspiegel und Östro-
genspiegel sind ca. in den ersten 14 Tagen des Zyklus ge-
genläufig. Da Prolaktin auf Östrogen und Östrogen auf
Exekutive Funktionen im Zyklus gesunder Frauen
12 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (4)
Dopamin inhibierend wirkt, ist bei erhöhtem Prolaktin-
spiegel mit einer desinhibierenden Wirkung auf Dopamin zu
rechnen. Insgesamt wird erwartet, dass über den gesamten
Zyklus Prolaktin-Level und Inhibitionskosten positiv
sowie
Prolaktin-Level und Inhibitionsgüte negativ korreliert
sind.
■■
■■
■ Methoden
Patienten
An der Untersuchung nahmen insgesamt 34 Personen im Alter
von 21 bis 40 Jahren teil, 17 Frauen (Experimentalgruppe) und
17 Männer (Kontrollgruppe). Beide Gruppen waren hinsichtlich
Alter (Männer: durchschnittlich 31,5 Jahre, Altersspanne 20
bis 40 Jahre; Frauen: durchschnittlich 29,8 Jahre, Altersspanne
21 bis 39 Jahre) und IQ (Männer: 119,3; Frauen: 121,7) paral-
lelisiert. Die Frauen hatten einen spontanen und regelmäßigen
Zyklus von mindestens 24, maximal 35 Tagen, sie nahmen
keine Verhütungsmittel ein.
Zusätzlicher Test
Als Kontrollvariable wurde der IQ über die Untertests „Bilder
ergänzen“ und „Gemeinsamkeiten finden“ des Hamburg-Wechs-
ler-Intelligenztests für Erwachsene erhoben [30] (Tab. 1).
Versuchsablauf
Die erste Testung inkl. Laboruntersuchung wurde zum Zeitpunkt
der Menses (Niedrigöstrogen-Phase, Zeitfenster: ca. 5 Tage), die
zweite Testung inkl. Laboruntersuchung 14 Tage vor der Men-
ses (Hochöstrogen-Phase, Zeitfenster ca. 2 bis 3 Tage) durchge-
führt. Beide Messzeitpunkte und ihre Zeitfenster garantierten
zudem die Erfassung des Prolaktinspiegels in seinem Plateau
(Niedrigöstrogenphase: Menses) und nach Abklingen des Pla-
teaus in der Hochöstrogenphase vor Wiederanstieg des Pro-
laktins nach dem FH-Peak [27–29].
Labor
Untersucht wurden die Steroidhormone Östrogen (Estradiol
und Estron) und Progesteron sowie Prolaktin und die Kate-
cholamine Dopamin und Noradrenalin. Bis auf Dopamin wur-
den alle physiologischen Variablen im Blutserum bestimmt.
Dopamin wurde über den 24-Stunden-Sammelurin bestimmt.
Testverfahren
Als neuropsychologische Testverfahren werden die Untertests
Daueraufmerksamkeit (DA) und Sensomotorik (SENS) der
neuropsychologischen Testbatterie NEUROBAT [2] sowie eine
Variante AX-CPT [1] des Continuous-Performance-Tests [31]
verwendet.
●
Im Test AX-CPT werden computergestützt in serieller Ab-
folge Buchstaben eingeblendet (Darbietungsdauer 200 ms,
Interstimulusintervall [ISI] 4000 ms). Auf den Zielreiz „X“
wird eine spezifische Zielreaktion verlangt, die aber nur
erfolgen soll, wenn dem Zielstimulus „X“ der Kontextreiz
„A“ vorausgegangen ist. Insgesamt gibt es vier unter-
schiedliche Trialtypen. In insgesamt 100 Trials werden
pseudozufällig zu 70 % Wahrscheinlichkeit die Zielkom-
bination „AX“ und zu je 10 % Wahrscheinlichkeit die
Bedingungen „A-non X“ (AY), „non A-X“ (BX) und „non-
A, non-X“ (BY) dargeboten. Jedes dieser Buchstabenpaare
wird in Abwandlung des ursprünglichen Braver-Paradigmas
[1] durch die kurze Einblendung eines horizontalen schwar-
zen Balkens voneinander getrennt (Dauer 200 ms, Intertri-
alintervall [ITI] 1000 ms nach erfolgter Reaktion). Für die
Auswertung werden folgende Berechnungen durchgeführt:
Reaktionszeiten (Rz) für AY minus Reaktionszeiten (Rz) für
AX = Inhibitionskosten; Anzahl der Fehler = Inhibitions-
güte; Rz AY – Rz BY = Kontextkosten; Fehlerrate BX /
Trefferrate AX = Kontextsensitivität.
●
Der Test Daueraufmerksamkeit ist eine Variante des „Uhren-
t
ests“ [32]. Ein Punkt wandert in kleinen Kreisen, die einen
großen Kreis bilden, und überspringt mit 10 % Wahr
schein-
lichkeit den nächstfolgenden Kreis. Dies ist der durch Tas-
tendruck zu beantwortende kritische Reiz (Reize: N = 1000,
Darbietungszeit: 0,45 Sekunden (s), Dauer des Reizwech-
sels: 0,05 s, 10 % kritische Reize, Testdauer: 10 Minuten).
Erfasst werden Reaktionen innerhalb 1000 ms nach Dar-
bietung. Damit werden Nichtreaktionen auf einen kritischen
Reiz (Auslassungen) sowie Reaktionen auf einen unkriti-
schen Reiz (falsche Alarme) erfasst. Auswertung: Anzahl
der Auslassungsfehler = Kontextsensitivität; Reaktions-
zeiten = Kontextkosten.
●
Im Test Sensomotorik werden links oder rechts von einem
Fixationspunkt, auf den der Blick des Probanden stets ge-
richtet sein muss, zufällig wechselnde Reize („R“ oder „L“)
dargeboten. „L“ steht für „Tastendruck links“ und „R“ für
„Tastendruck rechts“. Die Reize erscheinen kurzfristig, in
nicht vorhersagbarer Weise wechselnd in beiden Gesichts-
feldern und relativ schnell nacheinander. Unter inkompa-
tiblen Reiz-Reaktions-Bedingungen [33] entsteht Interfe-
renz, wenn R im linken Gesichtsfeld den rechtshändigen
Tastendruck fordert oder L im rechten Gesichtsfeld den
linken Tastendruck (Reize: N = 100, Darbietungszeit: 0,5 s,
pseudozufälliges Interstimulus-Intervall: 0,5–1,5 s). Aus-
wertung: Differenz zwischen der Anzahl der „falschen Alar-
me“
unter inkompatiblen und kompatiblen Bedingungen =
Inhibitionsgüte; Differenz Reaktionszeiten inkompatibel
und kompatibel = Inhibitionskosten.
Statistische Analyse
Grundlage der Datenanalyse der Ergebnisse des AX-CPT so-
wie der Tests Daueraufmerksamkeit und Sensomotorik aus
der neuropsychologischen Testbatterie NEUROBAT waren
Exekutive Funktionen im Zyklus gesunder Frauen
Tabelle 1: Darstellung Stichproben
Männer Frauen 1
N1717
Alter 31,47 29,76
WIP 119,26 121,67
N = Anzahl VPN, Alter = Mittelwert Alter in Jahren, WIP = IQ-Schätzung nach
Untertests „Bilder ergänzen“ und „Gemeinsamkeiten finden“ aus HAWIE-R
14 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (4)
Exekutive Funktionen im Zyklus gesunder Frauen
die Parameter Kontextkosten (DA: Reaktionszeiten [Rz];
AX-CPT: Rz AY – Rz BY), Kontextsensitivität (Anzahl der
Auslassungsfehler), Inhibitionskosten (Differenz der Reakti-
onszeiten auf kompatible Reize und inkompatible Reize) und
Inhibitionsgüte (Anzahl der falschen Alarme inkompatibel –
Anzahl der falschen Alarme kompatibel). Darüber hinaus
wurden auch die nicht verrechneten Rohwerte des Tests Senso-
motorik (Gesamtfehler, Gesamtfehler sowie Reaktionszeiten
unter kompatiblen und inkompatiblen Bedingungen) in die
statistischen Analysen einbezogen. Bei den Laborparametern
kamen die Rohwerte in die Auswertung. Die Datenanalyse
erfolgte mit dem Statistikpaket SPSS 10 [34]. Bei Normalver-
teilung wurde der t-Test für gleiche und ungleiche Varianzen
durchgeführt. Auf multivariate Verfahren wurde in dieser
Darstellung verzichtet. Die Signifikanzprüfung auf Gruppen-
unterschiede in den Kontrollvariablen erfolgte nach dem non-
parametrischen Mann-Whitney-U-Test. Aufgrund des Pilot-
charakters der Studie wurde eine Adjustierung des α-Fehlers
bei mehreren Einzelvergleichen nicht vorgenommen.
■■
■■
■ Ergebnisse
Die Ergebnisse der Laboruntersuchungen zeigen höhere Estron-
und Estradiolwerte bei Frauen als bei Männern. Die Prolaktin-
werte der Männer entsprechen in etwa den niedrigen Werten
bei den Frauen in der Hochöstrogen-Phase. Bei den Frauen
zeigt sich ein signifikanter Mittelwertunterschied zwischen der
Niedrig- und Hochöstrogenphase – in Bezug auf Estron und
Estradiol. Des Weiteren zeigt sich ein höherer Prolaktin-Wert
in der Niedrigöstrogenphase (Tab. 2).
Im Test Daueraufmerksamkeit haben die Frauen mehr falsche
Alarme in der Niedrigöstrogenphase (Abb. 1). Im Test Senso-
motorik haben die Frauen in der Niedrigöstrogenphase mehr
Fehler und längere Reaktionszeiten, dies ist signifikant für die
kompatiblen Bedingungen des Tests (Abb. 2, 3). Diese Ergeb-
nisse weisen auf verstärkte Inhibitionskosten und eine ver-
minderte Inhibitionsgüte in der Niedrigöstrogenphase. Es
zeigte sich aber kein signifikantes Ergebnis für den Parameter
Inhibitionskosten (Differenz der Reaktionszeiten inkompati-
bel vs. Reaktionszeiten kompatibel) und Inhibitionsgüte (Dif-
ferenz zwischen falschen Alarmen inkompatibel vs. kompati-
bel) (Abb. 2, 3).
Die Kontextkosten im AX-CPT (Abb. 4) sind zum zweiten
Messzeitpunkt (Hochöstrogenphase) höher als zum ersten
Messzeitpunkt (Niedrigöstrogenphase). Weiterhin wurden
Tabelle 2: Ergebnisse Labordaten-Studie
Männer Frauen 1 Frauen 2
Niedrigöstrogen- Hochöstrogen-
phase phase
Estron (pg/ml) 57,5 65,2 100,9 / p < 0,05
Estradiol (pg/ml) 28,4 53,1 157,8 / p < 0,05
Progesteron (ng/ml) 0,84 0,8 1,0
Noradrenalin (ng/ml) 438,3 465,1 458,1
Dopamin (µg/24 h) 208,2 228,4 223,0
Prolaktin (ng/ml) 11,6 15,0 / p < 0,05 12,9
pg/ml = Piktogramm im Milliliter; ng/ml = Nanogramm im Milliliter; ng/l =
Nanogramm pro Liter; µg/24 h = Mikrogramm, über 24 Stunden gemessen;
p < 0,05: signifikant Mann-Whitney-U-Test
Tabelle 3: Korrelation Prolaktin-Level – Inhibitionsgüte (Durch-
schnittswerte zu beiden Messzeitpunkten)
Pearson-Korrelation (N = 14) Prolaktin (ng/ml)
Anzahl falscher Alarme im Test r = 0,561
Daueraufmerksamkeit p = 0,037
Abbildung 1: Test Daueraufmerksamkeit (Fehlerscores)
Abbildung 2: Test Sensomotorik (Fehlerscores)
Abbildung 3: Tests Daueraufmerksamkeit und Sensomotorik (Reaktionszeiten)
Abbildung 4: AX-CPT (Kontextkosten)
J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (4) 15
Exekutive Funktionen im Zyklus gesunder Frauen
relativ höhere Prolaktin-Level in der Niedrigöstrogenphase
gefunden (Tab. 2) und eine positive Korrelation zwischen
gemitteltem Prolaktin-Level zu beiden Messzeitpunkten und
durchschnittlicher Anzahl falscher Alarme im Test Dauerauf-
merksamkeit zu beiden Messzeitpunkten (Tab. 3: r = 0,561;
p = 0,037).
■■
■■
■ Diskussion
Ein Ergebnis dieser Studie waren vermehrte Kontextkosten
(AX-CPT) in der Hochöstrogenphase (Messzeitpunkt 2) im
Vergleich mit der Niedrigöstrogenphase (Messzeitpunkt 1).
Weiter wurde für die Niedrigöstrogenphase (Messzeitpunkt
1) im Vergleich mit der Hochöstrogenphase (Messzeitpunkt
2) im Test Sensomotorik (SENS) eine Tendenz in Richtung er-
höhte Inhibitionskosten (Reaktionszeitverlangsamung) und
verringerte Inhibitionsgüte (falsche Alarme) gefunden. In Be-
zug auf den Test Daueraufmerksamkeit (DA) war das Ergebnis
eine verringerte Inhibitionsgüte (vermehrt falsche Alarme).
Die aus beiden Messzeitpunkten gemittelten Prolaktinspiegel
und die Inhibitionsgüte (falsche Alarme im Test Dauerauf-
merksamkeit) waren negativ korreliert.
Als neuropsychologisches Korrelat der Hochöstrogenphase
(Messzeitpunkt 2) des Zyklus ließ sich in dieser Studie an ge-
sunden Frauen ohne hormonelle Antikonzeption ein spezifi-
sches Muster exekutiver Aufmerksamkeitsfunktionen feststel-
len: erhöhte Kontextkosten (AX-CPT) in Kombination mit
erhöhter Inhibitionsgüte (weniger falsche Alarme in DA und
SENS). Nach dem kognitiv-neurobehavioralen Modell von
Giancola und Moss [23] entspricht dies einer Kombination
von leichter mesofrontaler und leichter mesostriataler Hypo-
funktion. Dies ist ein symmetrischer, d. h. relativ stabiler Sys-
temzustand: Die mesofrontale Hypofunktion hemmt wenig das
mesostriatale Teilsystem, das mesostriatale Teilsystem übt
keinen aktivierenden Einfluss auf das mesofrontale Teilsys-
tem aus. Der relativ leicht hyperfunktionale Zustand beider
Teilsysteme in der Niedrigöstrogenphase hat die gleichen
Ei-
genschaften der Symmetrie und damit der relativen Stabilität
/
Balance. Unter psychopathologischen Bedingungen (Schizo-
phrenie, Depression, bipolare Erkrankung, ADHS usw.) finden
sich spezifische instabile Konfigurationen im frontostriatalen
Balancesystem. Diese können anhand ihrer jeweils spezifi-
schen Änderungsdynamik erfasst [3, 4, 35] und auf der Basis
eines erweiterten Konzeptes nach Giancola und Moss [23]
interpretiert werden [4, 26, 36, 37].
In der neurobiologischen Literatur besteht ein größerer Kon-
sens darin, die Vulnerabilität zu einer schizophrenen Erkran-
kung als „Hypofrontalität“ [6] darzustellen. Modellentspre-
chend [23] bedeutet dies mangelnde Inhibition auf das
mesostriatale Teilsystem [5, 6]. Stress triggert das mesostria-
tale dopaminerge Teilsystem, aufgrund der relativen „Hypo-
frontalität“ wird dieser üblicherweise vorübergehende Zu-
stand nicht ausreichend inhibiert. Dementsprechend kann
eine Störung der synaptischen Transmission bei zusätzlichen
Belastungsfaktoren wie Stress und Cannabismissbrauch zu
einer Dysbalance der Transmitter und somit zu einem hyper-
dopaminergen Syndrom (= Psychose) führen [6]. Einen zu-
sätzlichen Einfluss haben hier Abweichungen im serotonergen
System, das über die Hemmung des präfrontalen Kortex und
v. a. subkortikaler Strukturen den dopaminergen Tonus modu-
liert [6, 38, 39].
Östrogen wirkt aktivierend auf das serotonerge System und
das serotonerge System wirkt inhibierend auf das dopaminerge
System [40]. Vor diesem Hintergrund ist die Östrogen-Schutz-
hypothese der Schizophrenie [15] gut zu verstehen (s. Einlei-
tung). In der Niedrigöstrogenphase liegt die Exazerbationsrate
schizophrener Erkrankungen höher, da hier die mesostriatale
Basisaktivität etwas höher liegt und der potentiell hemmende
mesofrontale Einfluss, als Vulnerabilitätsmerkmal der Krank-
heit i. S. der „Hypofrontalität“, reduziert ist. Weiterhin wurde
in der Östrogenschutz-Hypothese der Schizophrenie eine Er-
klärung für die bivariate Häufigkeitsverteilung mit zweitem
(kleinerem) Gipfel in der Postmenopausen-Phase gefunden.
Datenanalysen aus einem großen Datenpool von in der neuro-
psychologischen Routinediagnostik psychiatrischer Kliniken
erhobenen Daten [41] konnten bestätigen, dass prä- und post-
menopausal leichte Unterschiede in der Balance des fronto-
striatalen Dopaminsystems wirksam sind.
Die in dieser Studie gefundene negative Korrelation zwischen
Prolaktinspiegel und Inhibitionssensitivität (falsche Alarme
im Test Daueraufmerksamkeit) gibt einen Hinweis auf die
biologische Wirkung von Prolaktin auf psychische Funktionen,
über den Einfluss auf den Reproduktionsbereich und die Se-
xualfunktionen hinaus. Weiterhin zeigte sich in dieser Studie in
Übereinstimmung mit der Literatur [27–29] eine Assoziation
relativer Prolaktinämie mit relativ erniedrigtem Östrogento-
nus: In der Niedrigöstrogenphase ist der Prolaktin-Level höher
als in der Hochöstrogenphase. In Nachfolgestudien sollte ge-
prüft werden, ob auch bei neuroleptikainduzierter Prolaktin-
ämie in neuropsychologischen Tests Fehler bei Inhibitionsan-
forderungen vermehrt auftreten.
Insgesamt hat diese Studie einen Blick hinter die Phänomeno-
logie hormonell ausgelöster psychischer Störungen auf basale
neuronale Verarbeitungsprozesse, die diesen zugrundeliegen,
ermöglicht. Die Schlussfolgerungen aus den hier vorgelegten
Untersuchungsergebnissen auf das Balanceverhältnis zwischen
mesofrontalen und mesostriatalen Teilfunktionen auf dem
Hintergrund des kognitiv-neurobehavioralen Modells von Gi-
ancola und Moss [23] stehen in einem Interpretationszusam-
menhang mit Ergebnissen mit den gleichen Messinstrumenten
aus Untersuchungen an unterschiedlichen psychiatrischen
Populationen [4, 41]. Ausführlich werden die Zusammenhänge
von kognitiver Kontrolle und behavioraler Inhibition vor dem
Hintergrund eines dopamin-, serotonin- und noradrenalinmo-
dulierten mesofrontal-mesostriatalen Regelkreises an anderer
Stelle dargestellt [26].
Relevanz für die Praxis
●
Dosisanpassung psychotroper Medikation bei unter-
schiedlichen Östrogen-Spiegeln
●
Diskrete Veränderung spezifischer exekutiver kogniti-
ver Funktionen im Verlauf des hormonellen Zyklus
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Dr. rer. nat. Burkhard Wiebel, Dipl.-Psych.
Psychologie- und Soziologiestudium in Mar-
burg/Lahn 1970–1977. Promotion 2001. Di-
plom-Psychologe an der Abteilung für Psych-
iatrie und Psychotherapie des Ev. Kranken-
hauses Dortmund-Lütgendortmund von 1977
bis 2008. Wissenschaftliche Tätigkeit am
Institut für Kognitive Neurowissenschaft,
Abt. Neuropsychologie, der Ruhr-Universität
Bochum seit 1999.
Literatur:
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Stand 1.1.2013
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