The development of antisocial behavior: Psychobiological and environmental factors and gene-environment interactions

Abstract

Antisocial behavior is a complex phenomenon with strong implications in neurology and psychiatry. In order to study the ontogenetic development of antisocial behavior, we must check for the existence of physiological mechanisms related to it, and to understand its environmentally-modulated functioning.
To review the state-of-the-art of the development of antisocial behavior, and especially, of the interaction between environmental and genetic factors.
Recent research has highlighted certain brain alterations linked to violent behavior, either at structural, or functional or biochemical levels. Genetic research has also made some advances in this field, discovering some genes--i.e. monoamineoxidase A (MAOA)--related to antisocial behavior. However, the importance of environmental factors in its development must not be left behind. Recent studies have shown that individuals carrying a low transcriptional activity allele of the MAOA gene, and that also suffered severe maltreatment are more prone to antisocial behavior. This interaction is biologically relevant, as there are underlying biological mechanisms that may be able to explain the ethiopathogeny of antisocial behavior.
Although the works herein presented pioneered the field, they are limited by the fact that all the reviewed variables are associated to antisocial behavior, but they lack direct causal evidence of their effects on antisocial behavior. Undoubtedly, future research on psychobiological mechanisms and the understanding of their environmental modulation will help finding therapeutic targets and preventive strategies for antisocial behavior.

Full text

NEUROLOGÍA DE LA CONDUCTA
REV NEUROL 2009; 48 (4): 191-198 191
INTRODUCCIÓN
En general, el comportamiento antisocial puede definirse como
un patrón general de desprecio y violación de los derechos de
los demás, que comienza en la infancia o el principio de la ado-
lescencia y continúa en la edad adulta [1]. El comportamiento
antisocial es un fenómeno muy amplio que incluye distintos ti-
pos de acciones, de las cuales destacan diferentes tipos de agre-
sión, robos, engaños, conductas impulsivas, ultrajes y violencia
entre sus diferentes manifestaciones. Estos comportamientos se
pueden manifestar tanto en el ámbito clínico como normativo.
Sin embargo, aunque sería interesante poder distinguir en cada
caso cuándo empieza uno y cuándo acaba otro, la confusión
existente en la bibliografía en referencia a los términos ‘agre-
sión’, ‘agresividad’, ‘agresión impulsiva’u otros es tan grande
[2], que en este trabajo consideraremos la definición arriba pro-
puesta por ser lo suficientemente amplia.
Las consecuencias de todos estos comportamientos se tra-
ducen en una grave preocupación social en la actualidad, ya que
constituyen el núcleo de la delincuencia violenta. Por ejemplo,
cada año se producen más de 5,4 millones de crímenes violen-
tos en Estados Unidos [3]. En España, las cifras son también ele-
vadas, de hasta 115.000 delitos violentos (p. ej., homicidios, vio-
laciones o robos con violencia) en el año 2000 [4]. Esto ha lle-
vado a la Organización Mundial de la Salud a considerar la vio-
lencia y sus manifestaciones como uno de los problemas de sa-
lud pública más apremiantes del planeta [5].
Conocer los mecanismos que causan este tipo de comporta-
mientos, y también detectar precozmente a los individuos con
riesgo de presentarlos, debe permitir esclarecer su etiopatogenia
y, en consecuencia, poder ofrecer dianas de intervención pre-
ventiva y terapéutica durante el desarrollo [6].
El objetivo del presente trabajo consiste en revisar los cono-
cimientos que tenemos hoy día acerca del origen y desarrollo
del comportamiento antisocial y, especialmente, de la interac-
ción entre factores ambientales y genéticos.
NEUROANATOMÍA ESTRUCTURAL
Y FUNCIONAL DE LA AGRESIÓN
El primer paso para enfrentarse a una tarea tan compleja como
estudiar el desarrollo ontogenético del comportamiento antiso-
cial consiste en comprobar si hay mecanismos fisiológicos que
se relacionen con él [7]. ¿Acaso es el cerebro de las personas
violentas diferente de las personas que no se comportan de ese
modo? Investigaciones recientes han puesto de relieve altera-
ciones estructurales que se asocian al comportamiento violento
[8], como la corteza prefrontal ventromedial, la corteza cingu-
lada anterior, la amígdala o la corteza prefrontal dorsal lateral.
Precisamente la lesión de algunas de estas estructuras ya se ha-
bía asociado anteriormente al comportamiento antisocial, so-
DESARROLLO DEL COMPORTAMIENTO ANTISOCIAL:
FACTORES PSICOBIOLÓGICOS, AMBIENTALES E INTERACCIONES GENOTIPO-AMBIENTE
Resumen. Introducción. El comportamiento antisocial es un fenómeno amplio y complejo con profundas implicaciones en neu-
rología y psiquiatría. Para poder enfrentarse a una tarea tan compleja como estudiar el desarrollo ontogenético del compor-
tamiento antisocial hace falta comprobar la existencia de mecanismos fisiológicos relacionados con él y entender cómo los
factores ambientales pueden modular su funcionamiento. Objetivo. Revisar los conocimientos que tenemos acerca del desa-
rrollo del comportamiento antisocial, y de la interacción entre factores ambientales y genéticos. Desarrollo. Investigaciones
recientes han puesto de relieve alteraciones cerebrales que están asociadas al comportamiento violento, tanto desde el punto
de vista estructural como funcional o bioquímico. La investigación genética también ha realizado avances en este terreno, co-
mo la detección de algunos genes –como el de la monoaminooxidasa A (MAOA)– relacionados con el comportamiento anti-
social. Sin embargo, no debemos olvidar los factores ambientales en el desarrollo de éste. Estudios recientes indican que
aquellos individuos portadores de una versión poco funcional del gen MAOA y que reciben un grave maltrato son más pro-
clives al comportamiento antisocial. La significación biológica de esta interacción es relevante, ya que ciertos mecanismos
biológicos subyacentes pueden explicar la etiopatogenia del comportamiento antisocial, aunque sea a un nivel muy elemen-
tal. Conclusiones. Los estudios mostrados, a pesar de ser pioneros, tienen una gran limitación, y es que a pesar de las eviden-
cias de que todas las variables presentadas están asociadas al comportamiento antisocial, no hay una evidencia causal direc-
ta sobre su efecto en éste último. Sin duda, el estudio futuro de los mecanismos psicobiológicos y la comprensión de su modu-
lación ambiental ofrecerán dianas terapéuticas y de prevención para el abordaje del comportamiento antisocial en todas sus
vertientes. [REV NEUROL 2009; 48: 191-8]
Palabras clave. Agresión. Entorno. Epistasis genética. Estudios correlacionales. Genética conductual. Interacción gen-entorno.
MAOA. RMf. Transportador de 5-HT. Trastorno antisocial de la personalidad. Violencia.
Aceptado tras revisión externa: 29.01.09.
Departamento de Personalidad, Evaluación y Tratamiento Psicológico. Fa-
cultad de Psicología. Universitat de Barcelona. Barcelona, España.
Correspondencia: Dr. David Gallardo Pujol. Departamento de Personali-
dad, Evaluación y Tratamiento Psicológico. Facultad de Psicología. Uni-
versitat de Barcelona. Pg. Vall d’Hebron, 171. E-08035 Barcelona. Fax:
+34 934 021 362. E-mail: david.gallardo@ub.edu
Trabajo parcialmente financiado por los proyectos SEJ2006-08204/PSIC,
del Ministerio de Educación y Ciencia, y 2007-PBR-2, de la Generalitat de
Catalunya.
©2009, REVISTA DE NEUROLOGÍA
Desarrollo del comportamiento antisocial: factores
psicobiológicos, ambientales e interacciones genotipo-ambiente
D. Gallardo-Pujol, C.G. Forero, A. Maydeu-Olivares, A. Andrés-Pueyo

D. GALLARDO-PUJOL, ET AL
REV NEUROL 2009; 48 (4): 191-198192
bre todo en relación con el empeoramiento de las conductas
morales y sociales tras lesiones en la corteza prefrontal [9];
posteriormente se ha confirmado esta asociación [10-12], in-
cluso cuando la lesión es infantil y se evalúan las consecuen-
cias a largo plazo [9,13]. Otros autores, como Raine et al, han
estudiado cambios estructurales más finos en el cerebro de pa-
cientes con trastorno antisocial de la personalidad [14] y han
encontrado una reducción en el volumen de materia blanca pre-
frontal en ausencia de lesiones en aquellos sujetos con una ma-
yor predisposición al comportamiento antisocial. Otros estu-
dios de este mismo grupo han mostrado que, además de la re-
ducción de volumen de materia blanca, existe un metabolismo
reducido de la glucosa [15], al menos en ciertos tipos de asesi-
nos y homicidas.
Tabla I. Moléculas relacionadas con el comportamiento agresivo y efectos proagresivos o antiagresivos (adaptado de [18]).
Acción proagresiva Acción antiagresiva
Neurotransmisores
y neuropéptidos
Serotonina (5-HT) Niveles reducidos o recambio reducido de 5-HT Incremento de los niveles de 5-HT
Ratones 5-HT1B–/– y agonistas del receptor 5-HT1A
Histamina (HA) Inyección intracerebral de HA Decremento en los niveles de HA
Bloqueadores de los receptores H1
Ratones H1–/–
Norepinefrina (NE) Antagonistas de los receptores Bloqueadores de los receptores β-adrenérgicos
α2-adrenérgicos (evidencia mezclada) Ratones con sobreexpresión de α2C
Agonistas de los receptores α2-adrenérgicos
Knock-out
de β-hidroxilasa
Ratones α2C–/–
Dopamina (DA) Agonistas del receptor D2Ratones D2L–/–
Acetilcolina (ACh) Agonistas del receptor muscarínico de la ACh
Supersensibilidad colinérgica de origen genético
Ácido γ-aminobutírico Antagonistas del receptor GABA Agonista del receptor GABAA
(GABA) Ratones GAD65–/– y GAD+/–
Glutamato Agonistas del glutamato
Adenosina
Knock-out
del receptor A2a (en ratones) Agonista del receptor A1
Sustancia P (SP) Antagonista del receptor NK-1 (en ratas) Administración de SP en ratones
Antagonista del receptor NK-1 de gatos
Ratones NK-1–/–
Péptidos opioides Contenido disminuido de met-encefalina Diferentes agonistas de los receptores opioides
Deficiencia de encefalina (
knock-out
en ratones) Morfina
Colecistocinina (CCK) Agonistas CCKBAntagonistas CCKB
Arginina vasopresina Microinyección de AVP Receptor del antagonista AVP
(AVP) Niveles incrementados de AVP
Actividad neuronal AVP incrementada
Oxitocina (OT)
Knock-out
OT (evidencia mezclada)
Knock-out
OT (evidencia mezclada)
Óxido nítrico (NO) Inhibición de la NOS neuronal en ratones macho Inhibición de la NOS neuronal
Knock-out
NOS neuronal (en ratones macho) en hembras de perrito de la pradera
Ratones hembra NOS–/– neuronal
Ratones macho NOS–/– endotelial
Hormonas esteroides Andrógenos Ratones mutantes para el receptor
Estrógenos de andrógenos (espontánea)
Knock-out
del receptor de estrógenos Ratones P450–/–
(isoforma α), en ratones hembra
Knock-out
del receptor de estrógenos
(isoforma β), en ratones macho
Glucocorticoides
Adrenaloctomía
Enzimas metabólicos
Monoaminooxidasa A
Knock-out
MAOA en ratones Inhibidores de la MAOA
(MAOA) Deficiencia de MAOA (mutación puntual)
en humanos
Catecol-O-metiltransferasa Ratones COMT+/–
COMT)
Endopeptidasa neutral (NEP) Ratones NEP–/–

INTERACCIONES GENOTIPO-AMBIENTE
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ASPECTOS BIOQUÍMICOS DEL
COMPORTAMIENTO ANTISOCIAL
De todos modos, a pesar de los espectaculares avances que se han
producido recientemente en las técnicas de neuroimagen, se pre-
cisan también aproximaciones complementarias para el estudio
del cerebro de los sujetos violentos para apreciar no sólo cómo
son estructuralmente, sino para ver cómo funcionan bioquímica-
mente. En este sentido, sobresalen los estudios de Virkunnen et
al, quienes relacionaron la función serotoninérgica con trastornos
relacionados con el control de los impulsos [16]. Con posteriori-
dad, el grupo de Coccaro ha relacionado con bastante éxito la
función serotoninérgica con comportamientos del espectro anti-
social [11,17], como por ejemplo la agresión impulsiva. La sero-
tonina (5-HT) no ha sido el único neurotransmisor implicado en
el comportamiento antisocial, aunque sí el más importante. Con-
cretamente, se ha demostrado que niveles bajos de 5-HT se aso-
cian a niveles más elevados de impulsividad y agresividad, e inclu-
so las manipulaciones que reducen los niveles de 5-HT incremen-
tan posteriormente los niveles de impulsividad y agresividad [18].
También se han visto implicados otros neurotransmisores,
como la dopamina. Así, parece que el comportamiento agresivo
requiere que las neuronas dopaminérgicas mesocorticolímbicas
permanezcan intactas [19], aunque estas neuronas también es-
tán implicadas en aspectos motivacionales en otros comporta-
mientos. El ácido γ-aminobutírico (GABA), la noradrenalina, el
óxido nítrico o la monoaminooxidasa (MAO), entre otros, se han
relacionado de una forma u otra con aspectos del comportamien-
to antisocial [18].
Las hormonas esteroides también se han involucrado en com-
portamientos relacionados con la conducta antisocial, como la
agresión [18]. La castración, por ejemplo, reduce enormemente
las conductas agresivas en muchas especies, aunque algunos es-
tudios recientes han documentado ciertas excepciones [20,21].
Sin embargo, incluso en humanos, la testosterona desempeña
un papel muy importante. En un estudio reciente, Hermans et al
[22] administraron testosterona a voluntarias jóvenes y poste-
riormente se exploró, mediante resonancia magnética funcional,
la respuesta de diferentes zonas cerebrales frente a una tarea de
reconocimiento de expresiones faciales. Encontraron que aque-
llas áreas que presentaban una activación mayor eran la amígda-
la y el hipotálamo, junto con la corteza orbitofrontal (área 47 de
Brodmann), regiones todas ellas implicadas en conductas agre-
sivas y en el control del impulso en humanos, aspectos claves en
el comportamiento antisocial [22]. En la tabla I se resumen las
diferentes moléculas que afectan de una manera u otra al com-
portamiento agresivo.
NEUROGENÉTICA DE LA AGRESIÓN
Otro nivel biológico que requiere análisis corresponde a las ba-
ses genéticas del comportamiento antisocial. Estudios de gené-
tica cuantitativa informan de que alrededor del 50% de la varia-
bilidad de este comportamiento en la población se debe a la va-
riabilidad en los genes de esa población; así lo indican la mayo-
ría de estudios en humanos [23]. Estos datos apoyan la idea de
que una parte importante de la etiología del comportamiento
tiene relación con los genes. Sin embargo, los esfuerzos realiza-
dos hasta ahora para encontrar genes concretos con un gran
efecto no han cubierto las expectativas generadas.
Entre éstos, sin duda, el caso más espectacular fue el hallaz-
go realizado por Brunner et al [24], quienes encontraron que una
mutación puntual en el gen de la monoaminooxidasa A (MAOA)
parecía ser el responsable del comportamiento manifiestamente
antisocial de los hombres de una familia neerlandesa. Como la
mutación puntual identificada en los varones de esta familia pro-
voca la pérdida de función del gen MAOA, dicha pérdida se con-
siguió en el ratón por deleción de parte del gen ortólogo sinténi-
camente (obteniéndose por tanto un knock-out) [25]. Estudios
posteriores han sido incapaces de replicar este efecto tan poten-
te, aunque sí han replicado efectos menores [26,27].
Otros genes se han asociado también al comportamiento im-
pulsivo [28], como el transportador de 5-HT (5-HTT). Se sabe
que este gen muestra dos alelos diferentes, uno corto y otro lar-
go, que corresponden en concreto al polimorfismo 5-HTTLPR
Tabla I. Moléculas relacionadas con el comportamiento agresivo y efectos proagresivos o antiagresivos (adaptado de [18])
(cont.)
.
Acción proagresiva Acción antiagresiva
Citocinas / Factores de
crecimiento (neurotrofinas)
Interleucinas Ratones
knock-out
IL-6–/– Administración de IL-1β
Sobreexpresión de IL-6 en ratones
Factor de crecimiento Sobreexpresión de TGF-αen ratones
tumoral α(TGF-α)
Factor neurotrófico de Ratones BDNF+/–
protección neuronal (BDNF)
Proteínas de señalización
α-Ca2+-calmodulina depen- Ratones α-CaMKII+/– Ratones α-CaMKII–/–
diente de cinasa II (α-CaMKII)
Región de agrupamiento de Ratones Bcr–/–
los puntos de rotura (BCR)
Regulador de la proteína G Ratones Rgs2–/–
de señalización-2 (RGS2)
Polipéptido VGF Ratones VGF–/–

D. GALLARDO-PUJOL, ET AL
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(5-HTT gene linked polimorphic region), situado en la región re-
guladora del gen 5-HTT. El alelo corto del 5-HTT se ha asocia-
do con niveles de expresión reducidos de 5-HTT en el cerebro y,
en consecuencia, con una recaptación insuficiente de 5-HT de la
sinapsis [29] y con una respuesta exagerada al estrés [30,31].
Parece, pues, que un buen funcionamiento del sistema serotoni-
nérgico es imprescindible para un adecuado control de los im-
pulsos [32,33], y que varios de los genes que forman parte de la
regulación de este sistema desempeñan un papel importante en
comportamientos agresivos, violentos o impulsivos [34] (5-HTT,
MAOA o el gen que codifica para la triptófano hidroxilasa 1,
TPH1). En otros aspectos de la agresión, como la que se da en
la enfermedad de Alzheimer, se ha observado una relación entre
los comportamientos agresivos y algunos genes del sistema do-
paminérgico, en concreto, DRD1 [35].
Así pues, los efectos de los genes en el comportamiento an-
tisocial parecen ser moderados e incapaces de explicar por sí
solos la variabilidad en el comportamiento antisocial. Por otro
lado, y sin lugar a dudas, hay factores ambientales muy relevan-
tes para explicar la etiología del comportamiento antisocial.
FACTORES AMBIENTALES Y
COMPORTAMIENTO ANTISOCIAL
Para comprender el desarrollo de algunos rasgos asociados con
el comportamiento antisocial, como la agresividad, conviene
entender el desarrollo natural de ésta. Quizás la mejor informa-
ción actual proviene de los estudios longitudinales llevados a
cabo por el grupo de Tremblay, de la Universidad de Montreal
[36]. Estos estudios, iniciados en la década de los años setenta,
pusieron de relieve que, en contra de la percepción habitual, la
edad en la que los niños son más agresivos es entre 1 y 4 años, y
no durante la adolescencia [37], como habitualmente se consi-
dera. No obstante, cuando los adolescentes empiezan a separar-
se de los padres y amplían el repertorio de amistades o compa-
ñías, intensifican la gravedad de aquellos actos antisociales que
puedan cometer [37]. También en esta línea, Widom fue la pri-
mera investigadora que aportó evidencias empíricas acerca de
los efectos de la adversidad ambiental sobre el desarrollo del
comportamiento antisocial [38], rompiendo así el tópico que
afirmaba que la violencia genera violencia [39]. Hizo un segui-
miento longitudinal de un grupo de chicos que habían sido víc-
timas de maltrato. Cabe mencionar que en todos los casos había
una sentencia firme que así lo avalaba. El hecho de haber sufri-
do maltrato infantil incrementaba en un 30% las posibilidades
de que los niños o niñas víctimas se convirtieran en maltratado-
res cuando fueran adultos. Pero este ambiente adverso, por sí
mismo, era incapaz de explicar por qué unos niños se convertían
en adultos violentos, y otros, no. ¿Cuáles son, pues, los factores
que protegen o predisponen al comportamiento antisocial?
INTERACCIONES ENTRE GENOTIPO Y AMBIENTE:
EL PAPEL DE LAS VARIACIONES EN EL
GEN MAOA Y EL MALTRATO INFANTIL
¿Es posible que la diferente respuesta de algunos niños a la ad-
versidad infantil sea el resultado de las diferencias individuales
en el funcionamiento de su sistema nervioso? Quien primero in-
vestigó esta hipótesis fue el grupo de Cadoret [40], utilizando
un estudio realizado con niños adoptivos y padres adoptantes y
biológicos. Observaron el comportamiento antisocial y varias me-
didas de agresividad en un grupo de adoptados de los cuales se
tenía constancia de los historiales judiciales y hospitalarios de
los padres biológicos, así como de los adoptivos. Hallaron que
el comportamiento antisocial de los padres biológicos predecía
un incremento en diferentes formas de conducta antisocial.
También encontraron que el ambiente de crianza influía signifi-
cativamente en el incremento de comportamiento antisocial. En
resumen, el grupo de Cadoret halló que la interacción entre fac-
tores genéticos y ambientales, así como los ambientales en sí,
eran responsables de la variabilidad en la agresividad y del tras-
torno de conducta en los adoptados.
Sin embargo, este estudio pasó bastante desapercibido y no
fue hasta 2002 cuando empezó a resolverse la dicotomía entre
genes y ambiente en el ámbito del comportamiento antisocial y
se retomó este problema. El grupo de Caspi y Moffit [41], del Ins-
titute of Psychiatry de Londres, fue el primero en demostrar una
relación directa entre el efecto del entorno en combinación con
un gen particular, el de la MAOA, cuando investigaron una po-
blación de chicos, desde la infancia hasta la edad adulta, en el
marco de un estudio longitudinal. Hasta el momento, algunos es-
tudios habían relacionado el gen de la MAOA con el comporta-
miento violento [24], y otros habían demostrado el efecto del
maltrato infantil en el desarrollo del comportamiento antisocial
[38,39]. Basándose en estos hallazgos, Caspi et al plantearon la
hipótesis de que la MAOA podía moderar la influencia de la ad-
versidad ambiental en los sistemas neurales implicados en el de-
sarrollo del comportamiento antisocial. Para poner a prueba esta
hipótesis utilizaron a los miembros del Dunedin Multidisciplinary
Health and Development Study, una cohorte de 1.037 individuos
seguidos durante más de 30 años. El uso de esta cohorte planteó
tres ventajas importantes: por un lado, los participantes en el es-
tudio constituyen una buena muestra y representan a la población
general; por otro, la muestra tiene bien caracterizada la historia
de adversidad ambiental de cada individuo, y tercero, esta mues-
tra también tiene caracterizadas de forma rigurosa las diferentes
formas de comportamiento antisocial que protagonizaron sus
miembros. Entre los resultados obtenidos destaca el hallazgo de
interacciones significativas entre el gen de la MAOA y el grado
de adversidad infantil cuando se estudiaba el trastorno de conduc-
ta entre los 10 y 18 años, cuando se estudiaba el número de arres-
tos y condenas a los 26 años, o cuando se estudiaban otras medi-
das como la disposición hacia la violencia, o bien síntomas del
trastorno antisocial de la personalidad. Todos los resultados iban
en la misma línea. Aquellos individuos que eran portadores de
una versión poco funcional del gen de la MAOA y que habían su-
frido grave maltrato, presentaban puntuaciones más proclives a la
antisocialidad en todas las medidas analizadas. Pero, ¿qué enten-
demos por versión poco funcional de la MAOA? Para el gen
MAOA se ha descrito un polimorfismo de tipo VNTR (número
variable de repeticiones en tándem) en la región promotora que
da lugar a cuatro alelos diferentes en función de si hay 3, 3,5, 4 ó
5 copias de una secuencia de 30 pares de bases. Los alelos con
3,5 ó 4 copias de dicha secuencia se transcriben con mayor efi-
ciencia (de 2-10 veces más) que los alelos con 3 ó 5 repeticiones.
De esto se deduce que hay una longitud óptima en esta región del
gen que influye en su tasa de actividad transcripcional [42]. Por
ello son importantes las implicaciones de la funcionalidad de la
MAOA en el desarrollo de los sistemas de neurotransmisión re-
gulados por ella, cómo veremos más adelante, ya que un déficit
crónico de MAOA puede provocar una hiperreactividad de los
sistemas de neurotransmisión monoaminérgicos [43,44].

INTERACCIONES GENOTIPO-AMBIENTE
REV NEUROL 2009; 48 (4): 191-198 195
Este estudio de Caspi et al [41] representó un punto de infle-
xión en los estudios sobre desarrollo de psicopatología, espe-
cialmente porque abrió el camino a otros análisis de diferentes
factores de riesgo ambientales conocidos y de cómo estos inter-
actúan con factores de riesgo genéticos también conocidos. En
esta línea, el mismo grupo ha abierto el camino para la investi-
gación de las interacciones entre sucesos vitales y el transporta-
dor de serotonina en la génesis de la depresión [45], o la interac-
ción entre el gen de la catecol-O-metiltransferasa y el consumo
de cannabis y síntomas psicóticos [46].
Después de este estudio seminal, se han desarrollado otros
estudios que han descrito diferentes resultados respecto a los
hallazgos originales (Tabla II). Por un lado, se ha replicado el
efecto de la interacción genes-ambiente en estudios longitudi-
nales [47-49], en estudios de gemelos [50,51] o en estudios
transversales [52-59], incluso en primates [60], siendo modera-
do en general el tamaño del efecto de la interacción (r= 0,2)
[47]. Por otro lado, también existen estudios que no han conse-
guido replicar los hallazgos originales de Caspi et al, ya sean
longitudinales [61,62] o transversales [63]. Esta disparidad pue-
de deberse a varios factores, como la composición de las mues-
tras o las propiedades de las medidas estudiadas. En general, y
a raíz de lo que se observa en la bibliografía, puede afirmarse
que la interacción parece sólida y consistente. Pese a ello, no
faltan detractores del concepto de interacción genotipo-am-
biente [64] que afirma que, en algunos casos, esta interacción
puede deberse a artefactos estadísticos. Sin embargo, los auto-
res de este análisis publicaron un estudio [49] que ha sido criti-
cado con posterioridad por sus debilidades estadísticas [65,66].
A pesar de las diferentes críticas, en nuestra opinión, la signifi-
cación biológica de la interacción es relevante, puesto que me-
canismos biológicos subyacentes pueden explicar la etiopato-
genia del comportamiento antisocial aunque sea a un nivel muy
elemental [67].
PERSPECTIVAS EN LA INVESTIGACIÓN:
DE LA DISFUNCIONALIDAD LIMBICOORBITO-
FRONTAL A LOS MECANISMOS EPIGENÉTICOS
Como hemos visto, las interacciones genotipo-ambiente ocurren
cuando el efecto de un patógeno ambiental en la salud de una per-
sona es moderado por el genotipo de ésta. En el caso que nos ocu-
Tabla II. Resumen de los estudios acerca de las interacciones genotipo-ambiente y comportamiento antisocial.
Tipo de Tamaño de Variables Período Variables
estudio la muestra independientes estudiado dependientes
Adversidad MAOA G×E Infancia Adoles- Edad Índice Arrestos Agresi- Impulsi-
ambiental cencia adulta compuesto sividad vidad
Kim-Cohen et al [47] Longitudinal 975 •••• •
Huizinga et al [61] Longitudinal 277 ••• •• •••
Widom et al [48] Longitudinal 376 •••••• •
Haberstick et al [62] Longitudinal 774 •••••• ••
Foley et al [49] Longitudinal 514 •••••
Caspi et al [41] Longitudinal 1.027 •••••• •••
Tuvblad et al [50] Gemelos 2.133 ••• • •
Button et al [51] Gemelos 656 •••••
Sjöberg et al [52] Transversal 119 ••• •• •
Young et al [63] Transversal 247 ••• •
Contini et al [57] Transversal 360 ••
Passamonti et al [26] Transversal 50 •• •
Wargelius et al [53] Transversal – ••• •
Nilsson et al [54] Transversal 4.260 ••• •• •
Huang et al [55] Transversal 766 •• • ••
Zammit et al [58] Transversal 346 •••
Beitchman et al [59] Transversal 100 ••• •
Verona et al [56] Experimental 111 ••• • •
Newman et al [60] Experimental 45 ••••• •
Barr et al [30] Experimental – ••• •
MAOA: monoaminooxidasa A; G×E: factor de interacción entre genotipo y ambiente.

D. GALLARDO-PUJOL, ET AL
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pa, hemos visto que el efecto del maltrato es moderado por el gen
de la MAOA.
Tanto la neurología como la psiquiatría han realizado ingen-
tes esfuerzos hasta la fecha para encontrar genes directamente
relacionados con diferentes patologías. Así, ambas disciplinas
pueden beneficiarse enormemente de la investigación en el ám-
bito de las interacciones genotipo-ambiente, produciendo éstas
un gran efecto en la investigación en neurociencia.
Los trabajos presentados, a pesar de ser pioneros, presentan
una gran limitación: no tienen una cadena de inferencia causal
robusta que sustente las relaciones entre genes, ambiente y com-
portamiento antisocial [68]. Hay un gran salto conceptual entre
la expresión eficiente del gen de la MAOA –cómo el ambiente
modela la capacidad de respuesta de los sistemas de neurotrans-
misión monoaminérgicos– y una conducta tan compleja como
el comportamiento antisocial. En este tipo de trabajos, por
ejemplo, resulta muy difícil –por no decir imposible– controlar
toda una serie de variables que pueden afectar a estas relacio-
nes. Sería ideal poder realizar estas comprobaciones en un labo-
ratorio, pero este tipo de trabajos no se puede llevar a la prácti-
ca por tres razones [68]: por los aspectos éticos que impiden ex-
poner sujetos a situaciones que les conlleven algún riesgo, por-
que los modelos animales no pueden igualarse a los modelos
humanos en conductas tan complejas, y porque habitualmente
el daño que pueden provocar patógenos ambientales reales se
acumula durante años y, en cambio, dentro del laboratorio tie-
nen una duración muy limitada.
Para tratar de superar estas limitaciones, algunos trabajos pio-
neros indican el camino a seguir para comprender cómo funcio-
nan todos estos mecanismos. Meyer-Lindenberg et al [32] plan-
tearon un interesante trabajo en el que estudiaron estructural y
funcionalmente el cerebro en función del genotipo de la MAOA
y de diferentes características fenotípicas obtenidas a partir de ta-
reas experimentales que podían considerarse análogas de com-
portamientos violentos. Encontraron que el alelo que da como re-
sultado una menor expresión de la MAOA (MAOA-L), asociado
previamente al riesgo a presentar conductas violentas, predecía
una reducción del volumen límbico y una mayor respuesta de la
amígdala en una tarea de reconocimiento facial de emociones,
junto con una reactividad disminuida de las regiones reguladoras
prefrontales. En hombres, este mismo alelo también se asociaba
a cambios en el volumen de la corteza orbitofrontal, a hiperreac-
tividad en la amígdala y el hipocampo en una tarea de recuerdo
aversivo, y a una activación del cíngulo empeorada durante una
tarea de inhibición cognitiva. En general, Meyer-Lindenberg et al
informan de diferencias en el circuito límbico para la regulación
emocional y el control cognitivo que pueden estar implicadas en
la asociación entre MAOA y comportamiento antisocial.
En esta línea, Eisenberger et al [69] exploraron cómo esta-
ban asociados los alelos del gen de la MAOA con las puntuacio-
nes en una escala de agresividad bien establecida [70,71] y con
la respuesta a un paradigma de exclusión social [72] en un estu-
dio de neuroimagen funcional. Así, los individuos con MAOA-L
se mostraron más agresivos que los individuos con MAOA-H, y
con hipersensibilidad interpersonal y una mayor actividad de la
corteza cingulada anterior dorsal en relación a reacciones de ex-
clusión social. Los autores sugieren que la MAOA puede rela-
cionarse con comportamientos agresivos mediante la hipersen-
sibilidad emocional en contextos sociales. Aunque los resulta-
dos de este trabajo son muy interesantes, deben tomarse con
cautela porque el tamaño de la muestra es muy pequeño y el es-
tudio presenta una serie de limitaciones experimentales [73,74].
Estas estructuras son las mismas que veíamos al principio de es-
te trabajo, cuando hablábamos de las estructuras cerebrales im-
plicadas tempranamente con el comportamiento antisocial.
Así pues, parece que la relación entre la MAOA y el com-
portamiento antisocial en los agresores vendría dada por una
disregulación emocional, básicamente una hiperreactividad fun-
cional, sobre todo en el sistema límbico, y por una falta de con-
trol inhibitorio sobre ésta en la corteza prefrontal. Para explicar
el comportamiento agresivo, estos hallazgos responden parcial-
mente a la pregunta de cómo funciona el cerebro del agresor o
de alguien que se comporta de forma antisocial. Pero aún queda
una pregunta muy importante por contestar: ¿cómo la adversi-
dad ambiental modifica el cerebro de una víctima de maltratos
para convertirla en alguien antisocial? Es decir, ¿cuáles son los
mecanismos que, en interacción con la MAOA, pueden conver-
tir a alguien en antisocial?
Aquí, sin duda, el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y la res-
puesta frente al estrés desempeñan un papel muy importante.
De hecho, se ha comprobado en animales que la actividad cere-
bral en situaciones de estrés crónico, como el que se daría en ca-
sos de gran adversidad ambiental, provocan cambios en el fun-
cionamiento del cerebro [75,76]. Situaciones de estrés crónico
también pueden dar lugar a cambios en la mielinización o la co-
nectividad neuronales, y otros cambios estructurales [77], preci-
samente en lugares que se han asociado al comportamiento agre-
sivo, como la corteza prefrontal, la corteza cingular anterior o la
amígdala. También es bien conocido que factores ambientales
pueden modular la respuesta al estrés, la regulación epigenética
debida a varios factores ambientales o el volumen hipocampal,
que con anterioridad hemos visto que está implicado en el com-
portamiento agresivo [78-80].
CONCLUSIONES
A la vista de la bibliografía, podemos afirmar que tenemos un
conocimiento parcial del problema y con evidencias causales
escasas, aunque las evidencias de asociación entre diferentes
variables y el comportamiento antisocial son numerosas. Cono-
cemos la interacción entre genes y ambiente en el desarrollo del
comportamiento antisocial, pero tenemos pocos indicios acerca
de los mecanismos que nos llevan desde la expresión del gen de
la MAOA y la influencia del ambiente hostil durante el desarro-
llo, hasta el comportamiento antisocial. Sin duda, en el futuro
debemos esperar el desarrollo de estudios en el ámbito de la neu-
rociencia cognitiva [68] que confirmen de forma causal el efecto
del gen de la MAOA sobre el comportamiento antisocial, así co-
mo el efecto de la adversidad ambiental [81], y así estudiar los
circuitos que pueden verse afectados de forma conjunta. Este
enfoque tiene la ventaja de que permite plantear experimentos y
manipular las diferentes variables implicadas, por lo que a dife-
rencia de la mayoría de estudios expuestos en este trabajo, sí
permite hacer inferencias causales a partir de los datos.
El punto de partida es sólido. Numerosos investigadores han
replicado una y otra vez las asociaciones entre estructuras, fun-
cionamiento cerebral, algunos genes y el comportamiento anti-
social. Entender cómo los diferentes niveles interactúan entre
ellos (p. ej., mediante el uso de modelos de ecuaciones estructu-
rales) y cómo son regulados por las demandas ambientales, es-
pecialmente desde el punto de vista epigenético, será el reto de
los próximos años.

INTERACCIONES GENOTIPO-AMBIENTE
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THE DEVELOPMENT OF ANTISOCIAL BEHAVIOR:
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Summary. Introduction. Antisocial behavior is a complex phenomenon with strong implications in neurology and psychiatry. In
order to study the ontogenetic development of antisocial behavior, we must check for the existence of physiological mechanisms
related to it, and to understand its environmentally-modulated functioning. Aim. To review the state-of-the-art of the development
of antisocial behavior, and especially, of the interaction between environmental and genetic factors. Development. Recent
research has highlighted certain brain alterations linked to violent behavior, either at structural, or functional or biochemical
levels. Genetic research has also made some advances in this field, discovering some genes –i.e. monoamineoxidase A
(MAOA)– related to antisocial behavior. However, the importance of environmental factors in its development must not be left
behind. Recent studies have shown that individuals carrying a low transcriptional activity allele of the MAOA gene, and that
also suffered severe maltreatment are more prone to antisocial behavior. This interaction is biologically relevant, as there are
underlying biological mechanisms that may be able to explain the ethiopathogeny of antisocial behavior. Conclusions.
Although the works herein presented pioneered the field, they are limited by the fact that all the reviewed variables are
associated to antisocial behavior, but they lack direct causal evidence of their effects on antisocial behavior. Undoubtedly,
future research on psychobiological mechanisms and the understanding of their environmental modulation will help finding
therapeutic targets and preventive strategies for antisocial behavior. [REV NEUROL 2009; 48: 191-8]
Key words. 5-HT transporter. Aggression. Antisocial personality disorder. Behavioral genetics. Correlation studies. Environment.
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