Alopecia androgénica y microinflamación

Full text

REVISIÓN
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■
Introducción
Actualmente, la alopecia androgénica (AGA) se con-
sidera como una alteración del crecimiento del cabello
y/o un envejecimiento prematuro de la unidad pilosebá-
cea, que tiene una etiología multifactorial e incluso poli-
génica (1). El hecho de que la tasa de éxito del trata-
miento con antihipertensivos o con reguladores del
metabolismo androgénico supere escasamente el 30%
indica que deben investigarse otros sistemas terapéuticos.
En varios estudios independientes se ha sugerido última-
mente y de forma progresiva la implicación de varios ac-
tivadores de la inflamación en la etiología de la AGA (2-
11). Actualmente, se sospecha que puede haber una
fibroplasia de la vaina dérmica que rodea al folículo pi-
loso, que puede ser el proceso terminal que origina la
miniaturización e involución de la unidad pilosebácea
en la AGA (2-8). En este trabajo revisamos las observa-
ciones que subrayan la posible participación de un pro-
ceso lento, silencioso y no doloroso en la AGA. Puesto
que pensamos que no debería confundirse con un pro-
ceso inflamatorio clásico, hemos llamado a este proceso
microinflamación. En un estudio anterior se observó la
presencia de un infiltrado inflamatorio de células mono-
nucleares y linfocitos en cerca del 50% de las muestras
de cuero cabelludo estudiadas (2).
En un estudio realizado por Jaworsky et al (3) se ha
confirmado que en AGA hay un infiltrado inflamatorio
de linfocitos T activados y macrófagos en el tercio supe-
rior de los folículos pilosos en regiones de alopecia de
transición (es decir, que se caracterizan por una alopecia
progresiva activa). En este estudio también se ha demos-
trado la incidencia de fibrosis en la vaina perifolicular,
junto con la desgranulación de los mastocitos de la ad-
venticia folicular. La miniaturización de los folículos pi-
losos se asoció con un depósito de las llamadas "serpen-
tinas de colágeno o tejido conectivo" por debajo del
folículo (2,7), así como un aumento de 2 a 2,5 veces de
la vaina dérmica folicular, que está compuesta de fibras
de colágeno empaquetadas de forma densa (3). Este en-
grosamiento de la vaina dérmica en zonas de progresión
de AGA se ha observado también en nuestro laboratorio,
mediante tinción inmunohistoquímica (figura 1).
En estudios de secciones horizontales de biop-
sias de cuero cabelludo se indica que la llamada fi-
brosis perifolicular es generalmente leve y consiste
en unas capas laxas y concéntricas de colágeno fi-
brótico, que debe distinguirse de la alopecia cica-
tricial (4). No está claro si la fibrosis observada en
las serpentinas foliculares (estelas o bandas fibro-
sas) es permanente y/o altera el crecimiento inferior
de los folículos pilosos anágenos. Sólo el 55% de
los varones con AGA y microinflamación han expe-
rimentado un nuevo crecimiento del cabello en res-
puesta al tratamiento con minoxidil, que fue menor
del 77% que presentaron los pacientes sin signos
de inflamación (4), lo que indica, hasta cierto pun-
to, que la microinflamación perifolicular puede ser
responsable de algunos casos de AGA en hombres
que no responden al tratamiento con minoxidil (4).
En otro estudio realizado con 412 pacientes (193
hombres y 219 mujeres) se confirmó la presencia
de un grado importante de inflamación y fibrosis, al
menos, en el 37% de los casos de AGA (5).
La localización superior del infiltrado cerca del in-
frainfundíbulo (2-7) distingue claramente la AGA de la
alopecia areata (AA), caracterizándose esta última por in-
filtrados en el bulbo y la zona de la papila dérmica (12).
El objetivo de esta revisión es determinar la localiza-
ción y cronología del proceso de microinflamación den-
tro de la fisiopatología compleja de la unidad pilosebá-
cea humana, con el fin de mejorar los posibles
tratamientos para la reducción o prevención del desarro-
llo de la AGA.
Alopecia androgénica y microinflamación
YANN F. MAHÉ, JEAN-FRANÇOIS MICHELET, NELLY BILLONI, FRANÇOISE JARROUSSE, BRUNO BUANI, STEPHANE COMMO,
DIDIER SAINT-LÉGER, BRUNO A. BERNARD
Grupo de Investigación Biológica sobre el Cabello, L’Oreal, Clichy, Francia
Mahé YF, Michelet JF, Billoni N, Jarrousse F, Buani B, Commo S, Saint-Léger D, Bernard BA. Androgenetic alopecia
and microinflamation. International Journal of Dermatology 2000; 39: 576-584. © Blackwell Science Ltd.
sumario

Vol. 3, Núm. 7. Octubre 2000
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■
Microinflamación del folículo piloso
Clásicamente, cualquier proceso inflamatorio se con-
sidera debido a un mediador principal o a una vía cen-
tral. Dicha visión multifactorial se ha explicado histórica-
mente por el esquema famoso de la interleucina 1 (IL-1)
desarrollado por Oppenheim et al (13), que todavía es
válida después de 13 años. De hecho, hay muchas sus-
tancias inflamatorias que actúan por medio de una cas-
cada amplia que ejerce múltiples efectos, y que afecta a
células, enzimas, moléculas de adhesión y otros meca-
nismos biológicos. La identificación de los efectos de los
factores aislados sólo es parte del problema; puede ser
más importante determinar cuándo y dónde participan
los factores individuales en esta secuencia compleja.
La vía del ácido araquidónico (aa)
Esta vía ya se ha identificado claramente y se han
desarrollado varios fármacos inhibidores antiinflamato-
rios que actúan sobre este aspecto de la inflamación y se
han evaluado clínicamente (14-17). Una vez que el áci-
do araquidónico se libera de los fosfolípidos de la mem-
brana celular, por medio de la fosfolipasa A2(18,19), se
metaboliza por medio de un equilibrio complejo entre
dos familias de enzimas, que generan prostaglandinas
(PG) (por medio de la acción de las PGH-sintetasas
[PGHS] o leucotrienos y ácido hidroxieicosatetraenoico
(HETE) (por medio de la acción de las lipoxigenasas) (20)
(ver figura 2). Vane (16) desarrolló un gran avance en el
conocimiento de los papeles respectivos de estas dos fa-
milias de enzimas cuando propuso, hace un cuarto de
siglo, que la aspirina ejercía su efecto terapéutico inhi-
biendo la síntesis de las PG. Desde ese momento, se ha
descubierto y se ha clonado una segunda isoforma de
PGHS (PGHS-2) (21,22). Se definió como "PGHS infla-
matoria" y es capaz de producir grandes cantidades de
PG en respuesta a citoquinas proinflamatorias que acti-
van su gen por la vía de la transcripción (23). A pesar de
esta distribución de papeles entre las dos isoformas, indi-
cando la necesidad de un blanco más específico para la
isoenzima PGHS-2, que tiene un mayor efecto productor
de PG (14,15,24), en observaciones recientes de PGHS-1
y PGHS-2 de ratones knock-out se indicó que, aunque
no se esperaba, PGHS-2 puede contribuir también en
cierto grado a la citoprotección celular (25,26).
En el folículo piloso humano, igual que en la piel
normal, se demostró que PGHS-1 era la isoforma de
PGHS que se expresaba principalmente en la papila dér-
mica (27). Además, minoxidil (fármaco de referencia que
estimula nuevo crecimiento del cabello) activa a PGHS-1
y PGHS-2 in vitro. En fibroblastos de papila dérmica cul-
tivados in vitro, esta activación produjo un aumento del
30% de PGE2en comparación con el valor normal (27)
(Tabla 1). Esta activación de PGHS se confirmó indirecta-
mente por otros autores (28). Igualmente, la estimulación
de la transcripción de PGHS-2 por IL-1 produjo un au-
mento de cinco veces de la producción de PGE2en los
fibroblastos de la papila dérmica en cultivos in vitro (ver
Tabla 1). Por esto, parece que las estrategias que actúan
sólo sobre este aspecto pueden ser negativas, puesto que
también reducen el valor normal (citoprotector) de las
PG necesarias para la homeostasis celular (27).
Por ejemplo, in vivo, el inhibidor no selectivo de la
ciclooxigenasa indometacina inhibe el crecimiento nue-
vo de cabello en el modelo C57/B16 (29). Por el contra-
rio, se espera que un inhibidor selectivo de PGHS-2 pue-
da ser útil (Parnham (17) hace una revisión de los
inhibidores selectivos de PGHS-2).
Otro procedimiento podría ser inhibir la generación
de los metabolitos de la lipoxigenasa. De hecho, re-
cientemente se ha localizado una actividad 5-lipoxigena-
sa (5-Lox) en las células de Langerhans (30), que son
consideradas como centinelas móviles que pertenecen
en la primera línea de defensa epidérmica frente a antí-
genos epicutáneos (31). La hibridación in situ demostró
que había células que contenían ARN mensajero
(ARNm) de 5-Lox en la vaina externa de la raíz y en el
Figura 1. Inmunotinción (anticuerpo monoclonal de colágeno
1) de folículos pilosos humanos y una región no alopécica
(izquierda) o de una zona de alopecia de transición (dere-
cha). Obsérvese el engrosamiento de la vaina dérmica exter-
na en el folículo piloso de la zona de transición, en compa-
ración con el folículo piloso normal.

Alopecia androgénica y microinflamación
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compartimento epitelial de las glándulas sebáceas (31).
Esta enzima es responsable de la producción de leuco-
trienos, como LTA4(31), y, como consecuencia, de la ge-
neración de LTB4(30) a través de la acción de la LTA4-
hidrolasa (32). LTB4se considera a la vez un
quimioatrayente directo (33) y un inductor de la quimio-
cina selectiva de neutrófilos IL-8 (34).
Por tanto, considerando la cascada del aa, podríamos
imaginar que un inhibidor de la lipoxigenasa o un inhi-
bidor selectivo de PGHS-2 o a ambos podrían ser benefi-
ciosos frente a AGA. Puesto que la vía del aa participa
precozmente en el proceso inflamatorio, como se mues-
tra en la figura 2, actuar sobre este aspecto de la infla-
mación podría ser útil para reducir la activación de la
cascada del complemento, la agregación plaquetaria y la
vasodilatación, así como la quimiotaxis inespecífica, con
la consiguiente alteración, hasta cierto grado, de la extra-
vasación celular (35). Además, también se han detectado
en la unidad pilosebácea otras lipoxigenasas, como 12-
Lox (36).
Por tanto, realmente el crecimiento del cabello está
controlado -parcialmente- por un delicado equilibrio en-
tre las dos vías competitivas del metabolismo de los aa.
Además, debido a la complejidad y a los numerosos
pasos de las vías inflamatorias (ver figura 2), algunos
otros aspectos de la inflamación permanecen inalterados
por la regulación selectiva de la vía de los aa, lo que in-
dica que actuar sólo sobre este aspecto metabólico po-
dría ser suficiente para inhibir la infiltración de las célu-
las inflamatorias in vivo.
La zona de microinflamación de
citocinas/quimiocinas
¿Por qué la microinflamación tiene lugar en la unidad
pilosebácea? y ¿cuáles son sus ventajas y objetivos? En las
figuras 2 y 3 se observa, en una secuencia simplificada,
que la inflamación es un proceso con múltiples pasos
que puede comenzar a partir de un episodio inicial. Ana-
licemos las pistas de la "escena del crimen" de AGA: ob-
servamos un infiltrado perifolicular en la parte superior
del folículo cerca del infundíbulo (2-7). Esto indica que el
episodio inicial que origina el desencadenamiento de la
inflamación puede producirse cerca del infundíbulo (3,7).
Este punto de vista está avalado por una mejoría del as-
pecto inflamatorio de AGA en un estudio piloto con una
loción antimicrobiana (7). Podríamos suponer que algu-
nos microorganismos que habitan en el cuero cabelludo,
como la "tríada" (especies de Propionibacterium, Staphy-
Tabla 1
Comparación de la intensidad de
producción de PGE2a través de
una señal citoprotectora (inducida
por minoxidil) o inflamatoria
(inducida por IL-1)
Señal PGE2(pg/mL); media ± DE
Control no estimulado 189 ± 35
Minoxidil (50 µm) 249 ± 87 (+32%)*
IL-1a(25 ng/mL) 1065 ± 124 (+533%)
Cultivos primarios de fibroblastos de la papila dérmica se
estimularon durante 18 horas con minoxidil (50 µm) o IL-
1a(25 ng/ml). Se recogieron los sobrenadantes y se
analizó en ellos la producción de PGE2, usando un
inmunoensayo enzimático, *p<0,001.
Figura 2. Vías inflamatorias clá-
sicas (descripción no exhausti-
va). Obsérvese las interacciones
sinérgicas entre la vía de los aa
y la vía de las citoquinas proin-
flamatorias.
REACCIÓN
INMEDIATA
(en pocos
minutos)
}
}}
}
REACCIÓN
PRECOZ
(en algunas
horas)
REACCIÓN
TARDÍA
(en algunos
días)
CRONICIDAD
(días, meses)
3) Engrosamiento de la
vaina dérmica
NO
INOS
PGH-2
+
+
+
Prostaglandinas LTA4/LTB4 Quimiocinas
(IL-8, MCP) Síntesis de
MMP-9
Citoquitas proinfratorias de la síntesis
(IL-1a, IL-1b, TNF)
Generación de ácido araquidónico
PLA2 Secreción de IL-1apor los queratinocitos
Estrés inicial
Secreción
de MMP-8
2) Quimiotaxis, infiltración
de células inflamatorias
1) Vasodilación
+
++
+
+
++
+
Lox

Vol. 3, Núm. 7. Octubre 2000
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lococcus y Malassezia ovalis) u otros miembros de la flo-
ra transitoria podrían participar en este proceso inflamato-
rio complejo (7). La presencia de porfirinas (producidas
por especies de Propionibacterium) en el conducto pilo-
sebáceo del 50% de los pacientes con AGA (y sólo en el
12% de los sujetos control), que son capaces de inducir
la producción de un factor quimiotáctico del comple-
mento (C5), se considera un posible cofactor de estrés in-
flamatorio inicial (6,7). Los queratinocitos también pare-
cen responder en pocos minutos al estrés químico, a los
polucionantes, a la radiación ultravioleta o incluso al es-
trés mecánico (37).
No sólo se producen especies oxigenadas con radi-
cales libres (38), NO (39), prostaglandinas e histamina
(40), sino que también se libera IL-1aalmacenada intra-
celularmente (37,41) (ver la figura 2 y el paso 1 de la fi-
gura 3). Esta citoquina proinflamatoria (así como IL-1b,
que se une al mismo receptor) es capaz de inhibir el cre-
cimiento de folículos pilosos aislados en cultivos in vitro
(9-11). Esta inhibición de la elongación del cabello hu-
mano y de la supervivencia, dependiente de la concen-
tración, indica una sensibilidad elevada a IL-1 del folícu-
lo aislado en cultivos in vitro [(IC50=10 pg/ml (11)]. In
vivo, los ratones transgénicos que sobreexpresan IL-1a
en la epidermis basal y en la vaina externa de la raíz de
los folículos pilosos de todo su cuerpo muestran un fe-
notipo cutáneo que se caracteriza por una escasez es-
pontánea de cabello (42). Como respuesta a una señal
de IL-1, los queratinocitos adyacentes, que expresan re-
ceptores de IL-1, comienzan la transcripción de genes
que responden a IL-1 (41) (figura 3, paso 2). In vitro, seis
horas después de la estimulación de IL-1, se produce la
cascada de activación de la transcripción en folículos pi-
losos humanos (11). Por tanto, los ARNm que codifican
a IL-1b, al factor de necrosis tumoral a (FNTa), por una
parte, y los genes específicos de las quimiocinas, como
IL-8, proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1) y
MCP-3 (mediadores del reclutamiento de neutrófilos y
macrófagos), por otra parte, están sobrerregulados en el
compartimento epitelial del folículo piloso humano (11).
Otras células adyacentes, como los fibroblastos, están
también preparadas para responder a dicha señal proin-
flamatoria (43). Como resultado de esta amplificación,
las moléculas de adhesión selectiva originadas en las cé-
lulas sanguíneas están sobrerreguladas en los capilares
de la zona de inflamación (44,45) (figura 3, fase 3). Esta
sobrerregulación de la adhesión a las células endotelia-
les vasculares, junto con el gradiente de quimiocinas, es
Figura 3. Estadios múltiples del proceso inflamatorio clásico.
REDUCCIÓN TARDÍA DE REACTANTES
(EN HORAS/DÍA) CON EFECTOS SISTÉMICOS
• Citoquinas proinflamatorias (IL-1a, IL-1b, FNTa)
• Quiniocinas (IL-8, MCP-1, MCP)
• Colagenasas, sintetasa del óxido nítrico, activa-
ción de la transcripción de PGHS-2.
PRODUCCIÓN PRECOZ DE REACTANTES (EN HORAS)
CON EFECTOS PARACRINOS Y AUTOCRINOS
• Citoquinas hepáticas de origen sanguíneo.
→Producción de proteínas de fase aguda (ácido
glicoproteico a, complemento, fibrinógeno me-
talotienina, amiloide A sérico).
→ Activación de plaquetas, fibroblastos, células en-
doteliales y linfocitos copsonización, destrucción,
reparación).
• Mediadores cerebrales de origen sanguíneo.
→ Fiebre.
PASO 2: Amplificación
• Expresión de moléculas de adhesión en el endotleio vascular.
• Establecimiento de un gradiente de quimiocinas que dirige la ex-
travasación de células inflamatorias.
PASO 4: Cronicidad (si no se elimina el agente causal)
• Infiltración permanente de células inflamatorias.
• Remodelado y destrucción tisular.
• Reproducción de autocuerpos a nuevos epítopos.
• Hipertrofia.
•…
• Superóxidos/óxido nítrico.
• Neurotransmisores.
• Prostaglandinas.
• Secreción de IL-1aalmacenada intracelu-
larmente.
• ...
Movilización celular (en horas/días)
I/ Neutrófilos
II/ Presentación de antígenos a los linfocitos
T por células de Langerhans/macrófagos
III/ Cooperación de linfocitos B restringida
por MHC para amplificar la opsonización
por medio de producción humoral colec-
tiva de anticuerpos.
RESPUESTA INMEDIATA (SEÑAL DE ALERGIA
EN MINUTOS), CON EFECTOS LOCALES
• Mecánico.
• Radiación ultravioleta.
• Alergeno.
• Irritante.
• Neuronal.
• Bacteriano/LPS.
• Endógeno (auto Ag).
•…
PASO 1: E
STRÉS
• Desarrollo y extravasación de células inflamato-
rias.
• Eliminación del agente causal por células infil-
trantes.
PASO 3:
RESOLUCIÓN POR MEDIACIÓN
CELULAR (INTENTO)

Alopecia androgénica y microinflamación
425
necesaria para dirigir la migración transendotelial duran-
te la inflamación aguda (46).
El reclutamiento de esta primera línea de defensa
celular móvil, en la que se incluyen neutrófilos [a tra-
vés de la acción de IL-8 (47)] puede ser simultánea a la
replicación de linfocitos T y células de Langerhans
(probablemente, al menos en parte, a través de la ac-
ción de MCP-1) (46). Después de la detección y proce-
samiento del antígeno una vez localizado (48), las cé-
lulas de Langerhans podrían presentarlo a los nuevos
linfocitos T infiltrantes y, también, como se demostró
recientemente in vitro (49), a los linfocitos B que, como
consecuencia, proliferan, produciendo anticuerpos es-
pecíficos frente al antígeno identificado (50) (figura 3,
paso 3).
Alternativamente, los queratinocitos de la piel,
que pueden también tener capacidad de presentar
antígenos, podrían inducir teóricamente la prolifera-
ción de linfocitos T en respuesta a los antígenos bac-
terianos (51). Estos antígenos, una vez que han sido
"etiquetados", se destruyen selectivamente por ma-
crófagos, células de Langerhans o células asesinas
naturales (natural killer) infiltrantes (50,52). En mu-
chas ocasiones, sin embargo, el agente causal persis-
te, lo que permite que se mantenga la inflamación
(figura 3, paso 4). Esto corresponde parcialmente a la
situación que ha sido descrita en la zona de progre-
sión en un tercio de los casos de alopecia: los linfo-
citos T infiltrados, junto con mastocitos y macrófa-
gos, localizados en la vaina dérmica adventicia
perifolicular superior, perpetúan un estado inflamato-
rio local (2-7). Esta fase de inflamación generalmente
produce un remodelado tisular, en el que pueden
desempeñar un papel activo las colagenasas, por
ejemplo, las metaloproteínasas de la matriz (MMP)-9
(activadas mediante transcripción por citoquinas
proinflamatorias) o las MMC-8 (producidas directa-
mente por las células infiltrantes) (53-55). Por tanto,
se sospecha que las colagenasas contribuyen a origi-
nar cambios tisulares y a la llamada "fibrosis perifoli-
cular" mediante "preparación" de la matriz celular y
de las membranas basales para la adhesión de los
macrófagos y linfocitos T. De este modo, este marco
facilita la liberación de las citocinas ancladas a la
membrana, como el FNTa(55). Otros factores, como
el MCP-1, parecen contribuir directamente a la fi-
brosis orgánica, en un modelo experimental de infla-
mación renal (56). Como el MCP-1, junto con otras
quimiocinas, se expresa en los folículos pilosos hu-
manos in vitro (11), así como en los conductos ecri-
nos de las glándulas sebáceas in vitro (57), puede
también participar activamente en la progresión de
la fibrosis perifolicular detectada en AGA (2-6). El
desarrollo de fibrosis perifolicular puede así parecer
una señal del desequilibrio entre en las vías pro y
antiinflamatorias.
Relaciones entre la inflamación y la
esteroidogénesis: el eslabón perdido
No existe ninguna duda de que los andrógenos son
los reguladores fundamentales de la pérdida del cabello.
Recientemente, se ha demostrado que la testosterona in-
hibía el crecimiento y los queratinocitos de la vaina ex-
terna de la raíz sólo cuando se cocultivan con células de
la papila dérmica derivadas del cuero cabelludo calvo
de un macaco adulto (58), lo que refuerza la hipótesis
de que los andrógenos influyen en el crecimiento del ca-
bello por medio de la papila dérmica (59). El metabolito
potente de la testosterona (5-hidroxitestosterona, 5-DHT)
se considera como el "culpable" (60). La 5-DHT se gene-
ra a partir de la testosterona, con mediación de la activi-
dad de la 5a-reductasa (5a-R). Se han identificado y clo-
nado dos formas activas de 5a-R, que difieren en la
zona de distribución tisular y en el pH óptimo para la
actividad enzimática (62-63). Mientras que la isoforma ti-
po II se considera como la principal isoenzima de los te-
jidos genitales (61), se considera que la isoforma tipo I es
la que se expresa principalmente en la piel y en la uni-
dad pilosebácea (64,65).
La isoforma II, sin embargo, se ha detectado reciente-
mente en la vaina interna de la raíz de la unidad pilose-
bácea por inmunohistoquímica (66,67), northern blotting
(67) y por la dependencia del pH de la afinidad enzimá-
tica óptima (67). Por tanto, la contribución de ambas iso-
formas a la regresión de la unidad pilosebácea es toda-
vía materia de debate. Recientemente, en un estudio
clínico en el que se utilizó finasterida, un fuerte inhibi-
dor de 5a-RII (e inhibidor débil de 5a-RI) se demostró
que la intervención en el metabolismo de los andróge-
nos podría, en cierto grado, regular la progresión de
AGA, cuando el fármaco se administra por vía oral (68),
pero no por vía tópica (69). Después de la ingestión oral,
se observó un aumento del crecimiento del cabello, que
se asoció con una reducción drástica de las concentra-
ciones séricas de 5-DHT, que corresponden a las obser-
vadas en los castrados (68). A pesar de dicha reducción
de las concentraciones circulantes de 5-DHT, algunos in-
dividuos (60-70%) no respondieron a este tratamiento
(10,12), lo que indica nuevamente que la disregulación
simple de la síntesis de 5-DHT o un polimorfismo gené-
tico de los genes de 5-DHT no es responsable de todos
los casos de AGA y que debe considerarse la posibilidad
de que ésta tenga una etiología poligénica (1).
Por esto, hasta la fecha, la única relación clara que
puede establecerse entre el metabolismo de los andrógenos
y el proceso inflamatorio complejo es la producción sebá-
cea que se controla por los andrógenos (70). Puesto que el
sebo alberga una gran cantidad de microorganismos que
utilizan los lípidos como nutrientes, no puede excluirse
que al menos en algunos individuos, el metabolismo de los
andrógenos podría facilitar la colonización del infundíbulo
sebáceo y de los conductos sebáceos por algunos microor-

Vol. 3, Núm. 7. Octubre 2000
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ganismos que pueden participar en los primeros pasos de
la inflamación de la unidad pilosebácea.
■
Hipótesis de trabajo
Proponemos aquí algunas hipótesis de trabajo que no
niegan que haya un desequilibrio androgénico hereditario
que contribuya a la AGA (60), sino que intentan integrar
los aspectos microinflamatorios de la alopecia que no se
han tenido en cuenta en la compleja etiología de esta en-
fermedad. Por otra parte, la síntesis excesiva de 5-DHT
local y/o endocrina, exacerbada genéticamente, origina
un aumento de tamaño de la glándula sebácea (2,60); co-
mo consecuencia, algunos cueros cabelludos pueden
ofrecer nichos más confortables para albergar a los mi-
croorganismos proinflamatorios mencionados anterior-
mente (6,7). Por otra parte, el desequilibrio y el metabo-
lismo de los andrógenos pueden exacerbarse localmente
por citoquinas proinflamatorias. Por ejemplo, los fibro-
blastos gingivales parecen modificar su metabolismo an-
drogénico, por medio de la acción de algunos factores de
crecimiento, como el factor de crecimiento epidérmico
(FCE), el factor de transformación del crecimiento b(FTC-
b) y las citoquinas proinflamatorias IL-1 y FNTa(71). Por
tanto, podemos especular que, una vez que se ha desen-
cadenado el proceso inflamatorio, el mecanismo andro-
genético de la alopecia podría ampliarse localmente. Esta
sobrerregulación del metabolismo androgénico por cito-
quinas proinflamatorias permanece, sin embargo, sin es-
tablecerse a nivel de la unidad pilosebácea.
Otra hipótesis de trabajo es que en vez de una pro-
ducción exacerbada de 5-DHT en AGA (o además de
ello) puede producirse una infrarregulación del aspecto
antiinflamatorio del metabolismo de los andrógenos (es
decir, infrarregulación de glucocorticoides endógenos).
Los glucocorticoides sintéticos se consideran como los
fármacos más potentes para neutralizar los procesos in-
flamatorios de la piel: los glucocorticoides infrarregulan
a algunos genes de citoquinas proinflamatorias, como IL-
1, FNTa, IL-6, IL-8 y MCP-1 (72).
Los glucocorticoides también regulan la expresión de
las lipocortinas (73) y, de esta forma, interfieren precoz-
mente con la generación del aa de los depósitos de la
membrana, por inhibición de la actividad de PLA2(ver fi-
gura 2). Muchos efectos de los glucocorticoides, sin em-
bargo, son independientes de las lipocortinas (74,75). Re-
cientemente, se ha observado una sobrerregulación del
inhibidor de NFkB, IkB, que explica la inhibición de la
transcripción de iNOS por dexametasona (76). Se podría
especular que la vía compleja de la esteroidogénesis, el
crecimiento del cabello podría regularse por un desequili-
brio entre la tasa de síntesis de los llamados "andrógenos
fuertes" (como 5-DHT) y la de los "andrógenos antiinfla-
matorios" (como los glucocorticoides). Por esto, el dese-
quilibrio androgénico genético de la AGA podría no estar
relacionado con un aumento de la actividad 5-aR (1), si-
no con la alteración de la actividad de otras enzimas de
la vía de la esteroidogénesis, que participan en la síntesis
de glucocorticoides. Uno de los principales candidatos es
la 11b-hidroxisteroide deshidrogenasa (11bHSD), ya que,
mediante la técnica RT/PCR, nosotros encontramos una
expresión considerable de esta enzima en las células de
la papila dérmica (65). Por ejemplo, la 11bHSD inactiva
a los glucocorticoides fisiológicos, como la corticosterona
o el cortisol, originando metabolitos menos potentes (11-
Figura 4. Microinflamación y fi-
brosis perifolicular en AGA (es-
quema de recopilación).
Infundíbulo
Conducto
sebáceo
Glándula
sebácea
Vaina
dérmica
Vaina externa
de la raíz
Vaina interna
de la raíz
Papila
dérmica
Estrés
exógeno
Bandas de
colágeno
Engrosamiento
de la vaina
dérmica
Agrandamiento
de la glándula
sebácea
Estrés Infiltración Fibrosis
Estrés
endógeno

Alopecia androgénica y microinflamación
427
dehidrocorticosterona y cortisona, respectivamente), que
son incapaces de unirse a los receptores de los glucocor-
ticoides (77). En ratones, sin embargo, la aplicación tópi-
ca de dexametasona al 0,05% parecía inhibir la ini-
ciación anagénica del pelaje que se observa
normalmente después de una depilación (78).
Por el contrario, en seres humanos, el tratamiento
con betametasona durante 19 semanas estimuló el creci-
miento de cabello nuevo en pacientes con AGA, lo que
indica que los corticosteroides no son intrínsecamente
negativos para el crecimiento del cabello del cuero ca-
belludo en seres humanos (79). Estas observaciones su-
brayan las diferencias entre el pelaje murino y los folícu-
los pilosos del cuero cabelludo humano, respecto a la
regulación del crecimiento. Se desconoce si los glu-
cocorticoides pueden ser beneficiosos para el tratamien-
to de AGA en seres humanos.
Finalmente, otros miembros de la superfamilia de los
receptores nucleares pueden participar en el control de
las actividades antiinflamatorias de los folículos pilosos
humanos (80), por ejemplo, el receptor de vitamina D
(RVD), los receptores de ácido retinoico (RAR) y el re-
ceptor de 9-cis-RA, RXR (81,82). Estos tres tipos de re-
ceptores se expresan en la unidad pilosebácea (83).
Mientras calcitriol estimula el crecimiento de los folícu-
los pilosos humanos y la producción de fibras de cabello
in vitro en concentraciones relativamente bajas, RA inhi-
be el crecimiento piloso in vitro (83,84) e in vivo (85) y
un agonista de RXR promueve el crecimiento del cabello
in vitro (83). De hecho, la vitamina D3inhibe, por medio
de los RVD, la expresión de IL-8 (86,87) y RA, a través
de RAR, activa la expresión de IL-8 (88). Por tanto, po-
dríamos especular que el crecimiento óptimo del cabello
también se controla por un delicado equilibrio entre vías
dependientes de los RVD y RXR, que, además, influyen
en la cascada proinflamatoria de la unidad pilosebácea.
■
Conclusiones
Con nuestra visita a la "escena del crimen" de la
AGA hemos conseguido nuevas "pistas" (figura 4). Sabe-
mos ahora que en al menos en un tercio de los casos el
"arma" que produce el daño letal es un proceso microin-
flamatorio. Sin embargo, algunos factores que están pre-
sentes en este marco son los que "empuñan el arma":
andrógenos, flora microbiana, estrés endógeno o exóge-
no, desequilibrio genético y posiblemente otros.
Aunque en el futuro se descubrirán, probablemente,
otros sospechosos u otras "armas", no puede excluirse que,
en cada individuo, el agente causal, así como la secuencia
de episodios y factores combinados puede ser diferente. El
número elevado de moléculas que se han considerado co-
mo activas y que se han patentado en este campo (89), y
su limitada eficacia para ofrecer una cura definitiva y ex-
tensa de AGA, confirman que el mecanismo de esta enfer-
medad es muy complejo. De acuerdo con ello, parece que
debido a la complejidad de las múltiples interacciones que
participan en las distintas vías inflamatorias (parcialmente
descritas en la figura 2), debería desarrollarse una estrategia
anti-inflamatoria hacia el efector apropiado y en el mo-
mento adecuado. Con este propósito, hemos desarrollado
un ensayo simple para evaluar a los individuos con folícu-
los pilosos parcialmente afectados (11). Observamos que
en las muestras de cabello caído del 33% de los 116 vo-
luntarios evaluados podrían clasificarse como muy inflama-
torias en cuanto a producción espontánea de IL-1a(11).
Como consecuencia, la identificación de los "individuos
con alopecia inflamatoria" puede ayudar a adaptar la res-
puesta verdadera a la causa verdadera. Dicho procedi-
miento selectivo podría ser similar para otros parámetros,
como un desequilibrio de la actividad 11bHSD, síntesis de
5-DHT o colonización de los microorganismos. Conocer la
diversidad individual también es un requisito importante
para valorar adecuadamente las condiciones biológicas
que contribuyen a la AGA. Nuestros resultados y una revi-
sión de la literatura indican que la inflamación, con la di-
versidad que conlleva, es un agente potencialmente activo
que debe considerarse en este caso.
■
Agradecimientos
Agradecemos sus comentarios críticos y la colabora-
ción en el manuscrito a Hans Schaefer, Gerhard Nohy-
nek, Michèle Verschoore y Claude Bouillon.
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