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J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2007; 10 (1) 0
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Applikation von fermentierter Soja bei Krebspatienten zur
Verminderung von Kachexie und Erhöhung der Apoptose - eine
prospektive Pilotstudie
Jacob U, Gocan A, Rohr UD
Journal für Gynäkologische Endokrinologie 2009; 3 (3)
(Ausgabe für Österreich), 18-28
Journal für Gynäkologische Endokrinologie 2009; 3 (3)
(Ausgabe für Schweiz), 16-26
18 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2009; 19 (3)
Applikation von fermentierter Soja bei Krebspatienten
zur Verminderung von Kachexie und Erhöhung der
Apoptose – eine prospektive Pilotstudie
U. Jacob1, A. Gocan2, D. Bachg3, U. Rohr2
Kurzfassung: Kachexie ist eine Begleiterkran-
kung von Krebs, Aids oder rheumatoider Arthri-
tis. Andere Symptome dieser Erkrankungen sind
Depression sowie chronische Erschöpfung. Für
alle diese Begleiterkrankungen, die die Lebens-
qualität der schwererkrankten Patienten negativ
beeinflussen, wird eine Erhöhung von Entzün-
dungsmediatoren (z.B. IL-6 und TNF-
α
) verantwort-
lich gemacht. Für Krebs wird eine Erniedrigung
der Apoptose, ausgelöst durch eine Erhöhung von
NF
κ
B verantwortlich gemacht. Eine Gabe eines
fermentierten Soja-Produktes, das in den USA seit
10 Jahren zur Verbesserung der Lebensqualität
von Krebspatienten eingesetzt wird, wurde in
einer prospektiven Studie untersucht: Für je 5
Patienten, die unter Prostata-, Ovar- oder Brust-
krebs litten, konnte eine signifikante Verminde-
rung von Kachexie, Stress und Depression festge-
stellt werden. Gleichzeitig konnte man für Pro-
stata- und Ovarkrebs-Patienten eine Erhöhung der
Genexpression apoptotischer Marker disseminier-
ter Tumorzellen feststellen. Zusätzlich wurde eine
starke Erhöhung der Genexpression des Tumor-
suppressorgens p21 festgestellt. Auch wenn die
prospektive Studie präliminär ist und die Anzahl
der untersuchten Patienten zu klein, so wider-
spricht sie nicht unserer Annahme, dass es einen
direkten Zusammenhang zwischen Krebs und Be-
gleiterkrankungen, besonders der Kachexie, gibt.
Abstract: Application of Soy in Cancer Pa-
tients to Reduce Cachexia and Increase
Apoptosis by Fermental Soy – a Prospective
Pilot Study.
Clinically, cachexia manifests with
excessive weight loss in the setting of ongoing
disease, usually accompanied by muscle wasting.
It affects more than 5 million persons in the United
States alone: Aids, cancer, rheumatoid arthritis.
Other causes of weight loss include anorexia,
sarcopenia, and dehydration. The major cause
described in the scientific literature appears to be
cytokine excess, particularly increase of IL-6 and
TNF-α. Both nutritional support and anorexigenic
agents play a role in the management of cachexia.
A fermented soy product available in Germany and
Austria, which was marketed in the US in 1987 for
reduction of symptoms accompanied in cancer
patients, was investigated. It was shown in a
small-scale prospective study in prostate, mam
-
mary and ovarian cancer patients that a fermented
soy product could reduce depression, stress and
cachexia which were unresponsive to conven-
tional therapy. Significant increase of body weight
was achieved. Apoptosis markers in disseminated
tumor cells like BAX/Bcl2-ratio, cell cycle
inhibi-
tor p21 and anti-proliferation factor Estrogen
Receptor beta (ER-β) gene expressions were in-
creased in prostate cancer and ovarian cancer
patients. Breast cancer patients did show in-
creased cell cycle inhibitor p21, however no in-
crease in apoptosis or ER-β-expression. Results
may confirm our assumption that cachexia and
reduced apoptosis are linked via NFκB, at least
for prostate and ovarian cancer patients. Results
have to be confirmed in a larger clinical trial.
J Gynäkol Endokrinol 2009; 16 (3): 18–28.
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■Einleitung
Jedes Jahr wird mehr als 10 Millionen Menschen Krebs diag-
nostiziert. Man schätzt, dass dies auf bis zu 15 Millionen Fälle
im Jahr 2020 ansteigen wird. Krebs ist für 8 Millionen Todes-
fälle oder 12 % aller Todesfälle weltweit verantwortlich.
Traditionell ist die Anstrengung der medizinischen Onkologen
auf die Entwicklung und Implementierung von Anti-Krebs-
Therapien gerichtet.
Verbesserung der Frühdiagnose und Erhöhung des Problem-
bewusstseins bei Patienten hat bei einigen Karzinomen zu ei-
ner Verbesserung im Langzeit-Überleben geführt: Darunter
sind Hodenkrebs, Lymphome, frühe Stadien von Brust- und
Kolon-Rektum-Karzinomen und Leukämien. Sehr ernüch-
ternd ist allerdings, dass die Heilungsrate für Krebs immer
noch kleiner als 50 % ist und Krebs immer noch für 25 % aller
Todesfälle bei Erwachsenen verantwortlich ist. Viele Patien-
ten werden also nicht geheilt, so dass die Lebensqualität ein
wichtiger Aspekt ist, unabhängig von der Entwicklung ihrer
Krankheit oder ihrer Überlebenszeit [1, 2].
Krebspatienten leiden unter einer ganzen Reihe von Sympto-
men, die oft eine schnelle Erholung unmöglich machen, selbst
wenn der Tumor auf die Behandlung erfolgreich anspricht. 80 %
aller Patienten mit fortgeschrittenem Krebs werden falsch er-
nährt und leiden an Anorexie und Kachexie [3]. Kachexie
(griech. „kakos hexis“ = schlechter Zustand) ist ein Hauptgrund
für Gewichtsverlust und gesteigerte Mortalität. Es ist daher
nicht überraschend, dass Kachexie der zweithäufigste Grund
ist, an Krebs zu sterben [3]. Diese Patienten zeigen nicht nur
keinen Appetit, sondern auch chronischen Schwindel, Fatigue
und objektive Veränderungen ihres Körpers, wie Verlust an
Muskelmasse und Körperfett [4]. Kachexie begleitet viele
schwere Erkrankungen. In den USA leiden mehr als 5 Million
Menschen an Kachexie [3].
Man weiß heute, dass der Anstieg von Zytokinen wie Interleu-
kin- (IL-) 1, IL-2, Interferon-γ und Tumor-Nekrose-Faktor-α
(TNF-α) Hauptverursacher ist (Abb. 1, 2) [4]. Zytokine sind
zellassoziierte Proteine, die von inflammatorischen Zellen
produziert werden, die man als parakrine interzelluläre Boten-
stoffe auffassen muss. Systemische Entzündungen (Kachexie,
Depression, Fatigue, kognitive Dysfunktion etc.) werden durch
zelluläre Verletzungen oder Aktivierung des Immunsystems
ausgelöst (Abb. 1). Man kann diesen Vorgang als zu frühe
Alterung auffassen, da der Abfall der Sexualhormone im Alter
ebenfalls eine erhöhte Freisetzung von Zytokinen bewirkt [4,
6–8]. Testosteron verhindert die Freisetzung von pro-inflam-
matorischen Zytokinen wie TNF-α, IL-1 und IL-6 aus Makro-
Aus der 1Klinik am Alpenpark, Ringsee am Tegernsee, 2MED19 Ärztezentrum, Wien,
3BIOFOCUS, Recklinghausen
Korrespondenzadresse: Priv. Doz. Dr. Dr. Uwe D. Rohr, A-1010 Wien, Spiegel-
gasse 2a, E-Mail: uwerohr@googlemail.com
„... die Schulter, Brust und Oberschenkel schmelzen dahin.
Diese Krankheit ist tödlich.“
Hippokrates (460–370 v. Chr. )
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.
J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2009; 19 (3) 19
Applikation von fermentierter Soja bei Krebspatienten
phagen und stimuliert die Produktion von IL-10, einem anti-
inflammatorischen Zytokin [9–11]. So verursacht denn auch
die Reduktion von Testosteron in der Prostatakrebstherapie
eine Verkleinerung des Muskelvolumens, erhöhte Kachexie
und Osteoporose [12].
Gegenwärtig werden pflanzliche Substanzen untersucht, ob
damit bei Krebspatienten das Wohlbefinden verbessert und
der Gewichtsverlust verhindern werden kann [13]. Es wird in
der Literatur berichtet, dass sowohl Kachexie als auch Krebs
über eine Reduktion der MAP-Kinase/NFκB-Kaskade vermie-
den werden kann (Abb. 2). Der Nuklear-Faktor-kappa B (NFκB)
spielt eine wichtige Rolle bei der Zelldifferenzierung, Proli-
feration, Apoptose, Inflammation und Stressantwort (Abb. 2)
[14]. Die Anti-Apoptosewirkung von NFκB ist der Haupt-
grund für den Ausbruch und die Entwicklung von Krebs (für
Brust-, Prostata-, Lungen-, Kolon-, Magen- und Ovarial-
Krebs) [14]. Eine Reduktion von NFκB durch Pflanzenin-
haltsstoffe, wie zum Beispiel durch Soja-Isoflavone (Abb. 3),
Lycopene oder Curcumin, kann womöglich Krebs durch Er-
höhung von Apoptose unterdrücken [15–25]. Daher zeigen
neuere Studien, dass der Effekt konventioneller Therapien
verbessert werden könnte, wenn man pflanzliche Substanzen
als Kotherapie verabreicht [24–26]. An der Harvard Medical
School wurde beobachtet, dass die Chemo-Resistenz einer
Ovarkrebs-Patientin ausgeschaltet werden kann, wenn man
fermentiertes Soja gibt [24]. Man vermutet, dass Chemo-Re-
sistenz durch eine zu hohe Aktivität von NFκB ausgelöst
wird. Soja-Isoflavone wie Genistein und Daidzein (Abb. 4)
reduzieren Zytokine (Abb. 3) durch Beruhigung von NFκB
(Abb. 2). Daher stellt sich die Frage, ob man mit Soja-Isofla-
vonen gleichzeitig die Appetitlosigkeit erniedrigen und die
Apoptose erhöhen kann.
In einer Pilotstudie untersuchten wir ein fermentiertes Soja-
Produkt (Haelan 951®), das als bilanzierte Diät für Malnutriti-
on bei Krebspatienten angeboten wird. Effekte auf klinische
Parameter bei Krebspatienten, die entweder an Prostata-,
Mamma- oder Ovarialkarzinom litten, wurden mit Standard-
Fragebögen dokumentiert. Die molekulare Charakterisierung
der Apoptose unter Soja-Einnahme wurde durch Unter-
suchungen von disseminierten Krebszellen aus Blut vorge-
nommen (Abb. 5). Disseminierte Krebszellen werden als
Abbildung 1: Zusammenhang zwischen Zytokinen und Kachexie und Zytokinen. TNF,
Tumor Nekrose Factor; IL-1 (Interleukin-1); IL-6 (Interleukin-6); RMR, LPL, Lipoprotein
Lipase; CRP, C-reaktives Protein; SAP, Serum-Amyloid-Protein (mod. nach [3]).
Abbildung 2: Estrogenrezeptor-beta (ER-
β
) reduziert NF
κ
B (nuklearfaktor kappa b),
so dass Entzündungen und Krebs reduziert werden. Pflanzenstoffe können NF
κ
B er-
niedrigen. Der Abfall von Estradiol und Testosteron im Alter erhöht Entzündungsrisiko
und Krebsrisiko.
Abbildung 3: Reduktion von TNF-
α
durch125 mg Soja-Isoflavone pro Tag bei gesun-
den postmenopausalen Frauen.
Abbildung 4: Strukturformeln von Daidzein und Genistein als Aglycon und als Glukosid.
Abbildung 5: Schematische Darstellung, dass Krebsstammzellen die Verursacher
von Primär-Karzinom und Metastasen sind. Disseminierte Tumorzellen im Blut ent-
halten Krebsstammzellen.
20 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2009; 19 (3)
Kompartiment diskutiert, in denen Krebsstammzellen zu fin-
den sind [27], die heute als Verursacher und Verbreiter von
Krebs im Körper diskutiert werden [28]. Die Ausbildung von
Mikrometastasen werden durch Krebsstammzellen verursacht
(Abb. 5). Die Messung von disseminierten Brustkrebszellen
erlaubt somit wahrscheinlich Rückschlüsse auf Krebsstamm-
zellen, also die Verursacher von Krebs in Primär-Tumor und
Metastasen (Abb. 5). Für weitere Informationen über die Be-
deutung von Krebsstammzellen siehe [27, 28].
■■
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■Methoden
Präparat
Je nach Anbaugebiet und Sorte enthalten Sojabohnen pro
Gramm ca. 1–2 mg Isoflavone (> 0,1–0,2 %). Sojaextrakt ent-
hält je nach Verfahren und Gehalt der Bohne zwischen 0,15
und 0,06 % Isoflavone. Für unsere klinischen Untersuchungen
wurde ein Präparat gewählt, das aus speziell kultivierten Soja-
bohnen hergestellt wird (Haelan 951®). Haelan 951 enthält
ca. 90 mg/100 ml Isoflavone. Wenn die Extraktion vollständig
abläuft, sollten durch den fermentativen Prozess Eiweiße in
kleinere Bestandteile aufgespaltet werden. 416 mg Aminosäu-
ren, d. h. 17 der 20 essenziellen Aminosäuren konnten in dem
fermentierten Produkt nachgewiesen werden. Durch die Fer-
mentierung, in denen Eiweißstoffe und Isoflavone aufgespal-
ten werden, wird die biologische Verfügbarkeit der Inhaltstoffe
verbessert. Isoflavone liegen in der Sojabohne nicht frei, son-
dern hauptsächlich an Zucker gebunden als Glykoside vor
(Abb. 4). Während der Fermentierung von Haelan 951 wer-
den viele Glykoside aufgespalten und damit Isoflavone als
Aglykone freigesetzt (Genistein, Daidzein). Aglykone werden
im Gegensatz zu den Glykosiden besser resorbiert und sind
somit besser bioverfügbar. Als biologisch aktive Inhaltsstoffe
in Soja sind besonders zu nennen:
●Isoflavone
●Phytosterole
●Proteaseinhibitoren
●Phytinsäure
●Saponine
Daneben enthält Soja Proteine, Fettsäuren, Aminosäuren, Mi-
neralstoffe und Vitamine. 13-MTD (13-Methyl-Tetradekan-
säure), einem Inhaltstoff von Haelan 951, wird eine interessan-
te Wirkung zugeschrieben: Untersuchungen an verschiedenen
humanen Tumorzelllinien ergaben, dass 13-MTD Apoptose
induziert [29].
Die Herstellung von Haelan 951 erfolgt seit 1987 unter Auf-
sicht der FDA. Das Produkt ist in den USA und in Deutsch-
land und Österreich seit Juli 2006 als bilanzierte Diät für die
Behandlung von Malnutrition bei Krebserkrankungen erhält-
lich. Haelan 951 ist ein flüssiger Extrakt aus Sojabohnen in
Form eines Getränks. Hersteller ist die Firma Haelan Products
Inc, Woodinville, WA, USA.
Studien mit Haelan 951
Zellkulturstudien wurden von Dr. Doris Bachg (Gemein-
schaftspraxis für Laboratoriumsmedizin in Recklinghausen,
Deutschland) durchgeführt. Es wurde der Einfluss von Hae-
lan 951 auf die Expression verschiedener Gene untersucht,
die einerseits für die Apoptose und andererseits für die Proli-
feration von Zellen eine Rolle spielen. Dazu wurde bei 4
verschiedenen humanen Tumorzelllinien (Mammakarzinom,
Prostatakarzinom, primäres Leberzellkarzinom, Kolorektal-
karzinom) die Expression der in Tabelle 1 aufgeführten Tu-
mor-assoziierten Gene gemessen. Bei allen Zelllinien kam es
bei Inkubation mit Haelan 951 zu einer Veränderung der Gen-
expression.
Tiermodell
Maus-Prostata-Modell
An einem Tiermodell (Meta-Mouse-Model) mit implantier-
tem Prostatakarzinom wurde die Wirkung von Haelan 951
untersucht und eine Reduktion der Tumormasse bei den mit
fermentierter Soja behandelten Tieren beobachtet [30].
Klinische Studien
Leukopenie
An 34 Kindern, die unter Leukämie litten und Chemotherapie
erhielten, zeigte eine Co-Gabe von Haelan 951, dass keine
Absenkung der Leukozyten zu verzeichnen war. Eine zweite
Studie an Brust- und Prostata-Krebs-Patienten (n = 87) zeigte
ebenfalls, dass nur unter Co-Gabe von Haelan 951 keine Leu-
kopenie auftrat.
Applikation von fermentierter Soja bei Krebspatienten
Tabelle 1: Untersuchte In-vitro- und In-vivo-Tumor-assoziierte
Gene und ihre Funktion (Telomeraseaktivität wurde nur in vitro
untersucht)
Gen Funktion Eigenschaften
Bax Apoptose Pro-apoptotisch; Bcl2-Antagonist:
Bax/Bcl2-Quotient reflektiert den
Apoptose-Status
Bcl2 Apoptose Anti-apoptotisch
NF-κB Zellproliferation Transkriptionsfaktor; induziert die
(Nuclear Transkription mehrerer anti-
Factor
apoptotischer und proliferativer Gene,
kappa B) verhindert so den Zelltod
Telomerase Zellteilung Stellt nach jeder Zellteilung die
DNA-Enden wieder her. Im Gegen-
satz zu normalen Zellen, die eine
begrenzte Zahl von Zellzyklen durch-
laufen können, können sich Tumor-
zellen unbegrenzt teilen. Die Expres-
sion der Telomerase ist dafür eine
wichtige Voraussetzung.
ER-β Anti- Zweiter Estrogenrezeptor, der
(Estrogen- Proliferations- antiproliferativ und antientzündlich
rezeptor-beta) rezeptor wirkt, im Gegensatz zu ER-α
Bax/Bcl2-Quotient: Dieser Parameter zeigte bei allen Zelllinien eine
Erhöhung gegenüber unbehandelten Zellen, am deutlichsten bei
Mamma- und Leberkarzinomzellen. Dies deutet darauf hin, dass dem
Absterben der Tumorzellen bei Zusatz von Haelan 951 möglicher-
weise eine Erhöhung apoptotischer Mechanismen (bzw. eine För-
derung der Apoptose) zugrunde liegt. NF-κB: Die Genexpression von
NF-κB war bei Prostatakarzinomzellen mäßig reduziert; dies lässt
auf eine Hemmung anti-apoptotischer Mechanismen schließen.
Telomerase: Dieser Parameter war ebenfalls besonders bei Prostata-
karzinomzellen deutlich gesenkt. Haelan 951 wurde insbesondere
zu einer Senkung des Bax/Bcl2-Quotienten und somit zu verstärkter
Apotosefähigkeit der Zelle eingesetzt. Literatur zu diesem Punkt in
[47] kann zur Verfügung gestellt werden.
22 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2009; 19 (3)
Phase-II-Studie
Aufgrund der Ergebnisse der hier berichteten prospektiven
Studie wurde eine Phase-II-Studie am MD Anderson Cancer
Center in Houston, TX, USA, im Oktober 2008 abgeschlos-
sen. Genauere Informationen findet man unter dem nachste-
henden Link: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00558558?
recr=open&cond=%22Anorexia%22
Studiendurchführung
Frauen, die entweder unter Brust- oder Ovarialkarzinom und
Männer, die unter Prostata-Karzinom litten, wurde angeboten,
an der Auswertung einer Pilot-Studie prospektiv teilzunehmen.
Teilnehmer sollten >18 Jahre und eine Schwangerschaft sollte
ausgeschlossen sein. Die Teilnahme an dieser Untersuchung
war freiwillig. Die Patienten konnten jederzeit die Zusammen-
arbeit abbrechen, auch ohne Angabe von Gründen. Vorausset-
zung war, dass der Patient schlecht auf die Chemotherapie
ansprach, aber ein Überleben von 100 Tagen gesichert war. Es
war beabsichtigt, 5 Patienten pro Karzinomart zu rekrutieren.
Die Patientencharakteristika sind in Tabelle 2 zusammenge-
fasst.
Ein Standardfragebogen (EORTC QLQ-C30 Vers. 1), der die
Lebensqualität von Karzinompatienten unter Chemotherapie
dokumentierte, wurde verwendet. Akademische Institute kön-
nen diese Fragebögen vom Internet abrufen. Übersetzungen in
deutscher Sprache liegen vor. Der Fragebogen wurde von den
Patienten vor der 1. Einahme des fermentierten Sojaprodukts
und nach 3 Monaten selber ausgefüllt.
Die Studiendauer lag zwischen 90 und 100 Tagen, in Abhän-
gigkeit von der Möglichkeit der Patienten, das Studienzen-
trum zu erreichen. Die Patienten sollten pro Tag eine Flasche
fermentierte Soja einnehmen, etwa 125 ml. Jede andere Medi-
kation wurde erlaubt, außer wenn sie Isoflavone enthielten.
Jede begleitende Chemotherapie und Bestrahlung war erlaubt.
Die Studie wurde zwischen Frühling und Sommer 2007 durch-
geführt.
Studienzentren
Brust- und Prostatakarzinompatienten wurden in der Klinik am
Alpenpark, Ringsee am Tegernsee, D-83707,
in die Studie auf-
genommen und betreut. Verantwortliche Ärztin
war Dr. med.
Ursula Jacobs. Ovarialkarzinompatienten wurden im
MED19-
Studien-Zentrum in A-1190 Wien, Österreich, rekrutiert und
betreut. Verantwortliche Ärztin war Dr. med. Anca Gocan.
Molekulare Charakterisierung von disseminierten Tumor-
Zellen
Die molekulare Charakterisierung der disseminierten Tumor-
zellen (Gemeinschaftspraxis für Laboratoriumsmedizin in
Recklinghausen, Dr. Doris Bachg) erfolgte nach Extraktion
aus Blutproben der Patienten vor der ersten und nach der letz-
ten Einnahme von fermentierter Soja (Haelan®). Die Bestim-
mungsmethode und Extraktionsmethode ist in der Literatur
beschrieben [31–44].
Apoptose wird durch das Bcl2-Gen behindert, wohingegen
das BAX-Gen die Apoptose erhöht (Abb. 6). Am MD Ander-
son Cancer Center wurde gezeigt, dass das BAX/Bcl2-Ver-
hältnis sehr gut mit NFκB und der Apoptose korreliert [31].
Daher wurde das BAX/Bcl2-Verhältnis als Ersatzmarker für
die Apoptose herangezogen.
Genexpressionsveränderungen des Zellzyklushemmers p21
(Abb. 7) wurden ebenfalls in disseminierten Tumorzellen be-
stimmt, wie auch die Genexpression des Estrogenrezeptors-
beta (ER-β). Bei Frauen, bei denen die Expression des ER-β
sich nicht veränderte, wurde zusätzlich der ER-α in den disse-
minierten Tumorzellen bestimmt. Zum Vergleich wurde die
normale ER-β-Expression bei 5 nicht-erkrankten Frauen un-
tersucht.
Abbildung 6: Schematischer Zusammenhang zwischen Apoptose und BAX und Bcl2
Apoptose-Marker.
Tabelle 2: Patientencharakteristika
Primärtumor Brust Prostata Ovar
n555
Alter (Jahre) 58 58 52
Min–Max (Jahre) 44–86 48–72
Diagnose des
Primärtumors (Jahre) 8,1 6,9 2
Min–Max (Jahre) 4,1–12,1 4,7–8,3 1
Staging Stadium III T1–T4, N0-, Stadium III
od. IV M0–M1: M1hep., od. IV
(FIGO) M1oth., R0–R1 (FIGO)
Pat. m. Metastasen 4 3 3
ER positiv 5 2
Progesteron pos. 5
HER2 pos. 2
Abbildung 7: Schematischer Zusammenhang zwischen Zell-Zyklus Inhibitor p21, p53
und Apoptose
Applikation von fermentierter Soja bei Krebspatienten
J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2009; 19 (3) 23
Applikation von fermentierter Soja bei Krebspatienten
Abbildung 9: Anstieg des Körpergewichts unter 90–100 Tagen Konsum von fermentierter
Soja. Mittelwert ist als schwarze Linie dargestellt, grau sind Einzelwerte.
Abbildung 11: Reduzierung von Depression bei Krebspatienten durch fermentierte
Soja. Bewertung anhand von EORTC QLQ-C30 (Version 1). (0 = überhaupt nicht, 3 =
extrem)
Abbildung 12: Stressreduktion von Krebspatienten durch fermentiertes
Soja. Bewertung anhand von EORTC QLQ-C30 (Version 1). (0 = überhaupt
nicht, 3 = extrem)
Abbildung 10: Tumorgröße, Depression und Gewichtszunahme einer Patientin durch
fermentierte Soja. Patientin litt unter Lebermetastasen nach primärem Mamma-
karzinom.
■■
■■
■Ergebnisse
100 ml Haelan 951® ergeben nach Lyophylisierung ca. 7500 mg
Trockensubstanz, die dann 90 mg Isoflavone enthalten.
Patienten
Alle Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, been-
deten die Studie, mit Ausnahme von 2 Patientinnen, die unter
Ovarialkarzinom litten. Eine klagte über Durchfall, der nach
Absetzen des Präparates wieder verschwand, die andere Pati-
entin mochte den Geschmack des fermentierten Sojaproduk-
tes nicht und lehnte eine weitere Teilnahme ab. Diese zwei
Patientinnen wurden durch Neurekrutierungen ersetzt. Nach
Ende der Studie nahmen die meisten Patienten das fermentierte
Sojaprodukt weiter oder wurden auf andere Sojaprodukte
umgestellt. Zum Zeitpunkt der Einreichung der Publikation
waren alle Patienten noch am Leben.
Kachexie
Wie man in Abbildung 8 erkennen kann, stieg der Appetit bei
allen Krebspatienten statistisch signifikant an, unabhängig von
der Krebsart. Korrespondierend dazu nahmen fast alle Patien-
ten auch an Gewicht zu (Abb. 9). In einem Fall einer Patientin
mit Lebermetastasen eines primären Mammakarzinoms be-
trug die Gewichtszunahme fast 8 kg über 100 Tage, 15 kg über
ein Jahr (Abb. 10).
Wohlbefinden, Reduktion von Stress und
Depression
Fermentierte Soja führte zu ausgeprägter Verbesserung von
Wohlbefinden (Abb. 11) sowie Stressreduktion (Abb. 12),
was nicht nur in den Fragebögen dokumentiert wurde, sondern
auch von den behandelnden Ärzten festgestellt werden konnte.
Diese Verbesserung war unabhängig von der Krebsart nach-
weisbar. Bei einer Patientin war ein klarer Zusammenhang
zwischen Depression, Tumorgröße, und Gewicht festzustellen
(Abb. 10), auch über die Beobachtungszeit der offiziellen Stu-
diendauer hinaus.
Abbildung 8: Reduktion der Kachexie. Bewertung anhand von EORTC QLQ-C30
(Version 1) (0 = überhaupt nicht, 3 = extrem)
24 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2009; 19 (3)
Apoptosemarker
Die Tabelle 3 fasst die Ergebnisse der 3 Apoptose-Marker dis-
seminierter Tumorzellen zusammen. Für Prostata- und Ovarial-
k
rebs ist ein direkter Zusammenhang zwischen dem BAX/
Bcl2 Verhältnis (Abb. 15 a und b) und dem Zellzyklus-Inhibitor
p21 (Abb. 16a und c) zu erkennen. Für Brustkrebspatienten
wurde der Zellzyklusinhibitor p21 (Abb. 16 b) erhöht, während
Apoptosemarker (Abb. 15c) nicht erhöht waren.
Korrespondierend dazu wurde die Genexpression des Estro-
genrezeptors-beta (ER-β) für Prostata- und Ovarialkrebs-
patienten erhöht, während bei Brustkrebspatienten nur eine
kleine Erhöhung von etwa 20 % festzustellen war (Abb. 13a–c
zeigt die Rohdaten der Genexpression). Fermentierte Soja hat
keinen Einfluss auf die Genexpression von ER-α, dem klassi-
schen Estrogenrezeptor, der mit Zellproliferation und Krebs-
Initiierung verbunden ist (Abb. 14a und b). (ER-α-Genex-
pressionsveränderungen für Brustkrebspatienten ist hier nicht
gezeigt, veränderte sich durch fermentierte Soja nicht). Die
Tabelle 3: Fermentierte Soja erhöht apoptotische Zellmarker
Tumormarker für im Blut disseminierte Krebszellen
Prostata-Ca. Brustkrebs Ovarial-Krebs
(n = 10) (n = 10) (n = 5)
Apoptose
(BAX/BCL2-Verhältnis) ↑↑ (12-fach) – ↑ (3,6-fach)
p21 Zellzyklus-Inhibitor ↑↑ (13-fach) ↑ (6-fach) ↑ (3,3-fach)
ER-β
(Estrogenrezeptor-beta) ↑↑ (200-fach) – (20 %) ↑ (130 %)
Abbildung 13: ER-
β
-Genexpression in zirkulierenden Tumorzellen, (a) von Prostata-
krebspatienten, (b) Brustkrebspatientinnen, (c) Ovarialkrebspatientinnen.
Abbildung 14: Estrogenrezeptor-
α
- und -
β
-Genexpression in zirkulierenden Tumor-
zellen: (a) Prostatakrebspatienten, (b) Ovarialkrebspatientinnen, (c) Estrogenrezep-
tor-
β
-Expression bei gesunden Frauen, bei Brustkrebspatientinnen vor und 100 Tage
nach Einnahme von fermentierter Soja.
a)
b)
c)
a)
b)
c)
Applikation von fermentierter Soja bei Krebspatienten
J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2009; 19 (3) 25
Applikation von fermentierter Soja bei Krebspatienten
Abbildung 15: Apoptosemarker BAX/Bcl2 in zirkulierenden Tumorzellen: (a) von
Prostatak
rebspatienten, (b) von Ovarialkarzinompatientinnen, (c) von Brustkrebs-
patientinnen
Abbildung 16: Genexpression von Zellzyklusinhibitor p21 in zirkulierenden Tumor-
zellen (a) bei Prostatakrebspatienten, (b) Brustkrebspatientinnen, (c) Ovarialkrebs-
patientinnen
a)
b)
c)
a)
b)
c)
Tabelle 4: Begleiterkrankungen bei Krebspatienten während
der Therapie mit fermentierter Soja
Primärtumor Brust Prostata Ovar
n555
Zystitis (vollst. Heilung) 1/1 – –
Hautulzera durch Diabetes verursacht
(vollst. Heilung) 1/1 – –
Gelenkschmerzen (Finger, Rücken, Knie) 2/3 – 3/3
Pollenallergie (vollst. Heilung) 3/3 1/1 –
Hämorrhoiden (vollst. Heilung) – – 2
Haar- u. Nagelwachstum (Verbesserung) 2 – 2
Verbesserung d. körperl. Aktivität 3 2 2
Genexpression von ER-β war bei gesunden Frauen höher als
bei Frauen, die unter Brustkrebs litten. (Abb. 14c).
Zusätzliche medizinische Verbesserungen
Die Erniedrigung der Zytokine (Abb. 1, 3) führte nicht nur zu
Reduktion von Kachexie und Depression, sondern auch zu
einer Zunahme von Bewegungsaktivität der Patienten, was
zur Steigerung des Wohlbefindens beitrug (Tab. 4).
Auffällig und überraschend war, dass Entzündungserkran-
kungen, wie Pollenallergien, ein Fall eines diabetischen Ulkus
der Haut und Zystitis der Blase komplett verschwanden (Tab.
26 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2009; 19 (3)
4). Einige Patienten, die unter regelmäßiger Erkältung litten,
berichteten, dass sie unter Einnahme der fermentierten Soja
keine Erkältung hatten. Zwei Patientinnen erfuhren eine kom-
plette Remission der Beschwerden und Verschwinden von
Hämorrhoiden.
■■
■■
■Diskussion
Wie in einer neuen Publikation treffend ausgedrückt wird,
s
ind nicht alle Sojaprodukte gleich [45]. Sojapräparate, die
als
Nahrungsergänzungsmittel angeboten werden, enthalten
meist Sojaisoflavone, die mit einem Füller zu einer Tablette,
Kapsel oder Dragee verarbeitet werden. Das hier untersuchte
Produkt muss man eher als traditionelles asiatisches Nahrungs-
mittel auffassen, da durch die Fermentierung alle wesentlichen
Stoffe der Sojabohne besser bioverfügbar vorliegen. Es ist
daher nicht richtig, alle klinischen Effekte den Isoflavonen
allein zuzuschreiben. Die Fermentierung hat die Aufgabe, die
Proteine der Sojabohne biologisch aufzuspalten, um sie bes-
ser resorbierbar zu machen, aber auch um die Allergiegefahr
zu senken, die von Eiweißen ausgeht.
Der Sojabohne werden eine ganze Reihe gesundheitsfördern-
der Wirkungen zugeschrieben, darunter Senkung des Choleste-
rinspiegels, Verminderung von Wechseljahrbeschwerden und
Vorbeugung von Krebserkrankungen. Diese positive Ein
-
schätzung stützt sich auf epidemiologische Studien über Er-
nährungsgewohnheiten von Frauen in Asien, wo Soja nicht nur
wesentlicher Bestandteil der täglichen Ernährung, sondern
auch der traditionellen Medizin ist. Auf einen möglichen
Zusammenhang zwischen reduzierter Krebsinzidenz und dem
täglichen Konsum von Sojaprodukten wird hingewiesen [46].
Trotz der dokumentierten positiven klinischen Effekte beim
Menschen ist die Sicherheit der Applikation von Soja-Isofla-
vonen in der Diskussion [47]. Obwohl unserer Meinung nach
die Verwirrung durch fragliche Tiermodell- und Zellkultur-
experimente verursacht wurde [46], ist die Applikation von
Soja bei Krebspatienten unter Sicherheitsaspekten sorgfältig
zu dokumentieren und diskutieren.
Eine Pilotstudie eines diätetischen Produktes zur Reduktion
der Malnutrition bei Krebspatienten, das in den USA schon seit
mehr als 10 Jahren im Handel ist, in Deutschland und Öster-
reich seit 2006, wurde bei Prostata-, Ovarial- und Brustkrebs-
patienten getestet. Obwohl positive klinische Effekte nach-
weisbar waren, sind diese vorsichtig zu interpretieren, da sowohl
Probandenzahl als auch Beobachtungszeit klein waren. Nega-
tive Effekte wurden nicht beobachtet, mit Ausnahme von 2
Patientinnen, die unter Durchfall litten, was nach Absetzen
sofort wieder verschwand, oder geschmackliche Beanstandun-
gen hatten.
Viele Effekte auf molekularer Ebene, die wir in der Zellkultur
sahen, konnten in der humanen In-vivo-Situation bestätigt
werden, obwohl die Zellkulturexperimente an ausdifferenzier-
ten Krebszellen durchgeführt wurden. Ein Unterschied war,
dass eine Genexpressionsveränderung des VEGF-Faktors
durch Isoflavone, der wesentlich zum Wachstum des Tumors
in das Gewebe beiträgt, bei disseminierten Zellen nicht nach-
zuweisen war (hier nicht dargestellt).
Soja-Isoflavone sind starke ER-β-Agonisten. Der neu entdeck-
te Estrogenrezeptor-beta (ER-β) [48], der anti-proliferative
Eigenschaften hat, wurde bei Prostata- und Ovarialkrebs durch
das fermentierte Soja erhöht. Der proliferative ER-α, den man
als den klassischen Estrogenrezeptor bezeichnen kann, wurde
durch fermentiertes Soja in keinem Fall erhöht. Ob der ER-β
auch bei Brustkrebszellen erhöht wird, ist aus unseren Daten
nicht zu bestätigen. Für die Humansituation bei Brustkrebs
gilt für so genannte „Estrogenrezeptor-negative Brustkrebse“:
Je höher die Estrogenrezeptor-β-Expression, desto besser ist
die Überlebensrate und intervallfreie Zeit bei der Chemothe-
rapie [49]. Bei „Estrogenrezeptor-positivem Brustkrebs“, wie
er bei allen Patientinnen dieser Studie diagnostiziert wurde,
ist der ER-β eine eher negative Prognose, wenn die Patientin
eine hohe ER-β-Expression hat [49]. Obwohl ER-β und Apo-
ptose-Marker bei Brustkrebspatienten durch fermentierte
Soja wenig verbessert wird, scheint der Zellzyklusinhibitor
p21 und p53 hier eine größere Rolle zu spielen. Das müssen
aber Untersuchungen mit höheren Fallzahlen zeigen. ER-β
wurde besonders im Hypothalamus nachgewiesen, in dem
Stress und Depression vermittelt werden. Da der ER-β das
Wachstum von Nervenzellen steigert [50, 51], wäre die beob-
achtete Reduktion von Stress und Depression unter ER-β-
Agonisten erklärt.
Ob man disseminierte Krebszellen als Prognosemarker für
Krebs verwenden kann, wird unter Onkologen intensiv disku-
tiert [31, 32]. Einige argumentieren, dass Behandlungen bei
Nachweis disseminierter Krebszellen zu spät kommen, weil
diese Zellen Zeichen der Verbreitung des Primärtumors be-
deuten [31, 32]. Solch eine Behauptung widerspricht der
Beobachtung, dass man einen zwar kleinen, aber statistisch
signifikanten Erfolg erzielt, wenn man nach chirurgischer
Entfernung adjuvante Bestrahlung oder Chemotherapie durch-
führt. Unabhängig davon scheinen disseminierte Tumorzellen
neue Möglichkeiten zu bieten, die genutzt werden können
[33, 34]: In dem Kompartiment der disseminierten Krebszellen
befinden sich auch Krebsstammzellen. Diese sind für Meta-
stasen und Rückkehr des Primärtumors verantwortlich, da of-
fensichtlich Chemotherapie und Bestrahlung Stammzellen
nicht eliminieren, da beide Therapien nur bei sich teilenden
Zellen wirken. Krebsstammzellen teilen sich hingegen äußerst
selten. Zwar werden Krebsstammzellen nicht kontinuierlich in
den Blutstrom abgegeben [35], so dass man regelmäßiger Blut-
proben ziehen muss, und quantitative Veränderungen lassen sich
somit schwer auswerten, aber qualitative Unterschiede sind sehr
wohl feststellbar. Krebsstammzellen sind an Peptide gebunden,
die man durch technische Verfahren abtrennen muss. Diese
Verfahren standen zum Zeitpunkt der Untersuchungen aber noc
h
nicht zur Verfügung.
Der Zellzyklus-Inhibitor p21, der in direktem Zusammenhang
mit dem Anstieg der Apoptose (Abb. 7) steht, wurde bei allen
Krebspatienten unter fermentierter Soja erhöht (Abb. 18a–c).
Da auch die Apoptosemarker erhöht wurden (Tab. 3), unter-
stützt dies die in der Literatur geäußerte Meinung von Onko-
logen, dass eine Kombination von Soja-Isoflavonen mit Che-
motherapie effektiver sein könnte als reine Chemotherapie
[14–24]. Man glaubt heute, dass die Chemoresistenz von
Antikrebs-Substanzen durch eine Erhöhung von NFκB verur-
sacht wird [36–43]. Es wird berichtet, dass eine Platinthera-
Applikation von fermentierter Soja bei Krebspatienten
J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2009; 19 (3) 27
Applikation von fermentierter Soja bei Krebspatienten
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School durch Einnahme fermentierter Soja (Haelan 951®)
wieder therapierbar wurde [24]. Die vorgestellten Daten die-
ser Ovarialkrebspatientin bestätigen die Beobachtung, dass
fermentierte Soja (Haelan 951®) stark apoptotisch wirkt.
Unsere Hypothese, dass es einen direkten Zusammenhang
zwischen Kachexie und Krebs gibt, kann durch diese Unter-
suchung nicht genügend bestätigt werden, da die Probanden-
zahl zu klein und die Reduktion des Tumors kein Studienziel
war. Ein Zusammenhang zwischen reduzierter Kachexie und
einer apoptotischen Wirkung von fermentierter Soja kann nicht
ausgeschlossen werden.
Unsere Untersuchungen an ausdifferenzierten MCF-7-Brust-
krebszellen zeigen, dass Isoflavone selektiv die NFκB-Akti-
vierung blockiert [52]. Sojaisoflavone sind nicht die einzigen
natürlichen Substanzen, die NFκB beruhigen und die Apop-
tose erhöhen: Curcumin [25], Silibinin [42] und Hibiskus [53]
könnten wahrscheinlich ebenso in Kombination mit Anti-
krebssubstanzen die Expression von NFκB reduzieren.
Fermentierte Soja verbesserte auch andere klinische Kondi-
tionen (Tab. 4): Zum Beispiel wurden Pollenallergien bei allen
4 Patienten, die darunter litten, vollständig ausgeschaltet. In
der Literatur wird berichtet, dass bei allergischen Reaktionen
oder Asthma durch Zytokinausschüttung wie IL-25, IL-6 ein
Anstieg von c-Jun-Kinase, p38-MAP-Kinase und NFκB fest-
zustellen ist [54, 55]. Isoflavone reduzieren alle diese Faktoren
[52]. Die erste Generation Antihistaminika wie Diphenhydra-
min und Chlorpheniramin reduziert die Zytokinausschüttung
(z.B. IL-6) und erhöht die Apoptose [56]. Da Isoflavone ähn-
liche wirken wie pharmakologische Substanzen, ist die Pol-
lenallergie-Verminderung erklärbar.
Interstitielle Zystitis, die oft eine Begleiterscheinung bei Brust-
krebs ist [57], wurde bei einer Patientin stark reduziert, solan-
ge die Patientin unter Sojaeinnahme stand. Man weiss heute,
dass eine reduzierte ER-β-Genexpression eine interstitielle
Zystitis begünstigt [58]. Da Sojaisoflavone die ER-β-Gen-
expression erhöhen, mag dies die Verminderung der Zystitis
erklären [58].
Die Heilung eines Hautulkus ist überraschend, da aber wäh-
rend der Einnahme von fermentierter Soja weder eine Thera-
pie dafür erfolgte und Placebowirkungen für diese Erkran-
kung in der Literatur nicht beschrieben sind, könnte folgende
Erklärung zutreffen: Isoflavone wirken im Pflanzenreich über
Stammzellen, selektiv, ohne Nebeneffekte und ohne Resisten-
zen auszulösen [59]. Viele Effekte von Sojaisoflavonen beim
Menschen werden über Stammzellen vermittelt, unter anderem:
Krebsstammzellen aus dem Reservoir disseminierter Krebs-
zellen (Abb. 5) [27], Fibroblasten der Haut [60, 61], Nerven-
s
tammzellen im Gehirn [53], auch Knochenstammzellen [62].
Fibroblasten können sowohl über ER-β oder ER-α aktiviert
werden, so dass dies eine mögliche Erklärung für die Verbes-
serung der Hautbedingung sein könnte.
Die Ergebnisse dieser prospektiven Pilotstudie sind ermutigend
bezüglich molekularer Sicherheit und Erhöhung der Lebens-
qualität, wie Verminderung der Depression und Kachexie.
Literatur:
■■
■■
■Relevanz für die Praxis
●Krebspatienten (von Brust-, Prostata-, Ovar-, Zervix-,
Kolonkrebs etc.), die durch Chemotherapie oder auf-
grund ihrer Krebserkrankung unter starker lebensbe-
drohlicher Appetitlosigkeit (Kachexie) und Depres-
sion leiden, zeigen unter Einnahme eines natürlichen
fermentierten Soja-Präparates (HAELAN 951) ein fast
vollkommenes Verschwinden dieser Beschwerden.
●Gleichzeitig werden im Blut zirkulierende Tumorzellen
(CTC), die Metastasen und Rückfall verursachen, be-
ruhig: Apoptose, Zellzyklus-Inhibitoren p53 und p21
werden erhöht.
●Austherapierten Krebspatienten kann fermentierte Soja
angeboten werden, um sie wieder der Standard-Therapie
zurückzuführen.
28 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2009; 19 (3)
Applikation von fermentierter Soja bei Krebspatienten
Priv. Doz. Dr. Dr. Uwe D. Rohr
Geboren 1956. Studium, Doktorat und Habi-
litation für das Fach Pharmazie in Bonn.
Assistant Professor in Salt Lake City, Utah,
USA 1983–1987. Industrietätigkeit bei der
Firma Boehringer Ingelheim in Ingelheim,
Deutschland 1989–1994. Klinische Tätigkeit
im Zentrum der Inneren Medizin, Uniklinik
Frankfurt 1995–1999. Physikum 1998. Pro-
motion in der Medizin bei Prof. Schindler,
Gynäkologie der Uniklinik Essen, 2002. Seit
2003 Privatordination in Wien-Grinzing.
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via caspase 3. J Bone Miner Res 2002; 17:
630–8.
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