BEHANDLING VID HJÄRTSVIKT OCH BEVARAD SYSTOLISK FUNKTION

Full text

läkartidningen nr 34 2007 volym 1042348
tema diastolisk hjärtsvikt
behandling
Som redan diskuterats i temats inledande artikel finns ingen
konsensus om definitionen av diastolisk hjärtsvikt. I de euro-
peiska riktlinjerna [1] påpekas också tydligt att hjärtsvikt med
preserverad systolisk funktion (PLEF, preserved left ventricu-
lar ejection fraction) inte är detsamma som hjärtsvikt med dia-
stolisk dysfunktion (s k diastolisk hjärtsvikt).
Man kan också fråga sig om det är viktigt att behandla pati-
enter med diastolisk hjärtsvikt eller patienter med hjärtsvikt
och PLEF. Studier har visat att patienter med hjärtsvikt och
PLEF har samma morbiditet som patienter med hjärtsvikt
och nedsatt systolisk funktion, men däremot lägre mortalitet
[2, 3].
Nyligen publicerades två studier, en från Kanada [4] och en
från USA [5], där patienter med hjärtsvikt delats in i två grup-
per: dels patienter med ejektionsfraktion >50 procent (diasto-
lisk hjärtsvikt eller hjärtsvikt med PLEF), dels patienter med
ejektionsfraktion <50 procent (systolisk hjärtsvikt). Båda stu-
dierna visar tydligt att prevalensen av patienter med hjärtsvikt
och PLEF är omkring 50 procent och att dessa patienter har
lika stor dödlighet som patienter med nedsatt systolisk funk-
tion, vilket är ett överraskande budskap. Vidare påpekas att
dödligheten till följd av mer optimal behandling minskade hos
patienter med nedsatt systolisk funktion men inte hos patien-
ter med hjärtsvikt och PLEF.
Nyligen publicerades en studie av Berry och medarbetare
[6], som visar att patienter med hjärtsvikt och PLEF har lägre
dödlighet till följd av hjärtsvikt men högre dödlighet till följd av
komorbiditet som anemi och nedsatt njurfunktion; sammanta-
get har dessa patienter samma mortalitet som dem med hjärt-
svikt och nedsatt systolisk funktion.
Dessa senare studier motiverar i ännu högre grad att pro-
spektiva kontrollerade studier genomförs för att utröna vilken
som är den bästa behandlingen för patienter med hjärtsvikt
med PLEF eller hjärtsvikt med diastolisk dysfunktion. Vi bely-
ser här olika studier som har behandlat denna typ av patienter.
Studier av terapi vid s k diastoliskhjärtsvikt
När det gäller behandling av patienter med s k diastolisk hjärt-
svikt finns ett fåtal kontrollerade studier, som inte är konklusi-
va. Dessa studier har alla använt s k korsdesign och har inklu-
derat högst 20 patienter med s k diastolisk hjärtsvikt. Studi-
erna har visat att ACE-hämmare såväl som kalciumantagonis-
ten verapamil påverkade den diastoliska funktionen positivt [7,
8]. Dessa studier är dock otillräckliga för att vi skall veta hur pa-
tienter med s k diastolisk hjärtsvikt skall behandlas.
I en annan dubbelblind, placebokontrollerad studie [9] fann
man att karvedilol tycktes påverka den diastoliska funktionen
positivt. Patienterna som inkluderades i denna studie (n=113)
uppfyllde de europeiska kriterierna för diastolisk hjärtsvikt
[10], men ingen hade någon allvarligare diastolisk störning
utan enbart ekokardiografiskt verifierad relaxationsstörning,
dvs lindrig diastolisk dysfunktion. Dessutom hade merparten
av patienterna relativt normala nivåer av de natriuretiska pep-
tiderna BNP respektive NT-proBNP. Sammantaget talar detta,
tillsammans med funktionsklassificeringen (NYHA-klass
[New York Heart Association]), för att om dessa patienter hade
hjärtsvikt så var den mycket lindrig. Denna studie ger således
inte några bevis för att patienter med s k diastolisk hjärtsvikt
skall behandlas med betablockerare i form av karvedilol.
Studier av terapi vid hjärtsvikt och bevarad systoliskfunktion
Har det gjorts några studier av patienter med hjärtsvikt och
BEHANDLING
VID HJÄRTSVIKT
OCH BEVARAD
SYSTOLISK
FUNKTION
I väntan på resultat från pågående kon-
trollerade studier bör behandlingen av
hjärtsviktspatienter med bibehållen sy-
stolisk funktion fokusera på bakomlig-
gande sjukdomar och kliniska symtom till
följd av förhöjt fyllnadstryck.
ULF DAHLSTRÖM, professor, insti-
tutionen för medicin och vård,
Linköpings universitet; överläka-
re, kardiologiska kliniken, Uni-
versitetssjukhuset, Linköping
ulf.dahlstrom@lio.se
KURT BOMAN, professor, institu-
tionen för folkhälsa och klinisk
medicin, Umeå universitet; över-
läkare, medicin–geriatrikklini-
ken, Skellefteå lasarett
LARS-ÅKE BRODIN, professor i
medicinsk teknik, KTH; över-
läkare, fysiologiska
kliniken
INGER HAGERMAN, docent, över-
läkare, kardiologiska kliniken;
de båda sistnämnda Karolinska
Universitetssjukhuset Huddinge,
Stockholm
RONNIE WILLENHEIMER, docent i
kardiologi vid Lunds universitet,
institutionen för kliniska veten-
skaper, kardiologi, Malmö; me-
dicinsk chef, Heart Health
Group, Malmö
Det finns idag ett fåtal stora
välkontrollerade, placebokon-
trollerade behandlingsstudier
publicerade när det gäller pa-
tienter med hjärtsvikt och pre-
serverad systolisk funktion.
Vad gäller patienter med s k
diastolisk hjärtsvikt finns ett
fåtal kontrollerade studier.
Två stora placebokontrollera-
de studier är på gång.
Hitintills föreligger således
inga konklusiva studier som
talar om hur vi skall behandla
dessa patienter.
Förhöjt fyllnadstryck både i
vila och under arbete är det
gemensamma fyndet för pati-
enter med hjärtsvikt och pre-
serverad systolisk funktion
och för patienter med s k dia-
stolisk hjärtsvikt.
I väntan på mer konklusiva
studieresultat är vår rekom-
mendation att behandlingen
fokuseras på såväl bakomlig-
gande tillstånd som kliniska
symtom genom att minska det
förhöjda fyllnadstrycket både
i vila och under arbete.
sammanfattat
»… dessa patienter har lika stor dödlighet som
patienter med nedsatt systolisk funktion, vilket
är ett överraskande budskap.«

läkartidningen nr 34 2007 volym 104 2349
tema diastolisk hjärtsvikt
PLEF? I en post hoc-analys av 988 patienter med hjärtsvikt och
PLEF i den stora DIG-studien visade det sig att digitalisbe-
handling hos patienter som hade hjärtsvikt med PLEF på ett
positivt sätt påverkade den sammansatta beslutsvariabeln död
och/eller sjukhusvård på grund av hjärtsvikt [11, 12].
I en stor placebokontrollerad studie (CHARM-Preserved)
inkluderades drygt 3 000 patienter med symtom på hjärtsvikt
och ejektionsfraktion >40 procent; patienterna fick tilläggsbe-
handling med angiotensin II-receptorblockeraren kandesar-
tan eller placebo. Det primära effektmåttet var kardiovaskulär
dödlighet eller hospitalisering på grund av hjärtsvikt. Studien
visade att ingen signifikant skillnad förelåg vad gäller kardio-
vaskulär dödlighet efter en uppföljningstid på 36 månader;
däremot noterades en signifikant skillnad vad gäller sjukhus-
vård för hjärtsvikt till förmån för de patienter som fått tilläggs-
behandling med kandesartan [13].
I en ekokardiografisk delstudie till CHARM-Preserved-stu-
dien omfattande 312 patienter visade det sig att 67 procent av
de inkluderade patienterna hade störd diastolisk funktion och
att resterande 33 procent hade normal diastolisk funktion med
eller utan nedsatt systolisk funktion [14]. Av patienterna med
störd diastolisk funktion hade en tredjedel lindrig diastolisk
dysfunktion och resterande måttligt till uttalat nedsatt diasto-
lisk funktion. Endast patienter med måttligt till uttalat nedsatt
diastolisk funktion hade klart sämre prognos avseende det pri-
mära effektmåttet (kardiovaskulär dödlighet eller hospitalise-
ring på grund av hjärtsvikt). Studien visar på hur svårt det är att
hitta rätt patienter att inkludera.
I en annan placebokontrollerad studie studerades effekten
av ACE-hämmaren perindopril på äldre patienter (>70 år) med
diagnosen hjärtsvikt som behandlades med diuretika och som
ekokardiografiskt hade tecken på diastolisk dysfunktion men
relativt normal systolisk funktion (ejektionsfraktion >40 pro-
cent) [15]. Studien omfattade 850 patienter. Många patienter
slutade med studiemedicineringen efter 1 år, 28 procent i
perindoprilgruppen och 26 procent i placebogruppen, och
övergick till att medicinera öppet med ACE-hämmare. Detta
bidrog kraftigt till att studien förlorade statistisk styrka och
därmed hade svårt att påvisa skillnader i sitt primära effekt-
mått, total dödlighet eller hospitalisering på grund av hjärt-
svikt. Sammantaget visade studien att med tilläggsbehandling
med perindopril hade patienterna mindre behov av sjukhus-
vård på grund av hjärtsvikt, förbättrad arbetsförmåga och
mindre hjärtsviktssymtom.
I studien SENIORS, där äldre (>70 år) hjärtsviktspatienter
med såväl systolisk som diastolisk dysfunktion inkluderats, har
visats att tilläggsbehandling med betareceptorblockeraren ne-
bivolol gynnsamt påverkade den totala dödligheten såväl som
behovet av hospitalisering på grund av kardiovaskulär orsak,
oberoende av grad av ejektionsfraktionsnedsättning [16].
I en icke-kontrollerad, randomiserad studie har man sett att
statinbehandlade patienter med hjärtsvikt och PLEF hade läg-
re mortalitet än de patienter som inte fick denna behandling
[17]. Skillnaden kvarstod efter avancerad statistisk analys av-
sedd att korrigera för skillnader mellan de två grupperna. An-
talet patienter i studien var litet (n=132), och resultaten måste
därför tolkas med försiktighet.
Ovanstående genomgång av publicerade studier visar att det
idag inte finns några stora välkontrollerade konklusiva studier
som visar hur patienter med hjärtsvikt och PLEF skall behand-
las. Den största studien som genomförts är den s k CHARM-
Preserved-studien [13], som visar att tilläggsbehandling med
angiotensin II-receptorhämmare gynnsamt kan påverka beho-
vet av sjukhusvård för hjärtsvikt.
Två stora placebokontrollerade studier pågår. Den ena är I-
Preserve-studien, som studerar effekten av angiotensin II-re-
ceptorhämmaren irbesartan på patienter med hjärtsvikt och
PLEF. I denna studie har hitintills 4 500 patienter inkluderats,
och uppföljning pågår. Den andra studien är TOPCAT, som stu-
derar effekten av aldosteronreceptorhämmare på samma pati-
entgrupp.
Påverkan av kardiovaskulära farmaka på diastolisk funktion
Sammantaget har ett flertal av de farmaka som vi använder vid
behandling av systolisk hjärtsvikt även effekt på den diastolis-
ka hjärtfunktionen. De vanligaste orsakerna till hjärtsvikt är
ischemisk hjärtsjukdom och/eller hypertoni. Vi vet också från
studier att det inte är ovanligt att patienter med hjärtsvikt har
rubbad såväl systolisk som diastolisk hjärtfunktion; hos vissa
patienter dominerar den systoliska rubbningen och hos andra
den diastoliska.
Rimligen bör därför målsättningen idag – när vi saknar stu-
dier om hur patienter med hjärtsvikt och PLEF respektive pa-
tienter med s k diastolisk hjärtsvikt specifikt skall behandlas –
vara att fokusera på att behandla bakomliggande tillstånd som
hypertoni och ischemisk hjärtsjukdom. Studier har visat att
patienter som har hjärtsvikt med PLEF företrädesvis är äldre
kvinnor med bakomliggande sjukdomar som hypertoni, diabe-
tes, kranskärlssjukdom eller förmaksflimmer [18].
De flesta vanliga kardiovaskulära farmaka som vi använder vid
behandling av hjärtsvikt, hypertoni och kranskärlssjukdom på-
verkar även den diastoliska funktionen gynnsamt, och kan där-
för användas hos patienter med hjärtsvikt och PLEF (Fakta 1).
Behandlingsrekommendation i nuläget
Målsättningen med vården av patienter med hjärtsvikt och
PLEF och patienter med s k diastolisk hjärtsvikt är att behand-
la bakomliggande grundsjukdomar och minska det förhöjda
fakta 1
Påverkan på den diastoliska funktionen av våra vanligaste
kardiovaskulära farmaka
Diuretika skall användas med försiktighet då patienten har
vätskeretention, så att fyllnadstrycket inte sjunker för kraftigt
och därmed ger upphov till minskad slag- och hjärtminutvolym.
Diuretika sänker blodtrycket och minskar vänsterkammarhyper-
trofi.
ACE-hämmare förbättrar såväl relaxationsförmåga som eftergiv-
lighet. ACE-hämmare sänker blodtryck och minskar såväl väns-
terkammarhypertrofi som fibros.
Betareceptorblockerare sänker hjärtfrekvensen och ger därmed
mer tid för den diastoliska fyllnaden. Betareceptorblockerare
sänker även blodtrycket samt minskar vänsterkammarhypertro-
fi och myokardischemi.
Kalciumhämmare som verapamil har liknande effekter som be-
tareceptorblockerare.
Aldosteronreceptorantagonister minskar vätskeretention,
vänsterkammarhypertrofi och myokardfibros.
Angiotensin II-receptorblockerare som kandesartan har liknan-
de effekter som ACE-hämmare.
»De flesta vanliga kardiovaskulära farmaka som
vi använder vid behandling av hjärtsvikt, hyper-
toni och kranskärlssjukdom påverkar även den
diastoliska funktionen gynnsamt …«

läkartidningen nr 34 2007 volym 1042350
tema diastolisk hjärtsvikt
fyllnadstrycket, vilket är det gemensamma fyndet hos dessa
patienter [19] (Fakta 2).
Nyligen har man även diskuterat om indikation för resyn-
kroniseringsbehandling (CRT, cardiac resynchronization the-
rapy) kan finnas hos patienter med hjärtsvikt och PLEF. I en
belgisk registerstudie [20] har man funnit att prevalensen för
dyssynkroni hos patienter med QRS-bredd >120 ms var lika
stor för patienter med hjärtsvikt och PLEF som för patienter
med hjärtsvikt och nedsatt systolisk funktion. Rimligen borde
därför samma indikation gälla även för denna typ av hjärt-
sviktspatienter, under förutsättning att de trots optimal be-
handling har kvarstående hjärtsviktssymtom. Studier saknas
dock helt som belyser effekten av CRT hos patienter med
hjärtsvikt och PLEF.
■
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.
REFERENSER
1. Swedberg K, Cleland J, Dargie H,
Drexler H, Follath F, Komajda M, et
al. Guidelines for the diagnosis and
treatment of chronic heart failure:
executive summary (update 2005):
The Task Force for the Diagnosis
and Treatment of Chronic Heart
Failure of the European Society of
Cardiology. Eur Heart J. 2005;26:
1115-40.
2. Ghali JK, Kadakia S, Bhatt A, Coo-
per R, Liao Y. Survival of heart fail-
ure patients with preserved versus
impaired systolic function. The
prognostic implication of blood
pressure. Am Heart J. 1992;123:
993-7.
3. Dauterman KW, Go AS, Rowell R,
Gebredsadik T, Gettner S, Massie
BM. Congestive heart failure with
preserved systolic function in a
statewide sample of community
hospitals. J Card Fail. 2001;7:221-8.
4. Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, Austin
PC, Fang J, Haouzi A, et al. Outcome
of heart failure with preserved ejec-
tion fraction in a population-based
study. N Engl J Med. 2006;355:
260-9.
5. Owan TE, Hodge DO, Herges RM,
Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield
MM. Trends in prevalence and out-
come of heart failure with pre-
served ejection fraction. N Engl J
Med. 2006;355:251-9.
6. Berry C, Hogg K, Norrie J, Steven-
son K, Brett M, McMurray J. Heart
failure with preserved left ventricu-
lar systolic function: a hospital co-
hort study. Heart. 2005;91:907-13.
7. Setaro JF, Zaret BL, Schulman DS,
Black HJ, Soufer R. Usefulness of
verapamil for congestive heart fail-
ure associated with abnormal left
ventricular diastolic filling and nor-
mal left ventricular systolic perfor-
mance. Am J Cardiol. 1990;66:981-
6.
8. Lang RC, Alpine HM, Kennedy N,
Rahman AR, Lipworth BJ, Struth-
ers AD. Effects of lisinopril on
congestive heart failure in normo-
tensive patients with diastolic dys-
function but intact systolic func-
tion. Eur J Clin Pharmacol. 1995;
49:15-9.
9. Bergström A, Andersson B, Edner
M, Nylander E, Persson H, Dahl-
ström U. Effect of carvedilol on dia-
stolic function in patients with dia-
stolic heart failure and preserved
systolic function. Results of the
Swedish Doppler-echocardiograph-
ic study (SWEDIC). Eur J Heart
Fail. 2004;6:453-61.
10. European study group on diastolic
heart failure. How to diagnose dia-
stolic heart failure. Eur Heart J.
1998;19:990-1003.
11. The effect of digoxin on mortality
and morbidity in patients with
heart failure. The Digitalis Investi-
gation Group. N Engl J Med. 1997;
336:525-33.
12. Ahmed A, Rich MW, Love TE,
Lloyd-Jones DM, Aban IB, Colucci
WS, et al. Digoxin and reduction in
mortality and hospitalisation in
heart failure: a comprehensive post
hoc analysis of the DIG trial. Eur
Heart J. 2006;27:178-86.
13. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K,
Granger CB, Held P, McMurray JJ,
et al. Effects of candesartan in pa-
tients with CHF and preserved left-
ventricular ejection fraction: The
CHARM-Preserved Trial. Lancet.
2003;362:777-81.
14. Persson H, Lonn E, Edner M, Ba-
ruch L, Lang CC, Morton JJ, et al.
Diastolic dysfunction in heart fail-
ure with preserved systolic func-
tion: Need for objective evidence. J
Am Coll Cardiol. 2007;49:687-94.
15. Cleland JGF, Tendera M, Adamus J,
Freemantle N, Polonski L, Taylor J.
The perindopril in elderly people
with chronic heart failure
(PEP-CHF) study. Eur Heart J.
2006;27:2338-45.
16. Flather MD, Shibata MC, Coats
AJS, Van Veldhuisen DJ, Parko-
menko A, Borbola J, et al. Random-
ized trial to determine the effect of
nebivolol on mortality and cardio-
vascular admission in elderly pa-
tients with heart failure
(SENIORS). Eur Heart J. 2005;26:
215-25.
17. Fukuta H, Sane DC, Brucks S, Little
WC. Statin therapy may be associa-
ted with lower mortality in patients
with diastolic heart failure. Circula-
tion. 2005;112:357-63.
18. Davie AP, Francis CM, Caruana L,
Sutherland GR, McMurray JJ. The
prevalence of left ventricular dia-
stolic filling abnormalities in pa-
tients with suspected heart failure.
Eur Heart J. 1997;18:981-4.
19. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH,
Feldman AM, Francis GS, Ganiats
TG, et al; American College of Car-
diology; American Heart Associa-
tion Task Force on Practice Guide-
lines; American College of Chest
Physicians; International Society
for Heart and Lung Transplanta-
tion; Heart Rhythm Society.
ACC/AHA 2005 guideline update
for the diagnosis and management
of chronic heart failure in the adult.
Circulation. 2005;112:1825-52.
20. Sutter JD, Van de Veire NR, Muyl-
dermans L, de Backer T, Hoffer E,
Vaerenberg M, et al. Prevalence of
mechanical dyssynchrony in pa-
tients with heart failure and pre-
served left ventricular function (a
report from the Belgian Multicen-
ter Registry on Dyssynchrony). Am
J Cardiol. 2005;96:1543-8.
fakta 2
Behandling av patienter
med hjärtsvikt och bibehål-
len systolisk funktion
• Förhöjt blodtryck systoliskt
såväl som diastoliskt skall
behandlas intensivt för att
undvika utveckling av väns-
terkammarhypertrofi.
• Om patienten har krans-
kärlssjukdom som bakom-
liggande orsak bör det över-
vägas om revaskularisering
är möjlig.
• Om vätskeretention, an-
vänd diuretika försiktigt.
• Om hög hjärtfrekvens eller
snabbt förmaksflimmer, för-
sök normalisera hjärtfre-
kvensen med behandling
med t ex betareceptor-
blockerare.
• Eftersom debut av förmaks-
flimmer ofta kan vara utlö-
sande orsak till svår hjärt-
svikt hos äldre patienter
med styvt myokard, är det
viktigt att överväga om el-
konvertering kan vara möj-
lig för att återfå sinusrytm.
Utmanande saklig
Snyggare – Snabbare – Aktuellare
www.lakartidningen.se