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Esta revisión sobre epigenética fue parte de una tesina para obtener una certificación en Ciencias Genómicas. El objetivo de este trabajo consistió en introducir a personas no expertas en el campo a los interesantes mecanismos epigenéticos que modulan la expresión genética no solo a lo largo de todas las etapas de desarrollo de los eucariontes, sino también en salud como enfermedad. This review about epigenetics was part of a thesis to get a certification in Genomic Sciences. The goal of this work was to introduce to non-expert people to the interesting epigenetic mechanisms modulating the genetic expression not only accross all the developmental stages of eukaryotes, but also in health and disease.
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l “ADN basura” (junk DNA) es un concepto inte-
resante, que recuerdo haber escuchado alguna
vez en mis clases de licenciatura. En ese enton-
ces no se sabía la función de estos tramos de
ácido desoxirribonucleico (ADN). A través de los años
este concepto ha cambiado, y ahora se sabe que este
material genético no codificante (es decir, que no con-
tiene información para producir proteínas) es funda-
mental en la regulación de la expresión genética, y
ocupa la mayor parte del genoma humano.
Dado lo complejo del tema, esta revisión tiene
como objetivo ilustrar en forma sencilla lo que se en-
tiende por epigenética, y su estrecha relación con la
genómica. Enseguida, se tratará el impacto del cúmulo
de conocimientos en esta área, no sólo a nivel de in-
vestigación básica, sino socialmente, al ver cómo esta
regulación está directamente involucrada con enferme-
dades complejas como cáncer y diabetes, entre otras.
Por último, se intenta una visión prospectiva de los
alcances de la aplicación de la epigenética a largo
plazo, como podrían ser terapias génicas perfectamen-
te dirigidas a la cura o control de enfermedades que
son reguladas por cambios epigenéticos.
¿Qué es epigenética?
El término “epigenética” fue introducido en los
años cincuenta por Conrad H. Waddington, quien
la concibió como “el análisis causal del desarrollo”,
que implica todas las interacciones de los genes con su
medio ambiente.
Waddington desarrolló el concepto del “paisaje
epigenético”, que se visualiza como cimas y valles que
representan regiones con alta y baja concentración de
marcas epigenéticas, respectivamente. El paisaje epi-
genético describe las opciones que una célula en un
embrión sigue en puntos clave del desarrollo, y se diri-
ge hacia un punto u otro por acción de factores induc-
tores embrionarios o genes homeóticos (aquellos que, al
sufrir mutaciones, producen cambios en las rutas del
desarrollo y ocasionan defectos fenotípicos conocidos
como “transformaciones homeóticas”; Slack, 2002).
En la actualidad, el término “epigenética” se entien-
de como la regulación génica mediada por modificacio-
nes de la estructura de la cromatina (material genético
empaquetado alrededor de proteínas), o como aquellos
cambios heredables en la expresión genética que son
independientes de la secuencia de nucleótidos, es de-
cir, que ocurren sin cambios en la secuencia del ADN.
Una generalización útil es que, a mayor tamaño del
genoma, mayor complejidad tendrá la regulación epi-
genética (Mager y Bartolomei, 2005). Más aún si to-
mamos en consideración que la mayoría del genoma
eucarionte es no codificante. Si bien la regulación epi-
genética ocurre implícitamente en organismos euca-
riontes, considerados evolutivamente superiores, cabe
destacar que los mecanismos de regulación genética
basados en la metilación de ADN son comunes a virus
y bacterias.
Los organismos eucariontes tienen un alto grado de
compartamentalización, y presentan un núcleo don-
de se alberga el ADN altamente condensado, que se
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E
Blanca Alicia Delgado-Coello
¿Qué es la
epigenética?
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Figura 1. Modificaciones de histonas que confieren una conformación laxa (eucromatina) o compacta (heterocromati-
na). (Tomado de Jenuwein y Allis, 2001.)
conoce como cromatina. La unidad básica de la cro-
matina es el nucleosoma, formado por un octámero de
proteínas llamadas histonas (dos de cada una de las his-
tonas H2A, H2B, H3 y H4), rodeado por 147 pares de
bases de ADN. La cromatina adquiere un grado mayor
de compactación al incorporarse una histona más, la
H1, que permite el agrupamiento de seis nucleosomas
para formar la estructura llamada solenoide. El siguien-
te y mayor nivel de compactación está dado por el cro-
mosoma metafásico. La importancia de la cromatina
radica en que mantiene estrictamente regulado el acce-
so de proteínas reguladoras con sitios de unión al ADN.
Las modificaciones de las histonas alteran la es-
tructura de los nucleosomas y por tanto de la cromati-
na, y activan así el proceso de transcripción, en los que
la cromatina está en estado de eucromatina (confor-
mación laxa, en que la información del ADN puede ser
leída), o estado “apagado”, en que la cromatina adop-
ta conformación de heterocromatina (conformación
compacta, que impide la lectura), respectivamente
(Figura 1).
El llamado “código de histonas” predice que las
modificaciones de éstas determinan la unión de prote-
ínas llamadas “factores remodeladores de la cromati-
na” al nucleosoma; éstos a su vez regularían el acceso
de otras proteínas, los factores de transcripción, sus
cofactores y en general la maquinaria de la transcrip-
ción (el proceso por el que se lee la información del
ADN para “transcribirla” a una molécula de ácido ri-
bonucleico, ARN, para que pueda salir del núcleo y
dirigir la fabricación de proteínas en el citoplasma
celular) y, por tanto, la expresión genética (Jenuwein
y Allis, 2001). Las combinaciones posibles de modifi-
caciones a las histonas son múltiples; algunas combi-
naciones son específicas de un sitio, y se han asociado
con activación o represión de genes.
Los mecanismos que intervienen en la regulación
epigenética son: 1) la metilación del ADN; 2) las modi-
ficaciones post-traduccionales de las histonas; y 3) la
remodelación (o remodelaje) de la cromatina depen-
diente de ATP (Recillas y Escamilla, 2004).
1. Metilación del ADN. En eucariontes superiores, la
metilación de citosinas en dinucleótidos CpG se
traduce en una represión transcripcional determi-
nada por una cromatina en conformación compac-
ta, y por tanto inaccesible. En el genoma normal,
la metilación del ADN ocurre en secuencias repeti-
das y en sitios de secuencias de inserción virales y
transposones. De esta forma, se mantiene estable el
genoma y se evitan inestabilidades cromosómicas
propias de una célula tumoral. La metilación del
ADN es fundamental para señalar qué genes deben
encenderse o apagarse de manera definitiva en mo-
mentos específicos del desarrollo, o para procesos
como la inactivación del cromosoma X, impronta
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Ubiquitinación (lisina)
Acetilación (lisina) Metilación (lisina, arginina)
Fosforilación (serina, treonina)
Nucleosoma
Histonas
Ubiquitinación
HATs
PRMTs
Lisina desmetilasa (LSD1)
Arginina desmetilasa
Cinasas Fosfatasas
HATs
HDACs
Desubiquitinación
Figura 2. Marcas epigenéticas en histonas: HATs (acetiltransfrasas de histonas); HDACs (desacetilasas de histonas); HMT
(metiltransferasas de histonas); PRMTs (metiltransferasas de proteína-arginina). (Tomado de Tomasi y colaboradores, 2006.)
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genética, recombinación y mantenimiento de la es-
tabilidad genómica.
2a.Modificación de histonas o marcas epigenéticas. Las
modificaciones covalentes ocurren en residuos
específicos del extremo amino-terminal de las his-
tonas, o en regiones internas de las mismas. Las
modificaciones pueden ocurrir por acetilación, fos-
forilación, metilación, ubiquitinación, sumoilación
(proceso similar a la ubiquitinación) y ADP-ribosi-
lación (Figura 2), y ocurren jerárquicamente, en
ciertos casos mutuamente excluyentes. La metila-
ción de histonas ocurre en lisinas (pueden ser
mono, di o trimetiladas) y argininas (mono o dime-
tiladas); la acetilación, ubiquitinación, y sumoila-
ción, en lisinas, y la fosforilación en residuos de
serina y treonina. La trimetilación de histonas es
considerada más estable que la fosforilación, la ubi-
quitinación y la acetilación. Los cambios en histo-
nas son reversibles, para lo que existen enzimas que
se encargan de remover las modificaciones.
Los mecanismos de metilación de ADN e histo-
nas se interrelacionan a través del llamado “cross
talk”, y potencian eventos de represión epigenética.
Un ejemplo es que ocurra metilación de un promo-
tor determinado y alteraciones en la cromatina por
acetilación o desacetilación de histonas. La lisina
se acetila en la cromatina que contiene ADN en
transcripción activa, y se desacetila para reprimir
la transcripción. Después de la desacetilación, las
histonas son metiladas, lo que conduce al recluta-
miento de metiltransferasas de ADN, que metilan
las islas CpG, provocando una hipermetilación del
promotor y el silencio transcripcional del gen.
2b.Variantes de histonas. Existe un intercambio diná-
mico de histonas o variantes de histonas en la cro-
matina, que se correlaciona con el estado transcrip-
cional de un locus determinado. En el ratón se han
detectado variantes como protaminas o macro-H2A,
que se correlacionan con cambios epigenéticos (Ma-
ger y Bartolomei, 2005). Una de las variantes de
histonas más estudiadas de los últimos años es la
histona H3.3, la cual se encuentra incorporada de
manera activa a la cromatina en zonas transcrip-
cionalmente activas (Schwartz y Ahmad, 2005). El
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nucleosoma tiene, además del tetrámero H3-H4 y
de los dímeros H2A-H2B, una molécula de la his-
tona H1 (que forma parte de una familia compleja
de proteínas) la cual se une al ADN de nucleosomas
en sitios de secuencia desconocida. A pesar de no
contar con una variante de la histona H1, ésta
inhibe el deslizamiento del nucleosoma, condensa
la cromatina y reprime la transcripción. Aparente-
mente, H1 puede modular la condensación de la
cromatina alterando la accesibilidad de proteínas
remodeladoras tales como los complejos remodela-
dores dependientes de ATP, SWI/SNF.
3a.Formación de asas (“looping”) y conformación local.
La estructura de la cromatina local se ha definido
por su accesibilidad a la maquinaria transcripcio-
nal. El modelo de “looping” postula la formación
de asas (bucles) de cromatina que favorecen la acti-
vación transcripcional, acercando elementos de re-
gulación distales a los promotores que deben ser
activados.
3b.Estructuras de la cromatina de orden superior. En la
actualidad se han confirmado las nociones de que
en los cromosomas existen territorios definidos de
eucromatina y heterocromatina.
Para la ejecución de las modificaciones epigenéti-
cas se han identificado proteínas y ARNs que pueden
clasificarse en seis grupos (Mager y Bartolomei, 2005):
a) Metiltransferasas de ADN (DNMTs) y proteínas con
dominios de unión metil-CpG (MBD o MeCP). El
número de isoformas varía de acuerdo a la especie;
en el ratón se han descrito cuatro DNMTs y seis
MBDs.
b) Proteínas modificadoras de histonas. Incluyen a las
metiltransferasas (HMT, por histone methyl transfera-
se), acetiltransferasas (HAT, por histone acetyl trans-
ferase), desacetilasas (HDAC, por histone deacetyla-
se), y cinasas como MAPK (por mitogen activated
protein kinase) y SAPK (por stress activated protein
kinase). Coherentemente con la noción de que a
mayor tamaño genómico, mayor complejidad epi-
genética, el número de metiltransferasas aumenta
de manera dramática de eucariontes inferiores a
eucariontes superiores. Igualmente, los sitios de me-
tilación en lisinas de histonas son mucho más
numerosos en el ser humano que en la levadura.
c) Chaperonas intercambiadoras de histonas. Estas prote-
ínas se encargan de facilitar el intercambio de his-
tonas núcleo e histonas variables, en particular
durante la fase duplicativa del genoma. Algunas de
estas proteínas pueden interactuar con la maquina-
ria transcripcional, aumentando la complejidad de
la forma en que se reconocen los loci específicos
para intercambio de histonas.
d) Proteínas delimitadoras (“insulator”). Son secuen-
cias a las cuales se unen factores transcripcionales
y proteínas con actividad remodeladora de la cro-
matina, que bloquean o facilitan la formación de
asas de cromatina local e interacciones entre ele-
mentos reguladores (que pueden ser secuencias
potenciadoras o “enhancers”). Por ejemplo la pro-
teína CCCTC (CTCF), que se une a elementos
específicos del ADN y evita interacciones entre pro-
motores y potenciadores en cis. Además, estas se-
cuencias contribuyen a definir la autonomía de un
dominio génico consistente con sus funciones deli-
mitadoras.
e) Complejos modificadores de la cromatina. Son com-
plejos formados por proteínas que pueden incluir
moléculas de los otros grupos mencionados, y cuya
composición es regulada en tiempo y espacio. En
años recientes se han caracterizado un conjunto de
complejos multipeptídicos conocidos como com-
plejos de remodelaje dependientes de AT P , cuya
función es la de movilizar nucleosomas para dejar
al descubierto u ocultar secuencias blanco en el
ADN, como por ejemplo los complejos SWI/SNF
(Switch/Sucrose non fermenting), NURF (nucleosome-
remodeling factor) y CHRAC (chromatin-accessibility-
complex; Lusser y Kadonaga, 2003). Otro ejemplo
es el de los complejos “Polycomb” (PCG) y
Trithorax (TRXG), que participan de manera nega-
tiva y positiva, respectivamente, en la regulación
epigenética de algunos loci y en la identificación de
actividad modificadora de histonas en estos com-
plejos (Lund y van Lohuizen, 2004). Aún no se
sabe con certeza la función de dichos complejos,
pero sí se ha reportado la relación del complejo
PCG en la regulación de genes de control del ciclo
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celular. Asimismo, la expresión anormal de las pro-
teínas de los complejos PCGy TRXG se asocia con
la aparición de distintos tipos de cáncer (ver revi-
sión de Recillas y Escamilla, 2004).
f) Transcritos no codificantes. Este grupo comprende
genes cuya actividad particular no se conoce, aun-
que se sabe que participan en la regulación epi-
genética. Tal es el caso de ARNs no codificantes y
microARNs. En eucariontes se ha descrito que usan
ARN para silenciar transgenes, transposones y pará-
sitos genómicos como mecanismos de defensa. Los
ARNs de doble cadena con especificidad para un
gran número de genes se procesan para dar origen
a ARNs pequeños (21-23 nucleótidos), que son
mediadores del mecanismo de interferencia del
ARN. Los genes de microARNs intervienen a nivel
transcripcional y post-transcripcional en el silen-
ciamiento de genes en el núcleo.
Importancia práctica de la
epigenética
En plantas, el silenciamiento genético mediado
por ARN más común ocurre en el citoplasma, y se
denomina “silenciamiento post-transcripcional de
genes”; en animales se llama “ARN de interferencia”, y
en hongos como Neurospora crassa, “sofocamiento”
(quelling). La importancia de este mecanismo radica
en que interviene durante el desarrollo en la defensa
del genoma y en la arquitectura cromosómica de múl-
tiples eucariontes. Además, existe evidencia de que las
interacciones de secuencias ARN-ADN pueden dirigir
modificaciones epigenéticas, como metilación de ADN
y modificaciones de histonas, de manera muy específi-
ca. En Arabidopsis, planta silvestre de la familia de la
mostaza, se tiene evidencia de que, en respuesta a se-
ñales del ARN, distintas metiltransferasas de ADN, que
metilan secuencias CG y citosinas adyacentes (no
CG) cooperan entre sí y con enzimas modificadoras
de histonas para establecer y mantener un estado inac-
tivo en un promotor blanco homólogo. La metilación
del ADN, en este caso, puede ser causa y consecuen-
cia del silenciamiento, probablemente debido a que
existe semejanza estructural entre híbridos pequeños
ARN-ADN, que son sustrato de nuevas mutilaciones, y
horquillas de replicación de ADN, donde pueden pre-
servarse modificaciones epigenéticas preexistentes.
Los factores epigenéticos alteran el fenotipo sin
cambiar el genotipo. La visión clásica de estas varia-
ciones fenotípicas tiene su origen a través de cambios
genéticos y medioambientales. Sin embargo, aún en
poblaciones homogéneas genéticamente es posible ob-
servar variaciones de origen epigenético que surgen de
manera aleatoria o como resultado de estrés fisiológi-
co. Tales variaciones pueden transmitirse vía mitosis y
meiosis. Desde el punto de vista médico, estas observa-
ciones se traducen en el
reconocimiento de que la
regulación epigenética es
clave en la comprensión de
las enfermedades complejas,
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y que a la vez es un mecanismo que puede explicar que
si un gameto o un embrión es expuesto a situaciones
de estrés, esto lo predisponga en un futuro a padecer
alguna enfermedad (Cho y colaboradores, 2004).
En la literatura se dice que, dado que muchos tipos
de cáncer albergan numerosas mutaciones, existe una
“inestabilidad genómica”, que implica deficiencias en
la reparación del ADN o en la integridad cromosómica.
En la actualidad, esta visión se ve complementada por
la inestabilidad epigenética, relacionada con los eventos
que se describen a continuación:
De los mecanismos epigenéticos descritos, varios de
ellos tienen estrecha relación con el origen de distintas
neoplasias. La metilación del ADN es un mecanismo
involucrado en la regulación durante el crecimiento
normal. Pero cuando la metilación es inadecuada, lle-
va en general a un crecimiento acelerado, y éste a su
vez al cáncer, en particular cuando dicha metilación
anormal tiene como blanco genes supresores de tumo-
res u oncogenes. Se ha llegado a sugerir que el silen-
ciamiento epigenético en cáncer puede ser una causa
de inactivación de genes tan frecuente como pueden
serlo las mutaciones (Tomasi y colaboradores, 2006).
La metilación de zonas originalmente no metilables
(islas CpG) que corresponden comúnmente a promo-
tores de genes supresores de tumores, genes inhibido-
res de cinasas dependientes de ciclina o a genes de
reparación de ADN, está directamente relacionada con
el origen y progresión de tumores, como los cánceres
colorrectales esporádicos y las neoplasias intraepitelia-
les precursoras del cáncer de próstata.
Otro mecanismo epigenético relacionado con dis-
tintas neoplasias y síndromes diversos es el de remo-
delaje de la cromatina, el cual regula a su vez la me-
tilación del ADN, su replicación, recombinación, re-
paración y expresión genética. Aparentemente, las
distorsiones en el remodelaje de la cromatina durante
el desarrollo tienen relación con una “memoria mole-
cular” que predispone a sufrir enfermedades en etapas
adultas (Cho y colaboradores, 2004). Los mecanismos
de acetilación y desacetilación de histonas se encuen-
tran estrechamente relacionados con la presencia de
cáncer y otros trastornos. La actividad anormal de las
desacetilasas de histonas reprime la transcripción y
conduce a neoplasias, dado que se ven alterados genes
directamente involucrados con el control del ciclo
celular, la apoptosis, la reparación de ADN y la función
del proteosoma.
A manera de conclusión sobre lo que se sabe del
cáncer, es claro que la evasión del sistema inmune por
tumores obedece en gran medida a eventos epigenéti-
cos que no conllevan mutaciones, y que la epigenética
es de gran importancia, pues conjuntamente con las
mutaciones los eventos epigenéticos son responsables
del inicio y progresión de un proceso neoplásico
(Tomasi y colaboradores, 2006; Baylin y Ohm, 2006).
Se ha propuesto que los mecanismos epigenéticos
pueden intervenir en enfermedades complejas como la
esquizofrenia, y aun cuando se sabe del sustento genéti-
co que subyace a estos trastornos, sólo se han sugerido
genes candidatos para explicar problemas psiquiátricos,
como aquellos que codifican para los receptores de
dopamina, serotonina y N-metil-D-aspartato (NMDA).
A futuro, un reto será el entender la etiología genética
de los desórdenes psiquiátricos mediante un abordaje
que considere de manera sistemática factores genéti-
cos y epigenéticos. La búsqueda de fármacos que ac-
túen a nivel de remodelaje de cromatina y sean capa-
ces de cruzar la barrera hematoencefálica será de vital
importancia en el conocimiento y control terapéutico
de estas enfermedades.
Un campo de indudable importancia médica se re-
laciona con las consecuencias del tratamiento de pa-
rejas con problemas de fertilidad mediante métodos
de reproducción asistida (que incluye fertilización in
vitro y procedimientos relacionados). Los escasos es-
tudios de seguimiento de niños concebidos por repro-
ducción asistida indican que es frecuente un bajo peso
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Tomado de: http://medicinacuantica.net/?p=1581
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al nacer, aun de embarazos con un solo producto, pero
no han evidenciado defectos en el desarrollo.
A primera vista, la observación de bajo peso no
parece fuera de lo común, pero precisamente este pará-
metro es controlado en parte epigenéticamente; de ahí
su importancia. Un estudio reportó que, además del
bajo peso, los defectos mayores al nacimiento se dupli-
caron. Otro mecanismo epigenético relacionado con
la reproducción asistida es el de impronta genómica, que
implica expresión genética monoalélica dependiente
del origen parental del alelo. Los genes improntados
generalmente se ubican cerca de islas CpG o dominios
ricos en GC que se metilan de manera distinta si pro-
vienen del padre o de la madre. La expresión de
genes dirigidos por impronta genómica es frecuen-
temente específica para cada tejido. El fenómeno
de impronta genómica es fundamental durante
el desarrollo embrionario, y la pérdida de la expre-
sión monoalélica produce la desregulación de ge-
nes, como oncogenes y algunos supresores de
tumores (Recillas y Escamilla, 2004).
Epigenética en el futuro
El campo de la epigenética en su
máxima expresión es relativamente
nuevo y muy dinámico, dado que es
un área interdisciplinaria donde intervie-
nen análisis de tipo estructural, molecular, celular, de
biología del desarrollo, imagenología, genómica, pro-
teómica, bioinformática y de matemáticas aplicadas.
Entender la información que alberga el ADN de los
organismos y su regulación, tanto genética como epi-
genética, requiere grandes esfuerzos humanos y econó-
micos. Por ello, en 2004 se formó el consorcio deno-
minado Red Epigenómica de Excelencia (NoE, por sus
siglas en inglés, Network of Excellence), cuyos objetivos
en un futuro tendrán impacto en el conocimiento de
los mecanismos epigenéticos básicos que subyacen la
biología humana, y las enfermedades asociadas a ellos.
Los avances en el conocimiento de la regulación
epigenética y cáncer darán lugar a nuevas terapias. En
estudios clínicos preliminares se ha probado que la
hiperacetilación de histonas y la desmetilación del
ADN pueden usarse en humanos con buen margen de
seguridad; quizá el cáncer pueda tratarse con drogas
que inhiban las desacetilasas de histonas y a las metil-
transferasas de ADN.
Actualmente se reconoce que la epigenética es fun-
damental en la comprensión del desarrollo de los ma-
míferos: sin esta regulación, la embriogénesis normal
no ocurriría. Además, en el genoma humano es fre-
cuente la presencia de elementos ricos en secuencias
CpG, que son objeto potencial de modificación epi-
genética.
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Genómica y epigenética: el epigenoma
Si el genoma representa la infraestructura básica
de la vida, la epigenética se encarga de estudiar
cómo trabaja, considerando factores genéticos,
topológicos y ambientales, para comprender la plas-
ticidad propia del genoma. La combinación de estas
disciplinas origina la epigenómica (Figura 3).
El conocimiento de la secuencia total del genoma
humano generó muchas expectativas sobre su aplica-
ción biomédica, aunque es claro que esto tardará al-
gunos años. Una expectativa a un plazo menor es el
conocimiento fundamental de la cantidad de informa-
ción genética contenida, pero ello todavía requiere
mucho estudio para obtener mayor conocimiento so-
bre aspectos evolutivos del genoma humano. En las
aproximadamente 3.1 ×109(3.1 mil millones) de
pares de bases que conforman el genoma humano, hay
cerca de 25 mil genes, distribuidos entre zonas sin
genes de hasta 3 megabases (millones de pares de ba-
ses), pero cuya distribución no parece ser aleatoria, y
está altamente conservada en la evolución. La alta fre-
cuencia de edición alternativa por gen da lugar a una
gran variabilidad de proteínas traducidas, es decir, una
gran diversidad en el proteoma.
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Medio ambiente
Medio ambiente
Destino celular
Enfermedad
RNAs no-codificantes
Naturaleza de la memoria celular
Código epigenético
Herencia epigenética
Impronta de línea germinal
Células madre
Modificaciones de la cromatina
Ensamblaje y
herencia
Memoria
celular
Control
transcipcional
Silenciamiento basado en RNA
(X y impronta)
Regeneración
Identidad celular
Envejecimiento
Disfunción epigenética
Figura 3. Impacto del control epigenético: las modificaciones bioquímicas del ADN (metilación, hexágonos pequeños) y
las histonas (metilación, hexágonos grandes), acetilación (triángulos) y fosforilación (círculos), ocurren como respuesta
a condiciones ambientales, y modulan la estructura de la cromatina. La organización de la cromatina controla el acceso
de proteínas como factores de transcripción (óvalos) al ADN, y por lo tanto regula la expresión genética. El control epi-
genético tiene gran influencia en multitud de procesos biológicos con implicaciones para la agricultura, la biología
humana y las enfermedades asociadas a la estructura del ADN, además de permitir conocer mejor los procesos que invo-
lucran células troncales, cáncer y envejecimiento (tomado de Akhtar y Cavalli, 2005).
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El genoma humano ha permitido la
identificación de muchos genes con una
función asociada, pero muchos otros
cuya función es desconocida, como los
llamados “fragmentos transcritos” (trans-
frags), cuya transcripción podría estar
relacionada en la reorganización de do-
minios de cromatina, de forma que puedan
transcribirse en etapas posteriores del desarrollo en
una manera controlada, o para que secuestren polime-
rasas de ARN y algunas proteínas accesorias. Así, la
importancia biológica de la transcripción sería el con-
trol de la disponibilidad de factores basales de trans-
cripción y específicos para cada tipo de célula.
Posiblemente los ARNs no codificantes tengan fun-
ciones reguladoras, dado que en el ADN existe evi-
dencia de que muchos genes apagan su transcripción
en cadenas codificantes y no codificantes. Otros ARNs
no codificantes son los microARNs, cuyos genes pueden
sumar más de 800 en el genoma humano. Muchos son
de función desconocida, pero se tiene evidencia de su
papel en la regulación a nivel transcripcional y pos-
transcripcional. Destacan también en el genoma hu-
mano secuencias de promotores actuando en cis que
controlan la actividad genética de los llamados ele-
mentos ultraconservados (UCEs, por sus siglas en inglés).
En el humano se han des-
crito 481 UCEs que son con-
servados también en rata y ratón,
y un 45 por ciento del ADN consis-
te de elementos repetidos intercalados
con elementos no repetidos. Una expli-
cación a su naturaleza ultraconserva-
da es que son elementos promotores
(enhancer) de genes cercanos.
Es evidente que la información pro-
vista por la secuencia del genoma humano
no tiene sentido si no se analiza en su conjun-
to: la información genética básica no puede ser
leída ni entendida si no se toma en consideración
su entorno real, compuesto por la organización del
genoma en cromatina. La relevancia del epige-
noma es aún más sobresaliente si consideramos
que cerca de un 98 por ciento del genoma hu-
mano es no codificante, y que las secuencias
intergénicas, lejos de representar “ADN basura”,
tienen la responsabilidad de llevar a buen tér-
mino la expresión regulada de los genes en
tiempo y espacio.
Conclusiones
Aunque se reconoce la importancia de los meca-
nismos modificadores de histonas, aún se desco-
noce cómo las células descifran las señales que
disparan estos cambios.
Considerando el carácter reversible de la mayoría
de las modificaciones epigenéticas, es factible en un
futuro el uso de fármacos epigenéticos, que permitan
corregir o disminuir trastornos como los implicados en
las enfermedades complejas.
Dada las diferencias entre individuos, será posi-
ble, mediante terapias específicas, el análisis y tra-
tamiento individual de enfermedades reguladas epige-
néticamente.
La gran mayoría de los procesos biológicos que ocu-
rren durante la vida de una célula requieren de una
estricta interdependencia entre procesos genéticos y
epigenéticos, para así coordinar las acciones del geno-
tipo con el epigenotipo, y viceversa.
¿Qué es la epigenética?
enero-marzo 2011 ciencia 81
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Blanca Alicia Delgado-Coello es bióloga y maestra en cien-
cias en el área de biología celular por la Facultad de Ciencias de la
Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Desde hace
19 años colabora en el laboratorio de Jaime Mas Oliva, en el
Instituto de Fisiología Celular de la UNAM, donde se ha especializa-
do en el estudio de las ATPasas de calcio de membrana plasmáti-
ca de varios sistemas celulares, en particular del hígado durante
distintos estados fisiológicos. Se interesa en cuestiones de divul-
gación. El presente artículo fue la tesina de la autora para el
2º Diplomado en Investigación Genómica de la Universidad Autó-
noma de la Ciudad de México.
bdelgado@ifc.unam.mx
Comunicaciones libres
82 ciencia enero-marzo 2011
Lecturas recomendadas
Akhtar, A. y G. Cavalli (2005), “The epigenome network
of excellence”, PLoS boil., vol. 3, p. 177.
Baylin, S. B. y J. E. Ohm (2006), “Epigenetic gene silencing
in cancer –a mechanism for early oncogenic pathway
addiction?”, Nature reviews cancer, vol. 6, pp. 107-116.
Cho, K. S., L. I. Elizondo y C. F. Boerkoel (2004), “Ad-
vances in chromatin remodeling and human disease”,
Current opinion in genetics and development, vol. 14, pp.
308-315.
Ho, D. H. y W. W. Burggren (2009), “Epigenetics and
transgenerational transfer: a physiological perspec-
tive?”, Journal of experimental biology, vol. 213, pp. 3-16.
Jenuwein, T. y C. D. Allis (2001), “Translating the histone
code”, Science, vol. 293, pp. 1074-1080.
Lund, A. H. y M. van Lohuizen (2004), “Epigenetics and
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Lusser, A. y J. T. Kadonaga (2003), “Chromatin remodel-
ing by ATP-dependent molecular machines”, Bioessays,
vol. 25, pp. 1192-1200.
Mager, J. y M. S. Bartolomei (2005), “Strategies for dissect-
ing epigenetic mechanisms in the mouse”, Nature
genetics, vol. 37, pp. 1194-1200.
Recillas Targa, F. y M. Escamilla del Arenal (2004),
“Participación de la estructura de la cromatina en la
regulación de la expresión génica”, en Flores Herrera,
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Contreras (editores), Mensaje bioquímico, México,
UNAM, vol. XXVIII, pp. 173-201.
Schwartz, B. E. y K. Ahmad (2005), “Transcriptional acti-
vation triggers deposition and removal of the histone
variant H3.3”, Genes development, vol. 19, pp. 804-814.
Slack, J. M. W. (2002), “Conrad Hal Waddington: the last
renaissance biologist?”, Nature reviews genetics, vol. 3,
pp. 889-895.
Tomasi, T. B., W. J. Magner y A. N. H. Khan (2006),
“Epigenetic regulation of immune escape genes in can-
cer”, Cancer immunology immunotherapy, vol. 55, pp.
1159-1184.
Agradecimientos
A la Universidad Autónoma de la Ciudad de México por la
impartición de diplomados en genómica de alta calidad, con
la presencia de importantes especialistas en el campo. Agra-
dezco infinitamente a Félix Recillas Targa, Elisa Azuara Licea-
ga y Jaime Mas Oliva por la minuciosa corrección y por sus
comentarios a esta revisión.
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... El ADN en el organismo tiene la función de codificación y biosíntesis de proteínas que contienen información y que generan instrucciones para su desarrollo, y supervivencia; estas proteínas son conocidas como genes [11]. En publicaciones de Delgado-Coello 2 011 y el sitio web NIH (National Institutes of Health) se señala que aun la mayoría del genoma humano no tiene una función conocida, y existe otra parte del genoma es no codificante, es decir, que no contiene información, pero a pesar de ello ahora se sabe que es fundamental en la regulación de la expresión genética y que en realidad es la mayor cantidad de material genético [8,12]. ...
... Para Casanova 2013, la epigenética se refiere a todos aquellos factores no genéticos que intervienen en la formación del individuo desde el periodo embrionario pasando por toda su vida juvenil y adulta y hasta llegar a la senectud, es decir todas las implicaciones e influencias externas que ha tenido a lo largo de su vida [5]. Se conoce entonces a la epigenética como los cambios heredables que se expresan en el fenotipo debido a procesos que se generan independientemente del genotipo y este a su vez no se encuentra alterado [5,12]. ...
... En sus inicios, a la epigenética se la considera como 'el análisis causal del desarrollo' , lo que no está muy lejos de las concepciones actuales ya que esto implica las interacciones de los genes su medio ambiente y la respuesta de los mismos [12]. Byrnes 2015 menciona además la implicación de aspectos culturales que podrían estar relacionados con la expresión de ciertas características [25]. ...
Article
Abstract Introduction: Epigenetics, which studies the phenotypic expression of certain characteristics in relation to the interaction with the environment, specifically of the primary DNA (deoxyribonucleic acid) sequence and that does not modulate the genetic expression. Objective: To identify the role of epigenetics in the understanding of development of the human being. Method: Non-systematic bibliographic review in databases such as PubMed, Elsevier, Academic Google, Scopus, Lilacs, Scielo and website What is epigenetics and NIH, which includes the terms epigenetics, development. Results: Review of 57 articles from 2007 to 2019, of which 30 that were in correspondence with the topic and objective of this literature review study were included. Discussion: Epigenetics refers to all those non-genetic factors involved in the formation of the individual, epigenetics tries to explain why living organisms express some genes and other silences for this way to assemble their physical characteristics. There are several factors involved in epigenetic expression, stories such as nutrition and diet during pregnancy, maltreatment and maternal stress, exercise, microbiome, among others. Conclusion: Epigenetics as a science helps us to understand certain phenomena that occur in the phenotypic expression of characteristics of the individual that could not otherwise be explained. Currently, epigenetic mechanisms are more studied and better understood so that the understanding of human development is in turn more understood.
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Entre las múltiples motivaciones de los científicos para ejercer su profesión están la inquietud por entender los fenómenos de la naturaleza, plantear preguntas, el desarrollar los procedimientos para alcanzar las respectivas respuestas y por supuesto, el compartir el conocimiento adquirido. En este volumen se hace un reconocimiento a aquellos pilares que han sentado las bases para los fantásticos avances en el estudio de la bioquímica hepática, recopilando aportaciones pioneras que tienden a diluirse en la abrumadora literatura específica del campo. También se han incluido temas de actualidad como lo es la ingeniería de tejidos, que promete soluciones a grandes problemas de impacto clínico y social. Las autoras hemos sido motivadas por el deseo de compartir los conocimientos teóricos y experimentales adquiridos a través de los años en nuestros grupos de trabajo, con los jóvenes interesados en esta área de conocimiento. Agradecemos a los especialistas que cuidadosa y críticamente han leído cada uno de los capítulos, y a nuestros colegas que nos han permitido generosamente compartir detalles experimentales desarollados en sus laboratorios. NOTA: Este material es totalmente gratuito. Si este libro te resulta útil en trabajos de tesis/artículos, te pedimos nos envíes tu opinión y/o un mensaje de la cita del mismo.
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Epigenetics, the transgenerational transfer of phenotypic characters without modification of gene sequence, is a burgeoning area of study in many disciplines of biology. However, the potential impact of this phenomenon on the physiology of animals is not yet broadly appreciated, in part because the phenomenon of epigenetics is not typically part of the design of physiological investigations. Still enigmatic and somewhat ill defined is the relationship between the overarching concept of epigenetics and interesting transgenerational phenomena (e.g. 'maternal/parental effects') that alter the physiological phenotype of subsequent generations. The lingering effect on subsequent generations of an initial environmental disturbance in parent animals can be profound, with genes continuing to be variously silenced or expressed without an associated change in gene sequence for many generations. Known epigenetic mechanisms involved in this phenomenon include chromatin remodeling (DNA methylation and histone modification), RNA-mediated modifications (non-coding RNA and microRNA), as well as other less well studied mechanisms such as self-sustaining loops and structural inheritance. In this review we: (1) discuss how the concepts of epigenetics and maternal effects both overlap with, and are distinct from, each other; (2) analyze examples of existing animal physiological studies based on these concepts; and (3) offer a construct by which to integrate these concepts into the design of future investigations in animal physiology.
Article
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Chromatin, the physiological template of all eukaryotic genetic information, is subject to a diverse array of posttranslational modifications that largely impinge on histone amino termini, thereby regulating access to the underlying DNA. Distinct histone amino-terminal modifications can generate synergistic or antagonistic interaction affinities for chromatin-associated proteins, which in turn dictate dynamic transitions between transcriptionally active or transcriptionally silent chromatin states. The combinatorial nature of histone amino-terminal modifications thus reveals a “histone code” that considerably extends the information potential of the genetic code. We propose that this epigenetic marking system represents a fundamental regulatory mechanism that has an impact on most, if not all, chromatin-templated processes, with far-reaching consequences for cell fate decisions and both normal and pathological development.
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Epigenetic mechanisms act to change the accessibility of chromatin to transcriptional regulation locally and globally via modifications of the DNA and by modification or rearrangement of nucleosomes. Epigenetic gene regulation collaborates with genetic alterations in cancer development. This is evident from every aspect of tumor biology including cell growth and differentiation, cell cycle control, DNA repair, angiogenesis, migration, and evasion of host immunosurveillance. In contrast to genetic cancer causes, the possibility of reversing epigenetic codes may provide new targets for therapeutic intervention.
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An initiative funded by the European Union is building a collaborative network of established and younger research groups to tackle key questions in epigenetics.
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Epigenetics generally refers to heritable changes in gene expression that are independent of nucleotide sequence. With complete genome sequences in hand, understanding the epigenetic control of genomes is the next step towards comprehending how the same DNA sequence gives rise to different cells, lineages and organs. Epigenetics also contributes to individual variation in normal biology and in disease states. The mouse provides a unique opportunity to understand how epigenetic differences contribute to both development and disease in a tractable mammalian system. Here we discuss current approaches and protocols used to study epigenetics in the mouse, including loss-of-function studies, mutagenesis screens, somatic cell nuclear transfer, genomics and proteomics.
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Chromatin alterations have been associated with all stages of tumour formation and progression. The best characterized are epigenetically mediated transcriptional-silencing events that are associated with increases in DNA methylation - particularly at promoter regions of genes that regulate important cell functions. Recent evidence indicates that epigenetic changes might 'addict' cancer cells to altered signal-transduction pathways during the early stages of tumour development. Dependence on these pathways for cell proliferation or survival allows them to acquire genetic mutations in the same pathways, providing the cell with selective advantages that promote tumour progression. Strategies to reverse epigenetic gene silencing might therefore be useful in cancer prevention and therapy.
Article
Regulation of gene expression in eukaryotes represents a central process in cell differentiation, proliferation and death. Gene regulation includes the binding of sites-specific transcription factors to the DNA and the recruitment of co-factors. In his natural milieu, all this processes occurs in the chromatin context in which histone modifications are one of the primordial targets. More recently the nuclear organization and dynamics with a broad and direct biological implications on gene expression has been the topic of intense research. Thus regulation of gene expression can be visualized in general terms at three different levels all of them interdependently related. The first level involves the genetic information codified by the DNA molecule. The second involves the natural context, in which the DNA is functional. It is based on the genome organization into chromatin and all the associated chromatin remodeling activities also known as epigenetic regulation. And finally, resent set of experimental data supports a more active and dynamic role of the cell nuclei on the regulation of gene expression. In the present chapter, we review the current knowledge on regulatory elements, the general transcription factors involved on transcription initiation, and we integrate all such information taking into consideration the chromatin structure and the contribution of the cell nucleus to the differential gene expression in eukaryotic cells.
Article
Conrad Hal Waddington was a leading embryologist and geneticist from the 1930s to the 1950s. He is remembered mainly for his concepts of the 'epigenetic landscape' and 'genetic assimilation'. This article reviews his life and work, and enquires to what extent his ideas are relevant tools for understanding the biological problems of today.
Article
Epigenetic factors alter phenotype without changing genotype. A primary molecular mechanism underlying epigenetics is the alteration of chromatin structure by covalent DNA modifications, covalent histone modifications, and nucleosome reorganization. Remodeling of chromatin structure regulates DNA methylation, replication, recombination, and repair as well as gene expression. As these functions would predict, dysfunction of the proteins that remodel chromatin causes an array of multi-system disorders and neoplasias. Insights from these diseases suggest that during embryonic and fetal life, environmental distortions of chromatin remodeling encode a 'molecular memory' that predispose the individual to diseases in adulthood.
Article
DNA in eukaryotic cells is packaged into nucleosomes, the structural unit of chromatin. Both DNA and bulk histones are extremely long-lived, because old DNA strands and histones are retained when chromatin duplicates. In contrast, we find that the Drosophila HSP70 genes rapidly lose histone H3 and acquire variant H3.3 histones as they are induced. Histone replacement does not occur at artificial HSP70 promoter arrays, demonstrating that transcription is required for H3.3 deposition. The H3.3 histone is enriched in all active chromatin and throughout large transcription units, implying that deposition occurs during transcription elongation. Strikingly, we observed that the stability of chromatin-bound H3.3 differs between loci: H3.3 turns over at continually active rDNA genes, but becomes stable at induced HSP70 genes that have shut down. We conclude that H3.3 deposition is coupled to transcription, and continues while a gene is active. Repeated histone replacement suggests a mechanism to both maintain the structure of chromatin and access to DNA at active genes.