Peroxisomal ABC transporters and X-linked adrenoleukodystrophy

Article (PDF Available)inMedecine sciences: M/S 28(12):1087-94 · December 2012with30 Reads
DOI: 10.1051/medsci/20122812019 · Source: PubMed
Abstract
X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is a complex neurodegenerative disease associated with mutations in the ABCD1 gene, which encodes for a peroxisomal ABC transporter. Thanks to the efforts of the ELA foundation and to the recent successes of gene therapy published in Science in 2009, X-ALD is better known but still remains poorly understood. The exact role of ABCD1 and its homologs, as well as the exact link between the biochemical and metabolic peroxisomal defects and the clinical symptoms of the disease remain to be elucidated. This review summarizes the knowledge concerning the subfamily D of the ABC transporter family and concerning X-ALD, the most frequent peroxisomal disorder. © 2012 médecine/sciences – Inserm / SRMS.

Figures

m/s n° 12, vol. 28, décembre 2012
DOI : 10.1051/medsci/20122812019
médecine/sciences 2012 ; 28 : 1087-94
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SYNTHÈSE
REVUES
médecine/sciences
Transporteurs ABC
peroxysomaux
et adrénoleuco-
dystrophie liée
au chromosome X
Flore Geillon, Doriane Trompier,
Catherine Gondcaille, Gérard Lizard,
Stéphane Savary
> L’adrénoleucodystrophie liée au chromosome
X (X-ALD) est une maladie neurodégénérative
associée à des mutations dans le gène ABCD1
qui code pour un transporteur ABC peroxysomal.
Mieux connue grâce aux efforts de la fondation
ELA (association européenne contre les leuco-
dystrophies) et aux récents succès de thérapie
génique publiés dans le journal Science en 2009,
cette maladie reste néanmoins mal comprise.
Le rôle exact d’
ABCD1 et de ses homologues, et
le lien exact entre les défauts biochimiques et
métaboliques peroxysomaux et les symptômes
cliniques de la maladie restent à préciser. Cette
revue fait le point de nos connaissances sur
la sous-famille D des transporteurs ABC et sur
l’X-ALD, la plus fréquente des maladies peroxy-
somales. <
cellule grâce à la fixation et à l’hydrolyse de l’ATP. L’unité fonctionnelle
minimale d’un transporteur ABC est constituée de deux domaines trans-
membranaires (TM) et deux domaines cytosoliques (ABC). Les transpor-
teurs ABC ont été classés en sous-familles sur la base d’homologies de
séquence. La sous-famille D, chez les mammifères, comprend quatre
membres qui sont des hémitransporteurs (un seul domaine TM et un seul
domaine ABC) : ALDP (ABCD1), ALDRP (ABCD2), PMP70 (peroxisomal
membrane protein 70-kDa, ABCD3) et PMP69 (ABCD4) [5]. Les trois pre-
mières protéines sont localisées dans la membrane peroxysomale tandis
qu’ABCD4, bien qu’initialement décrite dans le peroxysome, est en fait
localisée dans le réticulum endoplasmique.
1
Les transporteurs ABC de la membrane peroxysomale
Le peroxysome est un petit organite intracellulaire présent dans toutes les
cellules à l’exception des hématies. Ses fonctions métaboliques ont sou-
vent été sous estimées en regard de celles attribuées à la mitochondrie,
au lysosome et à l’appareil de Golgi. En fait, c’est un organite cellulaire
essentiel et il en est pour preuve l’extrême sévérité des maladies géné-
tiques associées à l’absence de peroxysomes
2
ou à leurs dysfonctionne-
ments, dont notamment l’X-ALD. Les principales fonctions peroxysomales
concernent le métabolisme lipidique, avec l’α- et la β-oxydation des
1
Base de données http://omim.org/entry/300100
2
Les maladies de la biogenèse peroxysomale sont bien plus rares que l’X-ALD. Par ordre décroissant de
sévérité, on trouve : le syndrome de Zellweger, l’adrénoleucodystrophie néonatale et la maladie infantile
de Refsum. Il faut y ajouter la chondrodysplasie rhyzomélique ponctuée.
Laboratoire Bio-PeroxIL,
biochimie du peroxysome,
inflammation et métabolisme
lipidique EA7270,
université de Bourgogne,
6, boulevard Gabriel,
21000 Dijon, France.
stsavary@u-bourgogne.fr
L’adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (X-ALD)
est la principale maladie peroxysomale
1
[1]. Elle est
causée par des mutations touchant le gène ABCD1 loca-
lisé sur le chromosome X, gène qui code pour un hémi-
transporteur ABC (ATP binding cassette). La déficience
de ce transporteur entraîne un défaut de β-oxydation
peroxysomale et une accumulation d’acides gras à très
longue chaîne (AGTLC) contenant un nombre d’atomes
de carbone supérieur à 22, saturés (acide tetracosa-
hexanoïque C24:0, et acide hexacosanoïque C26:0) et
monoinsaturés (C26:1) [2, 3] (Figure 1).
Les transporteurs ABC constituent l’une des plus grandes
familles de protéines et sont conservés des bactéries
jusqu’à l’homme [4]. Chez les mammifères, les membres
les plus connus sont la protéine CFTR (cystic fibrosis
transmembrane regulator), dont le défaut est associé à
la mucoviscidose, et la P-glycoprotéine, impliquée dans
le mécanisme de résistance aux traitements antican-
céreux. Les transporteurs ABC sont des protéines trans-
membranaires dont la fonction est de permettre à des
substrats variés de franchir différentes membranes de la
Vignette (Photo © Stéphane Savary).
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l’action de ces dernières permet d’allonger la chaîne car-
bonée des AGLC. Cette accumulation tissulaire d’AGTLC
caractérise aussi les souris déficientes en ABCD1 qui ont
été produites. Ces souris ne développent toutefois pas la
forme cérébrale de l’X-ALD, et n’expriment que tardive-
ment des anomalies neurologiques périphériques évoquant
l’adrénomyéloneuropathie (AMN) [7]. La démonstration
récente que les AGTL
C s’accumulent dans les fibroblastes
de patients X-ALD sous la forme d’acyl-CoA, conjuguée à
des travaux de complémentation fonctionnelle par ABCD1
humain chez des levures déficientes en PXA1 et PXA2
(orthologues des transporteurs ABCD humains), ont ren-
forcé l’hypothèse de l’implication d’ABCD1 dans le trans-
port des AGTLC sous forme d’acyl-CoA [8].
acides gras, ainsi que la biosynthèse des plasmalogènes (lipides essen-
tiels du cerveau) et des acides biliaires [6]. Ces fonctions métaboliques
complexes nécessitent le transport de diverses molécules - en particulier
des AGTLC - à travers la membrane peroxysomale. Ce transport spécifique
serait dévolu aux transporteurs ABC peroxysomaux de la sous-famille D et
serait précédé par l’activation des acides gras grâce à une synthétase spé-
cifique (FATP4) qui les transforme en acyl-CoA. Dans l’X-ALD, la déficience
en ABCD1 conduit à un défaut de β-oxydation peroxysomale des AGTLC
et ainsi à leur accumulation [2, 3] (Figure 1). En effet, la β-oxydation
mitochondriale, qui représente l’unique voie cellulaire de dégradation
directe des AGTLC, ne peut prendre en charge que les acides gras dont la
longueur de la chaîne est inférieure à 22 atomes de carbone. Cette accu-
mulation d’AGTLC résulte également de l’augmentation de leur synthèse
endogène au niveau du réticulum endoplasmique par les élongases :
Figure 1. L’adrénoleucodystrophie liée à l’X (X-ALD). L’X-ALD est due à des mutations du gène ABCD1, conduisa nt à l’absence d’expression du
transporteur ABCD1/ABCD1 ou à la présence d’un transporteur non fonctionnel dans la membrane du peroxysome. Ceci se traduit par un défaut
de β-oxydation peroxysomale. La comparaison du profil lipidique de sujets sains (A) et de patients X-ALD (B) montre clairement une accumula-
tion des AGTL
C chez les patients. Les acides gras à très longue chaîne (AGTLC : C24:0, C26:0, etc.) sont apportés par l’alimentation ou synthétisés
dans le réticulum endoplasmique par allongement, via l’activité des élongases, de la chaîne carbonée à partir des acides gras à longue chaîne,
en particulier l’acide palmitique (C16:0) et l’acide stéarique (C18:0). Les AGTLC sont abondants dans la myéline, mais leur accumulation apparaît
néfaste. Leur dégradation par β-oxydation a lieu uniquement dans le peroxysome. Avant d’être transportés dans le peroxysome par ABCD1, les
AGTLC sont convertis en acyl-CoA (activation) grâce à la synthétase FATP4 localisée à la fois au niveau du peroxysome, du réticulum endoplas-
mique et de la mitochondrie. Les acyl-CoA sont ensuite raccourcis de deux atomes de carbone à chaque cycle jusqu’à l’octanoyl-CoA (C8:0-CoA)
qui sort du peroxysome par un mécanisme inconnu pour finir sa dégradation dans la mitochondrie. La mitochondrie est en effet le principal lieu de
la β-oxydation des acides gras à courte, moyenne ou longue chaîne (nombre de carbones < 22) dont l’activation dépend d’autres synthétases. À
la différence du peroxysome, l’entrée dans la mitochondrie des AGLC-CoA dépend de la carnitine-palmitoyl transférase I (CPT1) et II (CPT2), et de
la carnitine-acylcarnitine translocase (CACT).
Malade X-ALD
Gène ABCD1 mu
*
Gène ABCD1
E-oxydation
Peroxysome
Transporteur
ABCD1/ABCD1
Profil lipidique en AGTLC
C8:0-CoA
AGTLC-CoA (C > 22)
Peroxysome
Transporteur
ABCD1/ABCD1
n
on fonctionnel
Sujet sain
C22:0
C24:0
C26:1
C26:0
C22:0
C24:0
C26:1
C26:0
CPT1
CACT
CPT2
Mitochondrie
AGLC
Mitochondrie
?
AGLC
Activation
Activation
Élongation
Activation
Activation
Élongation
AGLC-CoA (C < 22)
AGTLC-CoA (C > 22) AGLC-CoA (C < 22)
E-oxydation
E-oxydation
CPT1
CACT
CPT2
A
B
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SYNTHÈSE
REVUES
Le rôle d’ABCD2 reste à préciser mais différents travaux in vitro et
in vivo ont montré que ce transporteur peut compenser, en partie, le
défaut d’ABCD1, et prendre en charge les AGTLC saturés et monoinsa-
turés
[9-11]. Il pourrait également jouer un rôle dans le transport des
acides gras polyinsaturés, notamment de l’acide docosahexaénoïque
(DHA, C22:6 n-3), acide gras essentiel dans le cerveau et la rétine.
Cet acide gras a pour particularité d’être dégradé dans le peroxysome,
mais aussi d’y être synthétisé. En effet, à la suite d’étapes d’élon-
gation et de désaturation de l’acide α-linolénique (C18:3 n-3) dans
le réticulum endoplasmique, il y a formation de C24:6 n-3 qui subit
ensuite un cycle de β-oxydation (perte de 2 atomes de carbone) dans
le peroxysome pour former le DHA. ABCD2 pourrait ainsi participer à la
fois au transport du DHA pour sa dégradation et au transport de son
précurseur immédiat pour sa synthèse [12-14].
Concernant ABCD3, là encore, il apparaît que la surexpression d’ABCD3
peut compenser biochimiquement la déficience en ABCD1, signe
qu’ABCD3 peut transporter des AGTLC saturés et monoinsaturés, mais
avec une moins bonne efficacité
[9]. Le rôle exact d’ABCD3 reste à pré-
ciser, d’autant plus que cette protéine est exprimée de façon ubiquiste
et qu’il s’agit d’une des protéines peroxysomales possédant le plus fort
niveau d’expression. Associée dans un premier temps à tort au syndrome
de Zellweger [15], la déficience en ABCD3 n’est en fait
pas liée à un défaut de biogenèse peroxysomale. Les
études réalisées chez les souris déficientes en ABCD3
suggèrent que cette protéine est impliquée dans le trans-
port des acides gras branchés, des précurseurs des acides
biliaires et des acides dicarboxyliques [5].
Les protéines ABCD sont des hémitransporteurs : ils
doivent donc se dimériser pour former une unité fonc-
tionnelle
(Figure 2). Chez la levure, il n’existe que deux
transporteurs ABC peroxysomaux, PXA1 et PXA2, qui
s’associent sous forme d’un hétérodimère pour former
un transporteur fonctionnel. Chez les mammifères, plu-
sieurs études ont suggéré qu’ABCD1, ABCD2 et ABCD3 sont
fonctionnels sous forme d’homodimères. En fait, diffé-
rentes équipes, dont la nôtre, ont démontré l’existence
d’interactions physiques entre les différents hémitrans-
porteurs, indiquant qu’homodimères et hétérodimères
coexistent
[14, 16]. Les niveaux d’expression relatifs de
ces trois transporteurs varient fortement, que ce soit au
cours du développement ou en fonction des tissus
[17,
18]. Ainsi, selon les situations, le jeu des combinaisons
Figure 2. Représentation schématique des hémitransporteurs ABCD assemblés en homo et hétérodimères. Les substrats transportés connus sont
représentés en gras, et ceux qui sont hypothétiques en italique.
Acides gras branchés ?
Précurseurs des acides biliaires
et acides dicarboxyliques ?
ABCD1/ABCD2
C24:0, C26:0 ?
C26:1, C22:6, C24:6 ?
AT P
ADP
ABCD1/ABCD1
C24:0, C26:0
C26:1 ?
AT P
ADP
ABCD2/ABCD2
C24:0, C26:0
C22:6, C24:6, C26:1 ?
AT P
ADP
ABCD3/ABCD2
C24:0, C26:0, C22:6, C24:6 ?
Acides gras branchés ?
Précurseurs des acides biliaires
et acides dicarboxyliques ?
AT P
ADP
ABCD3/ABCD3
AT P
ADP
ABCD1/ABCD3
C24:0, C26:0, C26:1 ?
Acides gras branchés ?
Précurseurs des acides biliaires
et acides dicarboxyliques ?
AT P
ADP
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teuses de mutations ABCD1 développent généralement
une AMN plus tardivement (après 40 ans) ; le tableau
clinique est moins sévère, et l’insuffisance surrénale
rare. Bien que les mutations du gène ABCD1 soient une
constante chez les patients, aucune corrélation entre
génotype et phénotype n’a pu être mise en évidence.
Ceci a conduit à rechercher des gènes modificateurs,
gènes qui, selon leur séquence ou leur niveau d’expres-
sion, pourraient atténuer ou, au contraire, aggraver le
phénotype clinique.
Physiopathogenèse, AGTLC, stress oxydant
et inflammation
D’un point de vue biochimique, la maladie est caracté-
risée par l’accumulation d’AGTLC (C24:0 et C26:0) dans
le plasma et les tissus, et c’est d’ailleurs ce paramètre
qui permet d’en faire le diagnostic. Plusieurs travaux
suggèrent ou démontrent que les AGTLC ont des effets
toxiques directs sur les différents types cellulaires des
tissus qui sont altérés chez les malades. C’est le cas des
oligodendrocytes qui sont responsables de la production
de myéline dans le cerveau, et des cellules adrénocorti-
cales qui interviennent dans la production de corticotro-
phine dans les surrénales. Les AGTLC peuvent induire une
déstabilisation de la structure et des fonctions des mem-
branes cellulaires et de celles d’organites (mitochon-
dries, lysosomes), et conduire à la génération d’un stress
oxydant délétère pour les cellules. Malgré ces effets
néfastes qui suggèrent que l’accumulation d’AGTLC serait
la cause princeps de la maladie, il ne semble pas y avoir
de corrélation entre le niveau plasmatique des AGTLC,
l’évolution de la maladie et la gravité des symptômes.
Par ailleurs, l’analyse de modèles murins chez lesquels un
défaut peroxysomal peut être induit spécifiquement dans
un type cellulaire donné, indique que c’est l’altération
des fonctions peroxysomales dans les oligodendrocytes
et les cellules microgliales qui contribue majoritairement
à l’inflammation cérébrale au cours du processus de
démyélinisation [19]. Les causes du développement de la
forme cérébrale sévère d’X-ALD, en particulier les cibles
cellulaires et les facteurs de risque, sont donc actuel-
lement encore assez mal connus. On ne peut exclure
l’intervention de facteurs intrinsèques autres que les
anomalies touchant les transporteurs ABC peroxysomaux,
et contrôlés par des gènes modificateurs, ainsi que celle
de facteurs extrinsèques autres que les seuls AGTLC.
Plusieurs arguments suggèrent que l’X-ALD est un syndrome
neurodégénératif impliquant des composantes telles que
le stress oxydant, l’inflammation et des désordres méta-
boliques
[20]. L’augmentation des taux plasmatiques de
produits issus de la peroxydation lipidique et la diminution
des défenses antioxydantes sont en faveur d’une rupture
permet d’aboutir potentiellement jusqu’à six transporteurs spécifiques
dont il reste à élucider la fonction
(Figure 2). La redondance fonction-
nelle partielle entre les protéines ABCD1, ABCD2 et ABCD3 ne permet pas
de compenser la déficience en ABCD1 à l’état basal. Néanmoins, elle
présente un intérêt thérapeutique évident à condition d’être en mesure
d’induire l’expression d’ABCD2 et/ou d’ABCD3 de manière spécifique chez
les patients. Dans cette optique, il est nécessaire de mieux comprendre
l’origine de cette redondance et donc, implicitement, d’avoir une meil-
leure connaissance des molécules transportées et du type de transpor-
teur associé (homodimère ou hétérodimère).
L’adrénoleucodystrophie liée au chromosome X :
une maladie neurodégénérative complexe
Bien que classée parmi les maladies rares, l’X-ALD est la plus fréquente
des maladies peroxysomales avec une incidence d’environ 1 cas pour
17 000 naissances. Cette incidence la situe à peu près au même niveau
que la phénylcétonurie, maladie pour laquelle un dépistage systéma-
tique est réalisé à la naissance. L’X-ALD a été décrite pour la première
fois en 1923 par Siemerling et Creutzfeldt, mais ce sont surtout les
travaux de Moser et l’histoire de Lorenzo Odone, enfant souffrant d’X-
ALD, narrée dans le film Lorenzo avec Nick Nolte et Susan Sarandon, qui
ont permis de mieux faire connaître cette maladie. En 1993, le clonage
positionnel du gène ABCD1 et la démonstration que des mutations de
ce gène sont responsables de la maladie ont constitué une avancée
majeure dans la compréhension de l’X-ALD
[3]. À ce jour, plus de 500
mutations non récurrentes ont été identifiées dans le gène ABCD1 chez
les patients. Ces mutations sont référencées dans la base de données
X-ALD (http://www.x-ald.nl/). Depuis le clonage du gène ABCD1, de
nombreux travaux ont été réalisés dans le but de mieux comprendre
cette maladie complexe mais aussi de développer des stratégies thé-
rapeutiques. En dépit de ces efforts, beaucoup d’inconnues demeurent
sur la physiopathogenèse de l’X-ALD et plusieurs pistes thérapeutiques
continuent à être explorées.
Description clinique de l’X-ALD
L’X-ALD touche essentiellement les garçons, mais quelques formes
graves ont également été recensées chez les femmes. Du point de vue
clinique, les formes de la maladie sont très variables, aussi bien en ce
qui concerne l’âge de début (enfance, adolescence, âge adulte) que
la symptomatologie
(Tableau I). Les deux formes principales sont la
forme cérébrale infantile (CCALD, environ 38 % des cas) et l’adréno-
myéloneuropathie (AMN) (environ 50 % des cas). La forme infantile est
la plus sévère. Les garçons affectés de CCALD développent, vers l’âge
de 6 ans, une démyélinisation cérébrale inflammatoire qui entraîne le
plus souvent leur mort à l’adolescence. LAMN s’exprime après l’âge de
20 ans et se caractérise par une neuropathie périphérique non inflam-
matoire. Une paralysie spastique progressive accompagnée de troubles
de l’équilibre conduit à des handicaps moteurs plus ou moins sévères.
Dans environ un tiers des cas masculins, une atteinte cérébrale peut se
développer. Chez environ 70 % des hommes, la maladie s’accompagne
d’une insuffisance surrénale (maladie d’Addison). Les femmes por-
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SYNTHÈSE
REVUES
Sexe Phénotype
Âge
d’apparition
des symptômes
Symptômes
Maladie d’Addison
(insuffisance de la fonction
endocrine surrénale)
Masculin
ALD cérébrale
(~ 50 %)
Forme infantile CCALD
(childhood cerebral ALD)
(~ 38 %)
3 à 10 ans
Démy
élinisation inflammatoire progressive du sys-
tème nerveux central. Perturbations neurologiques,
troubles du comportement et des capacités cogni-
tives conduisant à une perte totale d’autonomie et
au décès en 1 à 2 ans
~ 70 % des patients
Forme adolescente AdolCALD
(adolescent cerebral ALD)
(~ 7 %)
11 à 22 ans
Mêmes symptômes que la CCALD mais la progression
est plus lente
~ 70 % des patients
Forme adulte ACALD
(adult cerebral ALD)
(~ 5 %)
plus de 21 ans
Mêmes symptômes que la CCALD mais la progression
est plus lente
~ 70 % des patients
Adrénomyéloneuropathie (AMN)
(~ 50 %)
AMN pure
(~ 35 %)
28 ± 9 ans
Démyélinisation non inflammatoire de la moelle épi-
nière et des nerfs périphériques
Troubles moteurs pouvant aller jusqu’à l’impotence
Pas de dysfonctionnement cérébral
Espérance de vie jusqu’à 80 ans
~ 70 % des patients
AMN cérébrale
(~ 15 %)
28 ± 9 ans
Mêmes symptômes que l’AMN pure avec en plus une
démyélinisation cérébrale inflammatoire
Espérance de vie plus faible que dans l’AMN pure
~ 70 % des patients
Asymptomatique ou maladie
d’Addison seule
L’incidence diminue avec l’âge Pas de symptômes neurologiques ~ 20 % des patients
Féminin
Myélopathie légère (~ 35 %)
Après 30 ans
Troubles sensoriels et réflexes augmentés des
membres inférieurs conduisant ou non à un handicap
modéré
Rare
AMN modérée
(~ 10 %)
Après 30 ans Symptômes modérés de l’AMN Rare
ALD cérébrale (rare) Après 30 ans Mêmes symptômes que la CCALD Rare
Asymptomatique (~ 55 %) Pas de symptômes neurologiques Pas d’insuffisance surrénale
Tableau I. Les différents phénotypes de l’X-ALD. Les données sont extraites de Jangouk et al. [1].
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de l’équilibre RedOx [21]. Il en est de même de l’augmentation du taux
de la sous-unité membranaire de la NADPH oxydase gp91
PHOX
dans les leu-
cocytes de patients [22] et de la présence de protéines carbonylées dans
les monocytes [23]. Au niveau des lésions cérébrales plusieurs anomalies
ont été décrites : l’augmentation importante des transcrits de cytokines
pro-inflammatoires et de NO synthase [24], celle du niveau d’expression
de la 5-lipoxygénase [25] et la présence d’infiltrats périvasculaires de
lymphocytes T et B et de macrophages. Une analyse fonctionnelle géno-
mique par puce à ADN réalisée à partir d’échantillons de cerveaux de
patients CCALD et AMN a également révélé des désordres métaboliques :
insulino-résistance et anomalies de la glycolyse. Les souris déficientes en
ABCD1 expriment d’ailleurs des perturbations métaboliques analogues à
celles qui sont observées chez l’homme, ainsi qu’un stress oxydant impor-
tant [26]. L’inactivation d’ABCD1 dans des astrocytes à l’aide de siARN
démontre l’implication d’ABCD1 dans le contrôle de l’équilibre Redox et de
l’inflammation [25, 27]. Bien que la déficience en ABCD1 et
l’implication des AGTLC aient été démontrées dans la géné-
ration d’un stress oxydant dans des oligodendrocytes [28],
cela n’exclut pas que d’autres facteurs puissent moduler
ce phénomène in vivo et contribuer ainsi au déclenchement
de la forme sévère d’X-ALD. L’ensemble de ces résultats,
qui confèrent au peroxysome un rôle important dans l’ho-
méostasie inflammatoire et oxydative, a conduit à propo-
ser l’hypothèse du three hit hypothesis [20], selon laquelle
les facteurs environnementaux comme le stress oxydant
et l’inflammation constitueraient des facteurs de risque
additionnels. La cascade d’événements aboutissant à la
démyélinisation ferait donc intervenir un stress oxydant
et l’inflammation, et conduirait à des dysfonctionnements
peroxysomaux et mitochondriaux généralisés (Figure 3).
Figure 3. Bases moléculaires de l’X-ALD : the three hit hypothesis. Schéma hypothétique de la cascade d’événements conduisant à la démyéli-
nisation dans l’X-ALD. Adapté par M. Baarine (université de Bourgogne, Dijon, France) et G. Lizard d’après Singh et Pujol [20]. Le stress oxydant
et l’inflammation peuvent correspondre à des facteurs extrinsèques indépendants des AGTL
C ou issus des activités biologiques de ces derniers,
illustrant ainsi l’importance des facteurs environnementaux dans le développement de l’X-ALD. En raison des cibles multiples du stress oxydant
(lipides, protéines et acides nucléiques), mais aussi des radicaux oxygénés impliqués et de l’état des défenses antioxydantes, les modifications
post-transcriptionnelles issues de l’oxydation pourraient aboutir à un enchaînement d’événements (inflammation et mort cellulaire) susceptibles
de varier chronologiquement. Ainsi, en fonction des facteurs environnementaux impliqués, rien ne permet d’exclure que l’inflammation, voire
l’induction de mort cellulaire, puisse constituer le 1
er
hit. Par conséquent, si l’on peut considérer que les évènements stress oxydant/inflamma-
tion/dégénérescence/mort des oligodendrocytes sont des composantes majeures de l’X-ALD dans sa forme démyélinisante sévère, il est difficile
d’affirmer, dans l’état actuel des connaissances, que la succession d’événements initialement envisagée soit la seule possible.
Activé par des facteurs
génétiques,
environnementaux,
stochastiques
I
nactivation d’ABCD1
et/ou
accumulation d’AGTLC
A
G
TLC
Plasmalogènes
Stress oxydant
Neuroinflammation
Dysfonctionnements
peroxysomaux/mitochondriaux
N
eurodégénérescence
1
er
hit
2
e
hit
3
e
hit
H
2
O
2
NO
O
2
-
Catalase SOD
GSH
Homéostasie oxydative
Rupture de l’homéostasie
oxydative
Peroxydation lipidique
Carbonylation protéique
Dysfonctionnements cellulaires
M
ort cellulaire
Vitamine E ,
autres antioxydants
C
a
t
a
l
a
s
e
S
O
D
G
S
H
H
2
O
2
N
O
O
2
-
Démyélinisation et
dysfonctionnements cellulaires
incluant des modifications
métaboliques pouvant aboutir
à la mort cellulaire
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SYNTHÈSE
REVUES
Stratégies thérapeutiques
Une des premières thérapies mise au point pour les patients atteints
d’X-ALD visait à diminuer les niveaux d’AGTLC. Cette thérapie nutri-
tionnelle est basée sur l’apport d’acides oléique (C18:1) et érucique
(C22:1) dans des proportions 4:1 (huile de Lorenzo) en complément
d’un régime pauvre en AGTLC. Cette combinaison permet de dimi-
nuer en quelques semaines les niveaux plasmatiques d’AGTLC chez
les patients. Son administration n’a hélas pas d’effet bénéfique sur
l’évolution des symptômes neurodégénératifs, et ne ferait que retarder
l’apparition des signes neurologiques de la maladie et ralentir l’évolu-
tion des formes AMN [29].
Environ 70 % des patients atteints d’X-ALD présentent une insuffisance
surrénale primaire (maladie d’Addison). Une thérapie de substitution
est donc quasi systématiquement proposée aux patients. Même si elle
n’influence hélas en rien l’apparition et la progression des symptômes neu-
rologiques, elle permet de compenser efficacement le défaut de sécrétion
des hormones produites par les glandes surrénales. Les divers essais de
thérapie pharmacologique visant à moduler le métabolisme lipidique, le
système immunitaire, ou à réduire l’inflammation ont malheureusement
échoué. Un espoir réside néanmoins dans l’identification de molécules
pharmacologiques capables d’induire une surexpression ciblée des gènes
ABCD2 ou ABCD3 et, ainsi, de compenser en partie la déficience en ABCD1.
En ce qui concerne ABCD2, nous avons pu mettre en évidence plusieurs
voies d’induction pharmacologique ou hormonale dans différents modèles
cellulaires, y compris dans des cellules d’origine cérébrale [30-33].
Hélas, même si certaines molécules testées peuvent traverser la barrière
hémato-encéphalique, les tests chez l’animal ont souvent abouti à des
résultats mitigés, une induction étant retrouvée dans le foie mais pas dans
le cerveau. Le stress oxydant étant aujourd’hui reconnu comme un élément
clé de la physiopathogenèse de l’X-ALD, une thérapie pharmacologique
basée sur l’utilisation d’antioxydants suscite beaucoup d’espoirs. En effet,
la combinaison de trois molécules antioxydantes (l’α-tocophérol, le
N-acétyl-cystéine et l’acide lipoïque) administrée aux souris déficientes
en ABCD1 et développant le phénotype AMN permet de faire disparaître le
stress oxydant, la dégénérescence axonale et les défauts locomoteurs de
ces souris [34]. Cette étude a permis de démarrer un essai clinique afin
de voir si les antioxy
dants peuvent effectivement avoir un effet bénéfique
chez les patients atteints d’AMN.
Pour les patients présentant la forme infantile de l’X-ALD, la greffe
de cellules souches hématopoïétiques constitue la seule thérapie
capable de stopper le processus de neurodégénérescence inflamma-
toire. Bien que le mécanisme des effets bénéfiques de cette procédure
soit toujours inconnu, on sait que la greffe doit être pratiquée à un
stade précoce de la maladie. Ceci limite le nombre de patients pou-
vant en bénéficier. De plus, le risque de complications après la greffe
est élevé et peut entraîner le décès du receveur (15 à 20 % des cas
chez les enfants). La thérapie génique permet d’éliminer le problème
de compatibilité entre donneur et receveur qui se pose lors d’une
greffe de cellules souches hématopoïétiques, et de diminuer le risque
de complications et la morbidité postgreffe. La thérapie génique
s’adresse aux patients atteints de la forme infantile de l’X-ALD à
un stade précoce et pour lesquels aucun donneur de moelle osseuse
compatible n’a pu être trouvé. Il s’agit de faire exprimer
par les cellules souches hématopoïétiques de la moelle
osseuse du patient un gène ABCD1 normal, via un vec-
teur lentiviral, puis de les réintroduire chez le patient.
On suppose que ces cellules génétiquement modifiées,
par leur capacité à se différencier en cellules résidentes
microgliales, pourraient avoir une action bénéfique
« détoxifiante » ou stabilisatrice vis-à-vis du triptyque
oligodendrocytes (cellules produisant la myéline),
astrocytes (cellules nourricières), neurones (cellules
assurant la transmission de l’influx nerveux). Chez deux
enfants atteints d’X-ALD qui ont pu bénéficier de ce
programme il y a quatre années, la thérapie génique a
permis de stopper le processus de neurodégénérescence
inflammatoire [35]. Cette thérapie représente donc un
nouvel et réel espoir pour les patients atteints d’X-ALD
.
Conclusion
L’X-ALD demeure aujourd’hui encore, par bien des aspects,
un véritable défi pour les médecins et les scientifiques.
Bien que la cause de la maladie soit clairement identifiée -
déficience en un transporteur ABC peroxysomal -, le fonc-
tionnement de ce transporteur ou de ces homologues, le
mécanisme moléculaire du transport, les partenaires pro-
téiques éventuels indispensables à sa fonction ou encore
la compréhension de la redondance partielle avec ABCD2 et
ABCD3 restent à clarifier. De même, la physiopathogenèse
de l’X-ALD comprend encore de nombreuses inconnues.
L’absence de corrélation entre génotype et phénotype
clinique, et le fait que même de vrais jumeaux puissent
développer des formes différentes de la maladie laissent
perplexe. Quel est le lien exact entre l’accumulation des
AGTLC, la démyélinisation, l’inflammation et le stress oxy-
dant ? Quel est le facteur déclenchant ou encore l’ordre
des évènements conduisant à la progression irréversible de
la pathologie ? Les efforts de la recherche fondamentale
visant à apporter des réponses à ces différentes questions
doivent absolument être poursuivis. Néanmoins et malgré
toutes ces questions, le succès retentissant rencontré
par l’essai clinique de thérapie génique fait souffler un
véritable vent d’optimisme et soulève des espoirs, non seu-
lement pour les patients X-ALD, mais aussi pour d’autres
maladies neurodégénératives.
SUMMARY
Peroxisomal ABC transporters and X-linked
adrenoleukodystrophy
X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is a complex
neurodegenerative disease associated with mutations
in the ABCD1 gene, which encodes for a peroxisomal ABC
transporter. Thanks to the efforts of the ELA foundation
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17. Lombard-Platet G, Savary S, Sarde CO, et al. A close relative of the
adrenoleukodystrophy (ALD) gene codes for a peroxisomal protein with a
specific expression pattern. Proc Natl Acad Sci USA 1996 ; 93 : 1265-9.
18. Berger J, Albet S, Bentejac M, et al. The four murine peroxisomal ABC -
transporter genes differ in constitutive, inducible and developmental
expression. Eur J Biochem 1999 ; 265 : 719-27.
19. Bottelbergs A, Verheijden S, Hulshagen L, et al. Axonal integrity in the
absence of functional pe roxisomes from projection neurons and astrocytes.
Glia 2010 ; 58 : 1532-43.
20. Singh I, Pujol A. Pathomechanisms underlying X-adrenoleukodystrophy: a
three-hit hypothesis. Brain Pathol 2010 ; 2 0 : 838-44.
21. Deon M, Sitta A, Barschak AG, et al. Induction of lipid peroxidation and
decrease of antioxidant defenses in symptomatic and asymptomatic
patients with X-linked adr enoleukodystrophy. Int J Dev Neurosci 2007 ;
25 : 441-4.
22. Uto T, Contreras MA, Gilg AG, Singh I. Oxidative imbalance in nonstimul ated
X-adrenoleukodystrophy-derived lymphoblasts. Dev Neurosci 2008 ;
30 : 410-8.
23. Fourcade S, Ruiz M, Guilera C, et al. Valproic acid induces antioxidant
effects in X-linked adrenoleukodystrophy. Hum Mol Genet 2010 ; 19 :
20 05-14.
24. Paintlia AS, Gilg AG, Khan M, et al. Correlation of very long chain fatty acid
accumulation and inflammatory disease progression in childhood X-ALD:
implications for potential therapies. Neurobiol Dis 2003 ; 14 : 425-39.
25. Khan M, Singh J, Gilg AG, et al. Very long-chain fatty acid
accumulation causes lipotoxic response via 5-lipoxygenase in cerebral
adrenoleukodystrophy. J Lipid Res 2010 ; 51 : 1685-95.
26. Galino J, Ruiz M, Fourcade S, et al. Oxidative damage compromises
energy metabolism in the axonal degeneration mouse m odel of
X-adrenoleukodystrophy. Antioxid Redox Signal 2011 ; 15 : 2095-107.
27. Singh J, Khan M, Singh I. Silencing of Abcd1 and Abcd2 genes sensitizes
astrocytes for inflammation: implication for X-adrenoleukodystrophy. J
Lipid Res 2009 ; 50 : 135-47.
28. Baarine M, Andreoletti P, Athias A, et al. Evidence of oxidative stress in very
long chain fatty acid-treated oligodendrocytes and poten tialization of ROS
production using RNA interference-directed knockdown of ABCD1 and ACOX1
peroxisomal proteins. Neuroscience 2012 ; 213 : 1-18.
29. Moser HW, Raymond GV, Lu SE, e t al. Follow-up of 89 asymptomatic patients
with adrenoleukodystrophy treated with Lorenzo’s oil. Arch Neurol 2005 ;
62 : 1073-80.
30. Fourcade S, Savary S, Gondcaille C, et al. Thyroid hormone induction of the
adrenoleukodystrophy-related gene (ABCD2). Mol Pharmacol 2003 ;
63 : 1296-303 .
31. Genin EC, Gondcaille C, Trompier D, Savary S. Induction of the
adrenoleukodystrophy-related gene (ABCD2) by thyromimetics. J Steroid
Biochem Mol Biol 2009 ; 116 : 37-43.
32. Gondcaille C, Depreter M, Fourcade S, et al. Phenylbutyrate up-regulates
the adrenoleukodystrophy-related gene as a nonclassical peroxisome
proliferat or. J Cell Biol 2005 ; 169 : 93-104.
33. Gueugnon F, Gondcaille C, Leclercq S, et al. Dehydroepiandrosterone
up-regulates the adrenoleukodystrophy-related gene (ABCD2)
independ ently of PPARalpha in rodents. Biochimie 2007 ; 89 : 1312-21.
34. Lopez-Erauskin J, Fourcade S, Galino J, et al. Antioxidants halt axonal
degeneration in a mouse model of X-adrenoleukodystrophy. Ann Neurol
2011 ; 70 : 84-92.
35. Cartier N, Hacein-Bey-Abina S, Bartholomae CC, et al. Hematopoietic stem
cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy.
Science 2009 ; 326 : 818-23.
and to the recent successes of gene therapy published in Science in 2009,
X-ALD is better known but still remains poorly understood. The exact
role of ABCD1 and its homologs, as well as the exact link between the
biochemical and metabolic peroxisomal defects and the clinical symp-
toms of the disease remain to be elucidated. This review summarizes the
knowledge concerning the subfamily D of the ABC transporter family and
concerning X-ALD, the most frequent peroxisomal disorder.
REMERCIEMENTS
Les travaux du laboratoire Bio-PeroxIL (EA7270, université de Bourgogne) sur
les transporteurs ABC peroxysomaux et l’X-ALD sont soutenus par l’université de
Bourgogne, la fondation ELA (http://www.ela-asso.com/), l'Inserm, le centre
hospitalo-universitaire (CHU) de Dijon et le conseil régional de Bourgogne.
LIENS D’INTÉRÊT
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans
cet article.
RÉFÉRENCES
1. Jangouk P, Zackowski KM, Naidu S, Raymond GV. Adrenoleukodystrophy in female heterozygotes:
underrecognized and undertreated. Mol Genet Metab 2012 ; 105 : 180-5.
2. Kemp S, Wanders R. Biochemical aspects of X-linked adrenoleukodystrophy. Brain Pathol 2010 ;
20 : 831-7.
3. Mosser J, Douar AM, Sarde CO, et al. Putative X-linked adrenoleukodystrophy gene shares
unexpected homology with ABC transporters. Nature 1993 ; 361 : 726-30.
4. Dean M, Rzhetsky A, Allikmets R. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter sup erfamily.
Genome Res 2001 ; 11 : 1156-66.
5. Kemp S, Theodoulou FL, Wanders RJ. Mammalian peroxisomal ABC transporters: from endogenous
substrates to pathology and c linical significance. Br J Pharmacol 2011 ; 164 : 1753-66.
6. Wanders RJ, Waterham HR. Biochemistry of mammalian peroxisomes revisit ed. Annu Rev Biochem
2006 ; 75 : 295-332.
7. Pujol A, Hindelang C, Callizot N, et al. Late onset neurological phenotype of the X-ALD gene
inactivation in mice: a mouse model for adreno myeloneuropathy. Hum Mol Genet 2002 ; 11 :
499-505.
8. van Roermund CW, Visser WF, Ijlst L, et al. The human peroxiso mal ABC half transporter ALDP
functions as a homodimer and accepts acyl-CoA esters. Faseb J 2008 ; 22 : 4201-8.
9. Kemp S, Wei HM, Lu JF, et al. Gene redundancy and pharmacological gene therapy: im plications for
X-linked adrenoleukodystrophy. Nat Med 1998 ; 4 : 1261-8.
10. Netik A, Forss-Petter S, Holzinger A, et al. Adrenoleukodystrophy-related protein can compensate
functi onally for adrenoleukodystrophy protein deficiency (X-ALD): implications for therapy. Hum
Mol Genet 1999 ; 8 : 907-13.
11. Pujol A, Ferrer I, Camps C, et al. Fun ctional overlap between ABCD1 (ALD) and ABCD2 (ALDR)
transporters: a therapeutic target for X-adrenoleukodystrophy. Hum Mol Genet 2004 ; 13 : 2997-
3006.
12. van Roermund CW, Visser WF, Ijlst L, et al. Differential substrate speci ficities of human ABCD1 and
ABCD2 in peroxisomal fatty acid beta-oxidation. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids 2010 ;
1811 : 148-52.
13. Fourcade S, Ruiz M, Camps C, et al. A key role for the peroxisomal ABCD2 transporter in fatty acid
homeostasis. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009 ; 296 : E211-21.
14. Genin EC, Geillon F, Gondcaille C, et al. Substrate specificity overlap and interaction between
adrenoleu kodystrophy protein (ALDP/ABCD1) and adrenoleukodystrophy-related protein (ALDRP/
ABCD2). J Biol Chem 2011 ; 286 : 8075-85.
15. Gärtner J, Moser H, Valle D. Mutations in th e 70K peroxisomal membrane protein gene in Zellweger
syndrome. Nat Genet 1992 ; 1 : 16-23.
16. Liu LX, Janvier K, Berteaux-Lecellier V, et al. Homo- and heterodimerization of peroxisomal ATP-
binding cassette half-transporters. J Biol C hem 1999 ; 274 : 32738-43.
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    • "This complex neurodegenerative disorder is characterized by a huge clinical variability both in the age of onset and in symptoms. The responsible gene for X-ALD is the ABCD1 gene which encodes for a peroxisomal ATP- Binding Cassette (ABC) transporter involved in the transport of VLCFA-CoA into the peroxisomes for their b-oxidation [21,22]. The clinical presentation of PNALD and DBPD resembles that of the disorders of peroxisome biogenesis although there are defects in only one single enzymatic process. "
    Full-text · Dataset · Mar 2014 · Biochimie
    • "This complex neurodegenerative disorder is characterized by a huge clinical variability both in the age of onset and in symptoms. The responsible gene for X-ALD is the ABCD1 gene which encodes for a peroxisomal ATP- Binding Cassette (ABC) transporter involved in the transport of VLCFA-CoA into the peroxisomes for their b-oxidation [21,22]. The clinical presentation of PNALD and DBPD resembles that of the disorders of peroxisome biogenesis although there are defects in only one single enzymatic process. "
    [Show abstract] [Hide abstract] ABSTRACT: Peroxisomes are essential organelles in higher eukaryotes as they play a major role in numerous metabolic pathways and redox homeostasis. Some peroxisomal abnormalities, which are often not compatible with life or normal development, were identified in severe demyelinating and neurodegenerative brain diseases. The metabolic roles of peroxisomes, especially in the brain, are described and human brain peroxisomal disorders resulting from a peroxisome biogenesis or a single peroxisomal enzyme defect are listed. The brain abnormalities encountered in these disorders (demyelination, oxidative stress, inflammation, cell death, neuronal migration, differentiation) are described and their pathogenesis are discussed. Finally, the contribution of peroxisomal dysfunctions to the alterations of brain functions during aging and to the development of Alzheimer's disease is considered.
    Full-text · Article · Mar 2014