Le phénomène Prion, différents aspects d'un nouveau concept en biologie

Abstract

Prion diseases are neurodegenerative disorders causing spongiform encephalopthies in mammals. They have the peculiarity of being transmissible and have led to epidemics such as Kuru in human, scrapie in sheep, chronic wasting disease in cervids and mad cow in bovine. This latter has been transmitted to human where it has induced a variant form of the human Creutzfeldt-Jakob disease. Amyloïd deposits of a misfolded protein (PrP Sc) due to the conformational change of the host encoded cellular prion protein (PrP C) are features of these diseases. The prion hypothesis has proposed PrP Sc to be the infectious agent. Recent arguments in favor of this hypothesis will be reviewed. The puzzling prion strain phenomenon leading to different pathologies and the nature of the infectious particle will also be questioned. The Prion concept, in addition to apply to diseases, has allowed a better understanding of some epigenetics transmissions in fungi. Principle of this concept suggests that different protein conformations may carry and propagate various information opening the way to new investigations on amyloïdosis and their potential to be transmitted. Several examples of Prion-like phenomena not systematically associated with diseases but related to functional amyloïds, sustain a conceptual novelty in biology that will be discussed.

Keywords : prion disease, infectious protein, amyloïdosis, prion concept

Full text

Le phénomène prion, différents aspects
d’un nouveau concept en biologie
M. Moudjou
1
M. Ermonval
2
1
Unité de virologie et immunologie
moléculaires, Équipe infections à prions,
Inra,
78352 Jouy-en-Josas,
France
<mohammed.moudjou@jouy.inra.fr>
2
Institut Pasteur, Unité de génétique
moléculaire des bunyavirus,
département de virologie,
75015 Paris,
France
<myriam.ermonval@pasteur.fr>
Résumé. Les maladies à prions sont des maladies neurodégénératives respon-
sables d’encéphalopathies spongiformes chez les mammifères, ayant la parti-
cularité d’être transmissibles. Elles ont ainsi provoqué des épidémies (Kuru
chez l ’ homme, tremblante du mouton, dépérissement chronique des cervidés,
vache folle) et ont conduit à l’émergence d’un variant de la maladie de
Creutzfeldt-Jakob après transmission interespèce de l ’ agent bovin à l’homme.
Elles sont caractérisées par des dépôts amyloïdes constitués d’une protéine de
structure anormale, la PrP
Sc
, qui résulte de la conversion de la protéine prion
cellulaire (PrP
C
)del’hôte et qui, selon l’hypothèse prion, constituerait l’agent
infectieux. Cette revue présente les arguments récents appuyant cette hypo-
thèse. L’intriguant phénomène de souches associées à des pathologies différen-
tes et la caractérisation de la particule infectieuse seront également abordés.
Par ailleurs, le concept prion qui dépasse maintenant le cadre de ces maladies
a permis de réévaluer certains événements épigénétiques décrits chez les cham-
pignons. Ce concept, en suggérant un principe tel que diverses structures d’une
même protéine puissent porter des informations différentes, a permis d’élargir
le champ des investigations sur les amyloïdoses et leur transmissibilité poten-
tielle. L’existence de phénomènes de type prion impliqués dans des fonctions
non systématiquement associées à des pathologies apporte une nouveauté
conceptuelle en biologie.
Mots clés
:
maladie à prion, protéine infectieuse, amyloïdose, concept prion
Abstract. Prion diseases are neurodegenerative disorders causing spongiform
encephalopthies in mammals. They have the peculiarity of being transmissible
and have led to epidemics such as Kuru in human, scrapie in sheep, chronic
wasting disease in cervids and mad cow in bovine. This latter has been trans-
mitted to human where it has induced a variant form of the human Creutzfeldt-
Jakob disease. Amyloïd deposits of a misfolded protein (PrP
Sc
) due to the
conformational change of the host encoded cellular prion protein (PrP
C
) are
features of these diseases. The prion hypothesis has proposed PrP
Sc
to be the
infectious agent. Recent arguments in favor of this hypothesis will be revie-
wed. The puzzling prion strain phenomenon leading to different pathologies
and the nature of the infectious particle will also be questioned. The Prion
concept, in addition to apply to diseases, has allowed a better understanding
of some epigenetics transmissions in fungi. Principle of this concept suggests
that different protein conformations may carry and propagate various informa-
tion opening the way to new investigations on amyloïdosis and their potential
to be transmitted. Several examples of Prion-like phenomena not systemati-
cally associated with diseases but related to functional amyloïds, sustain a
conceptual novelty in biology that will be discussed.
Key words
:
prion disease, infectious protein, amyloïdosis, prion concept
Virologie 2010, 14 (4) : 255-68
doi: 10.1684/vir.2010.0313
Tirés à part : M. Moudjou, M. Ermonval
revue
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Maladies à prions et concept prion
Encéphalopathies transmissibles
chez les mammifères : variations sur un même thème
Les maladies à prions, aussi appelées encéphalopathies
spongiformes transmissibles (EST), sont des maladies
neurodégénératives provoquant des troubles neurologiques
progressifs à issue inéluctablement fatale. Elles peuvent
être d’origine sporadique, génétique ou transmise. Elles
touchent l’homme ainsi qu’une variété d’animaux d’éle-
vage ou sauvages. Malgré les différentes nomenclatures
sous lesquelles elles ont été décrites, ces maladies sont cau-
sées par des agents infectieux de même nature : les prions
[1]. Selon la théorie de « la protéine seule », émise par
Stanley Prusiner et en accord avec l’hypothèse déjà propo-
sée dans les années 1960 par le mathématicien J.S. Griffith
[2], l’agent responsable des EST serait une protéine. L’une
des caractéristiques principales des encéphalopathies spon-
giformes est la présence dans le système nerveux central, et
parfois dans les organes lymphoïdes, d’agrégats protéiques
constitués de PrP
Sc
(Sc pour scrapie, nom anglo-saxon de
la tremblante du mouton) correspondant à une forme anor-
malement structurée de la protéine prion cellulaire PrP
C
de
l’hôte. L’accumulation de la PrP
Sc
dans le cerveau
provoque une dégénérescence neuronale. Les individus
atteints développent des symptômes relatifs à des dysfonc-
tionnements de nature cognitive et motrice qui apparaissent
après une période d’incubation relativement longue pou-
vant atteindre jusqu’à 40 ans chez l’homme. Les EST
humaines connues sont : la maladie du Kuru, apparue
chez les Foré de Papouasie-Nouvelle-Guinée à la suite de
pratiques de cannibalisme rituel ; la maladie de Creutzfeldt-
Jakob (MCJ) dont la forme la plus fréquente est spora-
dique, avec 1,7 cas par million d’individus et par an, mais
qui existe aussi sous forme génétique, iatrogène ou acquise
(vMCJ) ; le syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
(GSS) ; l’insomnie fatale familiale (IFF). La transmission
humaine dite iatrogène a eu lieu lors de greffes d’organes,
d’injections d’hormones de croissance ou d’implantation
d’électrodes [3].
Chez les animaux, le prototype des maladies à prions est la
tremblante du mouton (et de la chèvre) décrite au début du
XIX
e
siècle. Une autre maladie à prions naturelle, rencontrée
en Amérique du Nord, provoque la maladie du dépérisse-
ment chronique (chronic wasting disease, CWD) qui
s’étend à de nombreux cervidés sauvages. L’encéphalopa-
thie spongiforme bovine (ESB), dite maladie de la vache
folle, est apparue chez les bovins en Grande-Bretagne au
milieu des années 1980 alors que les bovins semblaient
jusqu’alors indemnes de ce type de maladie. Durant les
25 dernières années, l’épidémie de l’ESB a touché plus de
183 000 bovins et a provoqué des crises alimentaires et
économiques importantes. L’alimentation à partir de
farines animales mal décontaminées a été mise en cause,
posant le problème de l’émergence chez les bovins d’une
nouvelle maladie à prions supposée provenir de l’agent de
la tremblante du mouton ou de cas rares d’ESB non détec-
tés auparavant [4]. L’épidémie de la vache folle a été suivie
par l’identification, en 1996, du nouveau variant humain de
la MCJ (vMCJ) dont il a été prouvé qu’il était dû à l’agent
de l’ESB [5] contracté par consommation de produits
contaminés d’origine bovine. Ce nouveau variant, contrai-
rement aux autres MCJ connues, affecte des personnes
jeunes et est associé à la présence d’agrégats de PrP
Sc
ayant les mêmes caractéristiques que ceux de l’ESB.
Depuis l’introduction du néologisme prion en 1982 [6]
provenant de l’acronyme anglais, proteinaceous infectious
particle, de nombreuses données expérimentales ont mon-
tré le rôle primordial de la protéine PrP
C
dans la réplication
et la transmission de l’agent infectieux. Des souris invali-
dées pour l’expression de la PrP
C
sont insensibles à une
infection par des prions. Par ailleurs, l’expression de la
PrP
C
dans les neurones est nécessaire à la manifestation
des phénomènes de neurodégénérescences associées [7].
Originellement, le terme prion a été défini comme « une
petite particule protéique infectieuse, résistante à la plupart
des procédés qui détruisent les acides nucléiques ». Cette
définition est toujours valable, car aucun acide nucléique
spécifique n’a été trouvé associé à l’agent. L’élément cen-
tral dans la pathogenèse des prions reste bien la conversion
de la protéine normale PrP
C
en une protéine anormale dite
PrP
Sc
. Contrairement à la PrP
C
dont la structure secondaire
est riche en hélices α, la PrP
Sc
est riche en feuillets β, mais
aussi, insoluble dans les détergents non ioniques, s’agrège
et est partiellement résistante aux protéases. Ainsi, selon
« la théorie de la protéine seule » régissant les infections
à prions :
– la PrP
Sc
est la principale constituante de l’agent
transmissible ;
– la réplication de ce dernier est le résultat d’un change-
ment conformationnel de la PrP
C
.
Un tel processus de conversion peut, par ailleurs, rendre
compte des différentes étiologies des maladies à prions.
Il peut en effet être déclenché soit par contact avec un
prion exogène (cas transmis), soit par une transconformation
stochastique (cas sporadiques), soit par mutation du gène
codant pour la PrP
C
, ce qui conduit à l’expression d’une
protéine dont la convertibilité est accrue (cas génétiques).
Hypothèse prion dite de la protéine seule :
la preuve finale ?
Le concept prion repose donc sur l’hypothèse selon
laquelle l’agent infectieux est constitué d’une forme
anormale d ’une protéine dont la genèse est obtenue par
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transconformation d’une forme normale de la même pro-
téine. Cette conversion nécessite une interaction physique
entre ces deux formes de PrP. Selon cette théorie, le pro-
cessus de conversion doit être possible in vitro,dansunsys-
tème acellulaire par mélange des deux conformères de la
protéine prion. Historiquement, ce type d’expérience a été
réalisé avec succès pour la première fois par Kocisko et al.
[8] par coincubation de PrP
Sc
semi-purifiée avec de la pro-
téine PrP
C
radiomarquée utilisée comme substrat de conver-
sion. Ces conditions ont permis de générer de la PrP
Sc
radio-
active résistante à la protéase K (PK), indiquant que les
noyaux de PrP
Sc
ont bien transformé la PrP
C
radioactive.
Cependant, ces expériences qui nécessitaient des stœchio-
métries élevées de PrP
Sc
n’ont pu clairement être reliées au
caractère infectieux des prions. Elles ont néanmoins permis
de reproduire in vitro les caractéristiques de spécificité de
souches (voir plus loin) et d’homologie de séquence en aci-
des aminés importantes pour leur propagation [9, 10].
La mise en œuvre d’une nouvelle technologie appelée
PMCA : Protein Misfolding Cyclic Amplification par
Saborio et al.[11] a conduit à des avancées renforçant
l’hypothèse prion. La technique PMCA consiste en une
succession de cycles d’incubation à 37 °C et de sonication,
appliquée à un homogénat de cerveau sain contenant la
PrP
C
« ensemencée » par de très faibles quantités de maté-
riel infecté. Son principe repose sur la capacité de la soni-
cation à fragmenter des agrégats de PrP
Sc
néoformés pour
générer de nouveaux noyaux infectieux, aboutissant à une
augmentation exponentielle de PrP
Sc
par transconforma-
tion du substrat PrP
C
(figure 1). Ce processus de conversion
peut-être perpétué indéfiniment par dilutions sériées du
produit amplifié dans de nouveaux homogénats de
cerveaux sains fraîchement préparés. L’amplification
considérable de PrP
Sc
obtenue par la technique PMCA
s’accompagne d’une augmentation des titres infectieux
[12]. Cette technique a finalement permis de produire de la
PrP
Sc
PK-résistante et infectieuse à partir de PrP
C
haute-
ment purifiée mais en présence de facteurs tels des acides
nucléiques ou des polyanions [13].
Selon le principe de propagation des prions et afin de
s’affranchir de facteurs pouvant être présents dans les
homogénats de cerveaux sains, il a été tenté de transconfor-
mer de la PrP recombinante (PrP
rec
) purifiée vers un état
fibrillaire, voire amyloïde pour en tester le pouvoir patho-
gène. Récemment, Atarashi et al. ont mis au point une
technique, QuIC (Quaiking-Induced Conversion) dont le
principe s’inspire de celui de la PMCA mais utilise l’agita-
tion mécanique au lieu de la sonication comme moyen de
fragmentation des fibrilles de PrP
rec
néoconverties [14].
Dans cette étude utilisant de la PrP
rec
purifiée comme sub-
stitut à la PrP
C
de cerveau sain, le produit d’amplification
s’est révélé peu infectieux, probablement pour des raisons
liées à l’organisation structurale des fibrilles de PrP
rec
ainsi
générées.
D’autres équipes ont testé l’infectiosité de PrP
rec
convertie
en fibrilles in vitro mais sans succès avéré [15-17]. Les pre-
miers résultats probants ont été publiés par Legname et al.
[18]. Cependant, ces premières données étaient critiqua-
bles, car les auteurs avaient utilisé une protéine PrP de
hamster dépourvue de sa partie N-terminale. Surtout, les
tests d’infection avaient été réalisés avec des souris trans-
géniques qui exprimaient cette même PrP tronquée à un
Lysat de cerveau
sain contenant de la
PrP
c
, ensemencé de
très peu de PrP
sc
Incubation
30' à 37 ˚C
+
Sonication
Sonication
Sonication
20"-40"
PrP
Sc
originale
PrP
C
PrP
Sc
néoformée
3
e
cycle
2
e
cycle
1
er
cycle
Incubation
Incubation
Figure 1. Diagramme représentant le principe de la technique PMCA (Protein Misfolding Cyclic Amlplification). Un échantillon d’homogé-
nat de cerveau sain contenant de la PrP
C
est ensemencé avec une très faible quantité de PrP
Sc
.L’amplification cyclique consiste en
l’alternance de cycles d’incubation du mélange à 37 °C, permettant la conversion et la polymérisation de PrP
Sc
, et de brèves sonications
conduisant ainsi à une fragmentation des polymères néoformés, et par conséquent à la formation de nouvelles unités (noyaux) de conver-
sion (adapté de Saborio et al. [11]).
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niveau très élevé (16 à 32 fois) en comparaison du niveau
de PrP
C
dans un cerveau de hamster, et ces souris avaient
tendance à développer spontanément des signes neurolo-
giques probablement dus à la surexpression de PrP tron-
quée. L’inoculation à des souris sauvages d’homogénats
de cerveaux issus de ces souris atteintes suite à l’injection
de PrP
rec
transconformée a toutefois révélé la présence d’un
agent prion transmissible. Ces études ont récemment été
reprises et confirmées en utilisant de la protéine PrP
rec
non tronquée, convertie vers un état riche en feuillets β et
inoculée soit à des souris ne surexprimant que quatre fois la
PrP complète [19], soit à des souris sauvages [20], soit en
utilisant des hamsters et de la PrP
rec
de la même espèce
[21]. De plus, plusieurs souches expérimentales de prions
ayant des caractéristiques pathologiques et physicochimi-
ques nouvelles ont ainsi été isolées [19, 21-23], y compris
des souches dont les PrP
Sc
sont dites senPrP
Sc
, car sensi-
bles au traitement par la PK [24]. Ce dernier résultat invite à
s’interroger sur la capacité des tests de diagnostic basés
exclusivement sur la propriété de résistance des prions à
la protéolyse à détecter tous les types de prions. Il est à
souligner ici un travail récent combinant l’utilisation de
PrP
rec
murine, la technique PMCA et des additifs tels le
phospholipide POPG (1-palmitoyl-2-oléoylphosphatidyl-
glycérol) et des ARN tissulaires totaux [20]. Cette appro-
che a pour la première fois produit in vitro un prion capable
d’infecter des souris sauvages en induisant une mortalité
précoce (150 jours), et ce, dès le premier passage. Une
approche similaire a tout récemment permis de générer un
prion de hamster en absence de tout cofacteur additionnel
[25]. Il est à noter que dans ce cas, l’espèce formée est
moins infectieuse. Ces résultats appuient très fortement
l’hypothèse de la protéine seule dans les maladies à prions
et mettent en lumière le rôle facilitant et/ou stabilisateur de
certains cofacteurs.
Caractérisation de la particule
infectieuse
Notion de souche de prions : la PrP
Sc
, une protéine
à géométrie variable
L’existence de différentes souches de prions est l’un des
aspects les plus énigmatiques et les plus difficiles à expli-
quer compte tenu de la nature exclusivement protéique de
l’agent pathogène des EST. Cela a d’ailleurs longtemps fait
obstacle à l’hypothèse prion en suggérant que le support
des variations de souches devait dépendre d’un acide
nucléique (théorie du virus ou du virino [26]), par analogie
aux souches de micro-organismes présentant des spécifici-
tés d’hôte et de virulence dépendantes de leur génotype.
L’étude des prions de levure, comme on le verra plus loin,
a été cruciale non seulement à la validation du concept
prion, mais aussi à la compréhension du phénomène de
souches [27].
Des souches de prions différentes présentent des caractéris-
tiques phénotypiques et biochimiques stables et distinctes
qui sont préservées après transmission à un même hôte.
Une souche de prion peut être définie par :
– le temps d’incubation de la maladie qu’elle induit chez
l’hôte ;
– la distribution cérébrale des dépôts de PrP
Sc
ainsi que
les lésions neuropathologiques (spongioses, profils lésion-
nels) et les symptômes associés ;
– les caractéristiques physicochimiques spécifiques à la
PrP
Sc
de chaque souche. Parmi les paramètres biochimi-
ques, le profil glycotypique de la molécule PrP
Sc
partiel-
lement résistante à un traitement à la PK (PrP
res
) est défini
par les taux relatifs des différentes formes non, mono et
biglycosylées de PrP
res
et par la taille de la forme non
glycosylée, déterminés par électrophorèse. Ce dernier cri-
tère est souvent utilisé pour le diagnostic et la classifica-
tion des souches de prions (figure 2).
Toutefois, cette classification repose sur la spécificité des
anticorps utilisés pour la détection et se révèle aujourd’hui
plus compliquée. En effet, la PrP
res
de type 1 a pu être
détectée dans plusieurs cas humains classés auparavant
comme MCJ de type 2 ou comme vMCJ [28]. Cela a été
mis en évidence grâce au développement de nouveaux anti-
corps de haute affinité pour la région N-terminale riche en
octapeptides répétés de la PrP, qui reconnaissent la PrP
res
de type 1 mais pas celle de type 2 [28, 29]. Cette comple-
xité est aussi révélée par l’analyse du taux d’accumulation
Type 1
PrP
res
PrP
C
Type 3 Type 4
MCJ sporadique, iatrogène
nvMCJ
ESB
Non glycosylée
Monoglycosylée
Biglycosylée
Non glycosylée
21 kDa
Monoglycosylée
Biglycosylée
Type 4Type 2
Figure 2. Représentation schématique des profils de migrations
électrophorétiques des glycoformes de PrP
C
(encadré gauche) en
comparaison des glycotypes de PrP
res
(encadré droit) obtenus
après digestion à la protéase K de différentes PrP
Sc
et détection
avec un anticorps classique. Les types de PrP
res
correspondent à
différentes souches humaines de prions associées aux MCJ spora-
diques et iatrogènes (classification de Collinge et al., [5]) et à la
souche de l’ESB. La taille de l’espèce de PrP
res
non glycosylée
ainsi que l’abondance relative des différentes glycoformes sont
caractéristiques d’une souche donnée. L’extrême ressemblance
du profil de migration des PrP
res
de l’agent de l’ESB et de celui
du nouveau variant de la MCJ (vMCJ) a confirmé l’origine bovine
de ce dernier.
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d’un fragment produit par protéolyse endogène de la PrP
Sc
,
le fragment C2 qui varie en fonction des systèmes cellulai-
res ou des tissus infectés [29]. Le taux de fragment C2 par
rapport à la PrP
Sc
non clivée pourrait alors, pour une souche
et dans un tissu donné, refléter des propriétés liées au tro-
pisme cellulaire et avoir des conséquences sur la signature
biochimique de la souche.
Les modèles transgéniques murins ont été largement utili-
sés pour analyser le phénomène de souches de prions [30].
Des souris génétiquement modifiées afin d’exprimer uni-
quement la protéine PrP
C
d’origine humaine, ovine ou
bovine sont capables de propager des souches de prions
issues de ces mêmes espèces et dont les caractéristiques
sont généralement préservées. Des modèles de souris trans-
géniques ont par exemple permis de définir deux à trois
groupes de MCJ humaines [5, 31] et ont montré que le
nouveau variant de la MCJ en était distinct mais présentait
des similitudes avec l’agent de l ’ESB (figure 2), prouvant
ainsi que la souche de prion bovin avait, par franchissement
de la barrière d’espèce, provoqué l’émergence du nouveau
variant humain de la MCJ. Concernant les souches de trem-
blante adaptées à la souris, alors que l’on pensait qu’il exis-
tait une vingtaine de souches différentes [32], il semble que
leur nombre en soit plus limité et qu’au maximum cinq
profils majeurs de souches puissent rendre compte d’une
grande part de la diversité des phénotypes observés en
conditions naturelles [33].
Il est à noter que de nouvelles souches de prions continuent
à être découvertes [4], à l’image de la souche Nor98, res-
ponsable d’une forme atypique de tremblante décrite pour
la première fois en 1998 chez les ovins, en Norvège et des
deux souches de prions découvertes récemment chez les
bovins. Ce sont les programmes de surveillance active
mis en place pour les ruminants depuis 2001 qui ont
dévoilé la présence, dans de nombreux troupeaux de mou-
tons, d’une souche de tremblante dont le profil biochimique
est atypique comparé à celui des souches classiques de
tremblante. De façon inattendue, cette nouvelle souche,
qui s’est révélée être identique à Nor98, touche les moutons
réputés réfractaires aux souches classiques de tremblante et
ayant le génotype ARR/ARR en relation avec le polymor-
phisme de la PrP
C
de mouton [34]. À la lumière de ces
données, il est légitime de se poser la question de la perti-
nence du programme de sélection génétique des moutons
de génotype ARR visant à éradiquer la tremblante. Par ail-
leurs, à côté de la souche de l’ESB longtemps considérée
comme unique, les deux nouvelles souches de prions
bovins ont été identifiées récemment au Japon et en Italie,
puis en France et aux États-Unis. Contrairement à l’ESB,
leur fréquence d’apparition est faible (0,35 à 0,41 cas par
million de vaches) avec seulement 36 cas de bovins dénom-
brés depuis 2002, et elles touchent des animaux âgés (9 à
13 ans). Ces informations suggèrent l’existence de formes
sporadiques de prions bovins passées inaperçues [35].
L’hypothèse qui se dessine pour expliquer le phénomène de
souche repose essentiellement sur l’implication d’une
variabilité conformationnelle de la structure tertiaire de la
molécule de PrP
Sc
et/ou de celle de l’organisation des
oligomères (structure quaternaire) qu’elle constitue [19],
comme illustré plus bas et dans la figure 3. La notion de
souche de prions peut être résumée selon le cheminement :
une protéine, plusieurs conformations, plusieurs souches,
différentes pathologies. Si tel est le cas, la PrP
Sc
peut être
qualifiée de protéine à géométrie variable. Les mécanismes
moléculaires sous-tendant cette variabilité structurale ne
sont pas encore compris, de même que les relations physio-
logiques entre les conformations différentes, le profil
glycotypique, la distribution spatiale de la PrP
Sc
dans les
différentes régions du cerveau et les mécanismes de neuro-
dégénéresence. Un degré supplémentaire de complexité est
atteint avec la mise en évidence de différentes formes
de prions [28] et de la possible coexistence de souches
associées à une maladie à prions donnée [33, 36].
Particule infectieuse : une question de taille
Si la structure de la PrP
C
a pu être déterminée par différen-
tes approches (RMN, cristallographie), celle de la PrP
Sc
n’est que partiellement connue, car obtenue à basse résolu-
tion avec du matériel semi-purifié. L’essentiel de nos
connaissances sur la PrP
Sc
en termes de structure peut se
résumer en deux points :
– la PrP
Sc
est très enrichie en feuillets β ;
– elle est organisée en fibrilles, en agrégats ou en structu-
res amyloïdes [37].
Depuis la constatation que la taille de l’agent pathogène des
prions, déduite des premiers travaux d’inactivation par les
rayonnements ionisants [38], était plus petite que celle des
virus connus à l’époque, peu de données ont été rapportées
sur la taille de la particule infectieuse. Notamment, la ques-
tion de l’état d’oligomérisation de la sous-population de
PrP
Sc
portant le pouvoir infectieux le plus élevé reste
posée. Des résultats récents obtenus par filtration proposent
une taille de l’agent infectieux comprise entre 15 et 35 nm
selon les souches étudiées [39]. Des analyses par AFFF
(Asymmetrical Flow Field-Flow Fractionation) et par dis-
persion de la lumière multiangle ont montré que la particule
la plus infectieuse de PrP
res
pour la souche 263K de hams-
ter était de forme sphérique et/ou elliptique, avec un diamè-
tre compris entre 17 à 27 nm pour une masse moléculaire
variant de 300 à 600 kDa. Pour une particule infectieuse
exclusivement constituée de PrP, l’oligomère corres-
pondant contiendrait 14 à 28 molécules. La définition de
« particule la plus infectieuse » en termes d’efficacité de
conversion ou en termes de pathogénicité reste à préciser.
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Virologie, Vol. 14, n
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Quelques éléments expérimentaux soulignent toutefois un
pouvoir de conversion plus élevé in vitro des petits oligo-
mères plutôt que des gros agrégats de PrP
res
[40]. Il est
légitime de penser que l’unité la plus infectieuse puisse
avoir une taille compatible avec une activité cytotoxique,
comme par exemple des protofibrilles qui peuvent former
des pores membranaires affectant l’intégrité cellulaire [41].
Le lien entre la résistance à la protéolyse de la PrP
Sc
et
l’infectiosité est une question assez récurrente dans le
domaine des prions. Des exemples de découplage entre
ces deux propriétés ont été décrits sans que pour autant
l’entité infectieuse sensible à la PK (senPrP
Sc
) ait pu être
clairement caractérisée [42, 43]. Dans la plupart des cas, la
senPrP
Sc
est associée à des particules dont l’état d’agréga-
tion est moindre que celui d’agrégats de PrP
Sc
résistants au
traitement à la PK [44, 45]. L’utilisation d’une autre pro-
téase, la thermolysine, capable de digérer la PrP
C
mais non
la PrP
Sc
, a montré l’importance quantitative de la senPrP
Sc
dans plusieurs modèles expérimentaux ou d’infection
naturelle [29, 46, 47].
Tout récemment, une étude comparative des propriétés
physicochimiques de la PrP
Sc
de diverses souches de
prions produites dans des modèles de souris transgéniques
définis a été réalisée à partir de fractions obtenues par
sédimentation en gradient de vélocité. Le potentiel infec-
tieux associé aux différents états d’agrégation de PrP
Sc
a été
évalué [48]. Alors que le profil de sédimentation de la
PrP
res
varie selon les souches de prions, cette étude a mon-
tré que le profil correspondant aux particules les plus infec-
tieuses n’est pas systématiquement superposable à celui du
pic de sédimentation contenant la majorité de PrP
res
. Ainsi,
dans le cas des souches dites rapides qui présentent un
temps court d’incubation de la maladie, l’infectiosité est
associée aux fractions de faible coefficient de sédimenta-
tion correspondant à une taille estimée à 150 kDa et
contenant peu de PrP
res
[48, 49]. Pour ces souches, on
peut envisager que l’essentiel de l’infectiosité soit porté
par une faible proportion de particules de PrP
Sc
résistante
à la PK, par une sous-population de PrP
Sc
sensible aux
traitements protéolytiques ou par des particules de PrP
Sc
associées à d’autres composantes cellulaires tels des lipides
ou des lipoprotéines de faible densité [48].
La stabilité des fibres de PrP
Sc
en relation avec leur pouvoir
infectieux est une notion importante à considérer dans les
maladies à prions et a été étudiée dans un modèle de prions
synthétiques [23]. La stabilité des oligomères de prions
aurait en effet des conséquences sur leur capacité à être
fragmentés in vivo, propriété nécessaire mais non suffisante
pour la transmission de l’agent : les plus susceptibles
à la fragmentation pourraient s’amplifier et se propager
aisément et, par conséquent, être plus efficacement
transmissibles [50].
Souche 2
Souche 1
Agrégation :
Fibrilles amyloïdes
Prion 1
Prion 4
Prion 3
PrP
C
normale
Prion 2
Interaction physique PrP
C
/PrP
Sc
:
Formation d'un hétérodimère
Conversion
de la PrP
C
Oligomérisation
Souche 3
Souche 4
Figure 3. Modèle représentant un mécanisme de transmission par empreinte conformationnelle permettant de rendre compte de la
diversité des souches de prions.
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Prions de levure et validation
du concept prion
Le rôle d’une protéine en tant qu’agent pathogène dans la
propagation et/ou la transmission de diverses maladies neu-
rodégénératives à prions est maintenant bien admis.
Cependant, c’est la compréhension, grâce à l’hypothèse
prion, de la transmission épigénétique de certains
caractères connus de longue date chez la levure [51] qui
a, en retour, apporté une validation au concept prion.
Le fait que le concept prion ait donné son nom à la protéine
responsable d’ESTentraîne une ambiguïté de terminologie.
Lorsqu’il s’agit de prions de levure, les protéines impli-
quées ne présentent pas d’homologie de séquence avec la
protéine PrP
C
de mammifère. On se réfère dans ce cas au
concept prion en tant que phénomène de transmission
d’information portée par une structure particulière d’une
protéine. De nombreuses revues font le point sur les prions
de champignons [52-55], et il ne sera abordé ici que les
éléments appuyant le concept prion.
Transmission épigénétique de caractères
chez les champignons
Deux exemples de phénotype chez la levure Saccharomy-
ces cerevisiae illustrent des processus de transmission de
caractères sans que le matériel génétique ne soit directe-
ment impliqué [51]. Ce n’est que récemment que ces
phénomènes épigénétiques ont pu être expliqués. Dans le
cas des levures [URE3], ce phénotype est relié à une déré-
gulation du métabolisme azoté [56]. Il a été montré que
l’agrégation de la protéine Ure2p rend cette dernière inca-
pable d’assurer son rôle de régulateur négatif de transcrip-
tion de gènes impliqués dans le catabolisme de l’azote. Par
ailleurs, chez les levures dites [PSI+], l’agrégation du fac-
teur de terminaison de traduction Sup35p empêche partiel-
lement la reconnaissance de codons stop [57]. Cette perte
de contrôle d’arrêt de traduction peut conduire à la synthèse
de nouvelles protéines favorisant dans certaines conditions
l’émergence de nouvelles propriétés (voir plus loin). Dans
ces deux exemples, les protéines agrégées sont riches en
feuillets β et forment des fibres amyloïdes stables, support
d’information transmise aux cellules filles. Ces deux prions
de levure présentent par ailleurs toutes les autres propriétés
de ceux de mammifères :
– il est possible de transférer des agrégats protéiques
purifiés à des cellules normales de levure et de leur
transmettre le nouveau phénotype ;
– la propagation après transmission ne peut se faire que si
la levure exprime la protéine endogène correspondante ;
– des agents dénaturant les protéines (chlorure de guani-
dium) empêchent la reformation d’agrégats de prions et
restaurent le phénotype de départ.
C’est ainsi que l’hypothèse prion d’une transmission de
caractères par l’intermédiaire d’une protéine seule a trouvé
une validation chez la levure. Il est à noter que l’expression
de la protéine Sup35 de levure et la propagation de ses
caractéristiques prion ont été obtenues expérimentalement
en cellules de mammifères [58, 59], suggérant l’existence
de mécanismes communs, de la levure à l’homme, pour ces
processus de transmission d’informations via des structures
protéiques.
Lephénomèneprionobservéchezlalevureaégalement
apporté des éléments de réponse à la question des souches
de prions. En effet, différentes structures d’agrégats amyloï-
des associées à des phénotypes différents ont pu être décrites
[27, 52, 60]. Notamment, il a été établi que la protéine Sup35
pouvait s’agréger in vitro selon au moins deux « conforma-
tions » (différents types de fibres amyloïdes). Une fois intro-
duits dans la levure, ces agrégats conduisent à des degrés
variables de manifestation de phénotypes [PSI+]. Ces sou-
ches de [PSI+] sont alors caractérisées par la couleur des
levures qui dépend du degré d’inactivation de la protéine
prion Sup35. Les études chez la levure appuient donc tous
les aspects du concept prion en montrant que des conforma-
tions protéiques différentes (phénomène de souches)
peuvent moduler certaines activités, être amplifiées (réplica-
tion), être transmises à des cellules filles (propagation) ainsi
qu’expérimentalement à d’autres cellules (infection).
Un autre exemple bien étudié de transmission épigénétique
de caractère concerne l’induction d’une mort cellulaire
chez le champignon filamenteux Podospora anserina, via
l’agrégation de la protéine HET-s impliquée dans un
processus d’incompatibilité entre les éléments formant
l’hétérocaryon après fusion de deux mycéliums de
génotypes Het-s et Het-S [61, 62].
Analogies conformationnelles et « domaines prion »
interchangeables
Le phénomène de nucléation est assuré par des domaines
identifiables (domaines prion) sur les protéines formant des
structures amyloïdes (figure 4). Alors que la délétion de ces
domaines supprime le phénomène de polymérisation,
celui-ci peut être induit sur des protéines hétérologues
(GFP, récepteurs aux glucocorticoïdes, hémagglutinine)
fusionnées à ces domaines peptidiques qui se présentent
donc comme modulables [58, 63]. Pour Sup35p, la fonc-
tion catalytique est portée par la région C-terminale de la
protéine, et c’est son domaine N-terminal qui a la capacité
d’adopter une structure apte à s’agréger. Lorsque cette
région est remplacée par le domaine prion d’autres protéi-
nes impliquées dans des processus de conversion (Ure2p
ou Rnq1p), l ’ état prion est conféré à la protéine de fusion
contenant le domaine fonctionnel de Sup35p et peut alors
transmettre le caractère [PSI+]. Ces études ont prouvé que
les domaines prion étaient nécessaires et suffisants pour
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permettre la formation d’agrégats amyloïdes. Bien qu’il n’y
ait pas d’homologie dans la séquence en acides aminés de
ces « domaines prion », des caractéristiques communes
émergent, telle la présence de résidus polaires non chargés,
des répétitions de résidus glutamine et asparagine ou
encore des séquences oligopeptidiques répétées. Certaines
séquences au sein des domaines prion pourraient être
importantes pour induire l’agrégation alors que d’autres le
seraient pour le processus d’autoréplication. De nombreux
exemples d’interversion de domaines prion sont mainte-
nant publiés, et on peut mentionner la capacité de
séquences polyglutamine dérivées de l’huntingtine (mala-
die d’Huntington) à induire la polymérisation de Sup35p
(figure 4) à condition que le nombre de répétitions dans la
séquence polyQ soit suffisant (plus de 40 résidus).
Des prédictions de séquences indiquent que des protéines
de diverses espèces présentent des caractéristiques les ren-
dant aptes à exister sous différentes formes. Des domaines
putatifs prion ont été trouvés sur 1 à 3 % de protéines de
S. cerevisiae,deC. elegans,deD. melanogaster et sur un
nombre important de protéines d’Arabidopsis thaliana
mais aussi humaines [55]. Des travaux très récents d’ana-
lyse de séquences et d’interversion de domaines protéiques
ont conduit à l’identification et à la validation de protéines
à caractère amyloïdogénique chez la levure, suggérant que
le phénomène prion est répandu chez les eucaryotes infé-
rieurs [64]. À l’appui de cette hypothèse, une équipe vient
de démontrer l’existence d’une septième protéine prion, le
régulateur de transcription Sfp1 responsable du détermi-
nant non mendélien [ISP+] chez S. cerevisiae [65].
Phénomène prion en biologie :
un concept plus général
Le fait qu’une protéine puisse transmettre une information
en propageant son empreinte conformationnelle à une pro-
téine endogène à l’intérieur d’une même cellule mais surtout
entre cellules, voire entre individus d’une même espèce ou
d’espèces différentes est en soi un concept révolutionnaire
qui conduit à réévaluer certains aspects du dogme central en
génétique moléculaire. La capacité de certaines protéines à
exister sous différentes conformations et les informations
différentes qui y sont associées pourraient avoir un rôle
important dans l’évolution et servir des activités biologiques.
Comme résumé dans les tableaux 1 et 2, différents groupes
ont recherché si le phénomène prion pouvait s’exprimer dans
d’autres situations pathologiques présentant des points com-
muns avec les maladies à prions [66, 67] mais aussi au cours
de processus biologiques [55].
D’autres maladies transmises
par des agents protéiques ?
Différentes maladies neurodégénératives peuvent être
considérées comme des maladies du repliement de protéi-
nes. Elles présentent des points communs, notamment
l’agrégation de protéines spécifiques à chaque type de
maladie. Pour l’instant, seules les maladies à prions sont
connues comme étant transmissibles [68]. Par ailleurs,
contrairement aux maladies à prions, les autres maladies
neurodégénératives (Parkinson, Alzheimer, etc.) n’ont pas
d’équivalents connus chez l’animal, mais des modèles
expérimentaux ont pu être développés permettant ainsi
l’étude de certains processus d’agrégations protéiques et
la révélation de leur potentiel transmissible [67].
Amyloïdoses neurodégénératives
Dans le cas de la maladie d’Alzheimer, maladie neurodé-
générative la plus fréquente chez l’homme, les fibres amy-
loïdes constituées de peptide Aβ42 sont des composants
majeurs de plaques extraneuronales trouvées dans le
cerveau des patients atteints. Des intermédiaires de petites
tailles ou protofibrilles, plutôt que de longues fibres
amyloïdes, sont toxiques sur des cultures de neurones, et
de petits oligomères de peptides amyloïdes provoquent un
défaut de mémoire à long terme lorsque inoculés à des
Ure2p
Rnq1p
Sup35p
Type [PSI]
[URE3]
[PSI]
[PIN]
DP
Ure2p
-Sup35p
DP
DP
DP
polyQ J
J
J
JDP
DP
1289
254
254
254
254
114
114
114
114
685
685
685
354
94
153 405
685
218
HET-s
[Het-s]
1
1
1
DP
DF
DF
DF
DF
DP
Rnq1
-Sup35p
polyQ-Sup35p
DF = domaine fonctionnel J = région JonctionDP = domaine prion
Figure 4. Schéma illustrant la mise en évidence de domaines
prion, DP, identifiables sur différentes protéines prion de champi-
gnon. Les phénotypes prion correspondant à l’agrégation de ces
protéines sont indiqués en lettres rouges. Les domaines prion
sont modulables et peuvent provoquer l’agrégation de protéines
hétérologues. De façon simplifiée est illustré le fait qu’après
échange du domaine prion de Sup35 par ceux d’Ure2 ou de
Rnq1, la protéine de fusion peut produire le phénotype PSI+.
Des séquences polyQ contenant plus de 40 répétitions de résidus
glutamine, comme c’est le cas pour des formes amyloïdes de hun-
tingtine, sont également capables d’induire le phénotype prion PSI
lorsque greffées au domaine fonctionnel de la protéine Sup35.
Pour cette dernière, il a été défini une zone de jonction (J)
qui n’est ni fonctionnelle ni prionogénique mais relie ces deux
domaines.
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souris. Enfin, des modèles transgéniques ont été conçus
pour étudier les mécanismes associés au développement
de maladies neurodégénératives. Notamment, des souris
qui surexpriment la protéine APP humaine, précurseur
dont dérive le peptide Aβ42, servent de modèle à l’étude
de la maladie d’Alzheimer. Ces souris finissent par
Tableau 1. Exemples d’amyloı
¨
doses associe
´
es a
`
des maladies.
Pro téine Maladie Tra nsmissi on
Protéine prion P rP (humai ne e t anim ale) Encéphalopathies sp ongif ormes Naturelle et expérim ental e [3, 5, 30]
Peptide amyloïde Aβ42 ou protéine
Tau (humaine)
Maladie d’ Alzh eimer Expérimentale, modèle souris Tg-APP [69]
α-synucléine (hu maine) Maladie de Parkinson Propagation tissulaire et modèle souris [68]
Polyglutamines
Huntingtine (hum aine)
Maladie d’ Hu ntington Expérimentale, modèles cellu lair es, PolyQ
et levure [71]
Amyline (humaine ) Diabète de type 2 ND, propagation tissu lai re [74]
Protéine amyloïde sé riqu e SAA
(humaine)
Amyloïdose systémique secondaire Expérimentale, modèle induit chez
la souris [73, 74]
Transthyrétine (humaine) Amyloïdose systémique familiale ou sénile ND, propagation tissulaire [74, 79]
Gelsoline (humaine) Amyloïdose familiale f inlanda ise ND, propagation tissulair e [74, 80]
Protéine amyloïde sé riqu e SAA
(animale)
Amyloïdose systémique (oiseaux, rongeurs) Expérimental e, modèle induit chez
la souris [75]
Apolipoprotéine AI I
(humaine et de souris)
Amyloïdose familial e ou s énile
(polyneuropathies)
Naturelle et expérimentale chez
la souris [78]
ND = non déterminé.
Tableau 2. Exemples d’amyloı
¨
des fonctionnels et de phe
´
nome
`
nes prion en biologie.
Pro téine Implication/p hénotype Transmission
Bactéries
Curline
E. coli
Biofilms bactériens ND, [82, 89]
Champignons
Ure2p
Saccharomyces cerevisiae
[URE3]
Utilisation de l’azote
Naturelle et expérimentale
[56, 62]
Sup35p
S. cerevisiae
[PSI+]
Codon stop ignoré
Naturelle et expérimentale
[58, 62]
Rnq1p
S. cerevisiae
[PIN]
Cycle cellulaire
Naturelle et expérimentale
[55, 62]
HET-S
P. anserina
Incompatibilité e ntre noyaux de l’hétérocaryon Naturelle et expérimentale [61]
Hydrophobine (champig nons) Modulation des tensi ons d e surface ND [89]
Nudibranches
CPEB
Aplysie
Polyadénylation d’ ARNm
mémoire à long terme
Expérimentale en levure [ 85, 86 ]
Insectes
Fibroïne
B. mori
Soie du Bombyx ND [89]
Spidroïne
N. clawipes
Soie de toile d’araig née ND [83, 89]
Mammifères
TIA-1 Granules de stress Expérimentale en levure [88]
Hormones pituitaires Granules de stockage (ACTH, β-e ndo rphi ne, prol actine , GH) ND [91]
Pmel7 Granules de stockage et sécrétion de la mélanine Expérimentale en levure [89, 90]
ND = non déterminé.
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développer des symptômes neurologiques évoquant, pour
certains, des traits de la pathologie humaine. Par ailleurs,
lorsque ces souris reçoivent des injections d’extraits de cer-
veaux provenant d’individus décédés à la suite d’une mala-
die d’Alzheimer, l’accumulation de plaques amyloïdes
dans leur cerveau est accélérée [69]. Plus surprenant, le
phénotype de l’Aβ amyloïdose transmise à des souris trans-
géniques dépend à la fois de l’ origine de l’inoculum et de
l’hôte, rappelant le phénomène de souches dans les mala-
dies à prions [70].
Dans cette même optique, des modèles cellulaires montrent
clairement qu’un processus de propagation de type prion
conduit à l’accumulation d’agrégats intracellulaires de
polypeptides à polyglutamine tels ceux impliqués dans cer-
taines maladies neurodégénératives (maladie de Hunting-
ton). Ces agrégats sont transmis de façon cytoplasmique
lors des divisions cellulaires de sorte que leur phénotype
persiste [71].
Pourquoi les maladies à prions seraient-elles les seules
maladies humaines neurodégénératives infectieuses ?
Le fait que la protéine PrP soit conservée chez les mammi-
fères et sa nature membranaire ancrée à la face externe de la
surface cellulaire par une structure lipidique, le glycosyl-
phosphatidylinositol (GPI), représentent sans doute des
éléments favorables à leur propagation. En effet, alors que
des cellules en culture exprimant une PrP dépourvue
d’ancre GPI n’accumulent pas de PrP
res
et ne sont pas
infectieuses [72], l’ expression membranaire de Sup35p de
levure par addition d’une ancre GPI permet sa transmission
intercellulaire en cellules de mammifères [59]. Ces
éléments, ajoutés à ceux de modèles de souris transgéni-
ques qui révèlent « l’infectiosité » d’agrégats d’Aβ42,
conduisent à se poser la question du risque possible de
transmission d’amyloïdoses neurodégénératives, autres
que les maladies à prions (tableau 1).
Amyloïdoses systémiques
Dans certains types de diabètes ou certaines amyloïdoses
systémiques, des agrégats protéiques extracellulaires sont
trouvés dans différents organes (foie, cœur, rate). Des amy-
loïdoses secondaires s’accompagnant de dépôts protéiques
au niveau des articulations, du cœ ur ou des reins, ont
également été mises en évidence après des hémodialyses
répétées et dans des cas d’amyloïdoses sériques (SAA)
chez des patients atteints par ailleurs d’arthrite rhumatoïde
ou d’autres maladies inflammatoires chroniques [73, 74].
Les amyloïdoses de type SAA résultent de l’agrégation et du
dépôt dans différents tissus d’un fragment dérivé d’une pro-
téine sérique amyloïde A. Elles sont décrites également chez
certains rongeurs et oiseaux aquatiques sans que l’étiologie
en soit connue. Un modèle expérimental de ce type d’amy-
loïdose a été développé dès les années 1980 chez la souris où
l’expression de la SAA est induite en deux à trois semaines
par un stimulus inflammatoire. Ces modèles ont révélé la
possibilité de transmission expérimentale d’amyloïdoses
systémiques sériques par un mécanisme de type prion [75].
L’inoculation à ces souris d’extraits de rates de souris attein-
tes contenant des plaques amyloïdes accélère le processus
pathologique par le biais des fibres amyloïdes elles-mêmes.
On retrouve ici le mécanisme d’amplification de l’agrégation
par le phénomène de nucléation-polymérisation observé
dans les maladies à prions, agrégation qui peut être transférée
en série et est détruite par des agents dénaturant les protéines.
En effet, les fibres amyloïdes de SAA constituent le facteur
facilitant qui ne peut à lui seul provoquer la maladie. Le pro-
cessus inflammatoire est nécessaire pour induire la produc-
tion d’une quantité importante de protéine SAA qui pourra
alors être convertie. Un modèle de souris développant spon-
tanément une maladie inflammatoire entraînant la synthèse
de protéine SAA a été utilisé afin d’évaluer l’effet facilitateur
sur la formation de dépôts amyloïdes SAA de certaines
structures fibrillaires, notamment de peptides synthétiques
produits en nanotechnologie en vue d’applications dans les
domaines de l’alimentation, de l’environnement ou de la
santé [76]. Bien qu’aucun élément épidémiologique ne soit
disponible à ce stade, ces études sont importantes pour com-
prendre l’impact que certains facteurs provenant d’activités
humaines pourraient avoir sur le développement de patho-
logies chez des personnes sensibles, car présentant préalable-
ment des symptômes inflammatoires. Dans ce contexte, il est
à mentionner que des phénomènes inflammatoires (mammi-
tes, néphrites) pourraient participer à la dissémination de
l’agent de la tremblante du mouton [77].
Une amyloïdose naturelle dite sénile provoque des poly-
neuropathies chez l’homme. Elle s’accompagne au cours
du vieillissement de l’accumulation de fibres amyloïdes
constituées d’apolipoprotéines AII (A-ApoAII). L’injection
de fibres d’A-ApoAII induit une amyloïdose systémique
sévère chez la souris. Cette pathologie est transmissible
par voie orale, et l’on retrouve dans l’intestin des plaques
amyloïdes qui se propagent ensuite à d’autres organes.
La transmission naturelle de ces structures amyloïdes se
produit chez de jeunes souris élevées dans la même cage
qu’une souris âgée présentant la pathologie. La transmis-
sion se fait alors par ingestion via les fèces. Un phénomène
de souche a été décrit pour cette amyloïdose qui existe sous
trois formes, A-ApoAII A, B et C [78].
Chez l’homme plus de 20 protéines différentes sont trou-
vées sous forme d’agrégats fibrillaires dans divers tissus
comme par exemple dans le cas d’amyloïdoses à transthy-
rétine [79] ou de l’ amyloïdose familiale finlandaise carac-
térisée par des agrégats constitués de fragments dérivés de
la gelsoline [80]. Il n’est pas exclu que certaines amyloïdo-
ses systémiques prouvées expérimentalement infectieuses
« à la manière des prions » puissent, dans des situations
particulières, s’avérer transmissibles.
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Des « prions » pas toujours pathologiques
La question a été posée de savoir si la modulation d’activité
de protéines par l’adoption de conformations alternatives
aboutissant à des structures amyloïdes pouvait avoir des
implications physiologiques.
De nombreuses protéines peuvent établir des interactions
intermoléculaires via la formation de feuillets β prompts à
se structurer en fibres [74]. Il s’agit d’une propriété intrin-
sèque à de nombreux polypeptides. Par ailleurs, les méca-
nismes de nucléation-polymérisation sont utilisés pour la
formation de filaments stables assurant un rôle structural
et/ou dynamique dans la cellule. Toutefois, à la différence
de filaments de type actine, les fibres amyloïdes présentent
des structures particulières (cross-β) pour lesquelles
l’empilement de feuillets β provenant de différents mono-
mères se fait perpendiculairement à l’axe du filament.
Ces structures réagissent à des colorants tels le rouge
congo et la thioflavine.
Ces structures amyloïdes ne sont pas toujours associées à
des pathologies mais existent dans la nature où elles ont été
conservées au cours de l’évolution pour assurer des fonc-
tions particulières. Ces structures sont beaucoup plus sta-
bles que les monomères globulaires qui les constituent.
Certains auteurs parlent de structures plus solides que le
métal. Elles possèdent, par ailleurs, une certaine plasticité
leur permettant de s’adapter aux conditions du milieu [81].
C’est le cas de la curline et d’autres constituants des bio-
films bactériens [82], de l’hydrophobine d’enveloppe de
champignons qui résiste à l’eau et aussi de la fibroïne de
soie et de la spidroïne de toiles d’araignées [83]. On peut
aussi citer le chorion des coquilles d’œufs de poissons et
d’insectes et la nicorine, une toxine bactérienne formant
des canaux ioniques par agrégation. Comme nous le ver-
rons, des structures amyloïdes fonctionnelles existent aussi
chez les mammifères (tableau 2).
Ainsi, la formation de fibrilles amyloïdes de différents
types trouvées dans de nombreux organismes procède du
même mécanisme de nucléation-polymérisation que celui
utilisé par les prions. On parle de phénomène prion, car le
critère de transmission n’est pas forcément démontré.
Phénomène prion et évolution chez la levure
Comme préalablement mentionné, le phénomène prion dans
son intégralité est largement utilisé chez les champignons.
Une hypothèse a été proposée sur l’avantage de l’utilisation
d’un tel processus biologique chez la levure. La transmis-
sion de caractères variant en fonction de conformations
protéiques pourrait permettre une adaptation de l’orga-
nisme et constituer ainsi un mécanisme d’évolution
[60, 84]. Des mutations se produisent spontanément avec
une fréquence faible de 10
–5
à10
–7
dans le gène de struc-
ture de la protéine Sup35 de levure. Si l’on reprend l’exem-
ple du phénotype [PSI+], le passage de certains codons
stop va conduire à l’expression de « nouvelles protéines ».
Ces variations de protéome peuvent conférer des avantages
(gains de fonction) aux cellules [PS1+] en les rendant plus
aptes que les levures sauvages à se multiplier sur certains
milieux. Le phénomène prion associé à Sup35 permet ainsi
l’accumulation de mutations qui se seraient avérées délétè-
res dans un contexte normal mais qui, en ne s’exprimant
phénotypiquement que lors de la perte du phénotype prion,
participeraient à des processus évolutifs. C’est donc la pos-
sibilité de former différents types de fibres amyloïdes qui
va permettre l’apparition et la transmission de nouveaux
caractères en conférant une plasticité phénotypique favori-
sant l’établissement de mutations adaptatives [27].
Phénomène prion et mémoire chez l’aplysie
Récemment, une activité de type prion a été décrite chez un
mollusque marin, l’aplysie, pour une protéine de la famille
CPEB (cytosolic polyadenylation elements binding protein).
Celle-ci régule l’activité de traduction d’ARN messagers
(ARNm) neuronaux par le degré de leur polyadénylation.
Une forme de type prion de CPEB (ApCPEB), riche en
feuillets β, serait impliquée dans le maintien d’un potentiel
synaptique, nécessaire au stockage de la mémoire à long
terme [85]. La capacité d’ApCPEB de former des fibres
via un domaine prion et la possibilité pour cette forme agré-
gée de se fixer plus efficacement aux ARNm dormants
associés à CPEB ont été démontrées dans le modèle levure
et très récemment confirmées dans des neurones d’aplysie
[86]. De nombreuses protéines ont une durée de vie limitée
(quelques heures), or il n’y a pas de bases moléculaires
pouvant rendre compte (au moins en partie) des processus
de mémoire à long terme. Il est envisagé que des boucles
rétroactives de régulation soient impliquées au travers de
réseaux complexes de signalisation. La capacité d’autoré-
plication associée au domaine prion de CPEB offre une
possibilité de maintien durable de la mémoire par stimula-
tion d’une activité au niveau de synapses neuronales indi-
viduelles, grâce à la stabilité temporelle de type prion
d’ApCPEB [55].
Phénomène prion en cellules de mammifères
Chez les mammifères, la formation de fibres amyloïdes se
produit avec différentes protéines tels les cristallines des
fibres du cristallin de l’œil, la fibrine impliquée dans la
coagulation sanguine ou encore des conformères amyloï-
des de l’endostatine, un fragment peptidique dérivé
du collagène [55]. La myoglobine dans des conditions
particulières est également capable d’adopter ce type de
structure [87].
Différents exemples ont été récemment donnés de phéno-
mène prion associé à des fonctions cellulaires. En cas de
stress, la protéine TIA-1 qui se lie aux ARN messagers
provoque un arrêt général de traduction. Un domaine de
type prion a été mis en évidence sur cette protéine. Lorsque
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les conditions environnementales sont délétères, TIA-1
s’agrège, servant de base à la formation de granules de
stress dans le cytosol de cellules de mammifère en culture.
Comme pour ApCPEB, les caractéristiques prion de cette
protéine ont été démontrées chez la levure de même que le
caractère modulable du domaine prion de TIA-1 [88].
Un autre exemple concerne la mise en évidence de diffé-
rentes structures de la mélanine dont une forme agrégée est
stockée dans des granules de sécrétion spécialisées, les
mélanosomes. Les polymères de mélanine ont un rôle fonc-
tionnel dans les mélanocytes, mais sont également impor-
tants au cours de phénomènes pathologiques par protection
contre les effets toxiques de formes oligomériques intermé-
diaires de mélanine non agrégées [89, 90].
Enfin, des travaux récents réalisés sur différents types cel-
lulaires et confirmés chez l’animal ont montré que certaines
hormones neuroendocrines formaient des fibres amyloïdes
pour leur stockage dans des granules de sécrétion. La sécré-
tion de ces hormones sous forme de monomères solubles
nécessite à nouveau un changement de conformation [91].
Phénomène prion chez les virus et chez les plantes ?
Alors que le phénomène prion est présent dans de nom-
breuses espèces animales, il n’a pas encore été décrit chez
les virus et chez les plantes. Toutefois, chez les plantes, des
processus de stockage protéique s’accompagnent du
changement conformationnel de protéines qui deviennent
insolubles dans certains détergents [92], rappelant les
observations faites sur certains des granules de sécrétion
de mammifères. Par ailleurs, chez les virus, les change-
ments de conformation associés à des fonctions sont
fréquents, et des phénomènes d’agrégation sont observés
sans que la nature des agrégats ne soit connue. On peut
citer l’exemple des usines virales [93], de la protéine non
structurale (NSs) du virus de la vallée du Rift, soluble dans
le cytosol mais capable de former de longs filaments
nucléaires [94] et du facteur de virulence PB1-F2 du virus
influenza capable de former des fibres de nature amyloïde
in vitro [95]. La question de la représentation du phéno-
mène prion dans tous les règnes du vivant est donc ouverte
et il n’est pas exclu qu’elle soit plus générale que ce que
l’on imagine actuellement.
Conclusion
L’étude des maladies à prions a mis en évidence l’implica-
tion d’un agent pathogène dont la nature biochimique est
une protéine. Cela a conduit à l’établissement du concept
prion de protéines autoréplicatives qui, dans une conforma-
tion alternative, sont capables d’induire la transconforma-
tion de protéines endogènes homologues. Ce concept
révolutionnaire conduit à considérer le rôle de la structure
imposée à un niveau posttraductionnel, dans la propagation
d’une pathologie, mais de façon plus inattendue, comme
support d’information transmissible non strictement dépen-
dante du code génétique. Ce phénomène, conservé au cours
de l’évolution, s’applique également à des processus bio-
logiques où des domaines « prion » aptes à s’agréger selon
les conditions peuvent exercer des fonctions favorables aux
organismes vivants.
Alors que les structures amyloïdes ont longtemps été consi-
dérées comme associées uniquement à des processus
pathologiques chez les mammifères (amyloïdoses neurodé-
génératives et systémiques), le rôle important de ces
organisations supramoléculaires dans des phénomènes
biologiques est maintenant bien admis. Une protéine, en
adoptant différentes conformations pouvant chacune être
porteuse d’information différente, pourrait favoriser des
processus d’adaptation conférant un avantage évolutif et
un niveau de complexité supplémentaire au vivant. Ce nou-
veau concept souligne les limites du paradigme du tout
génétique qui place le gène au cœur de tout processus
biologique.
Remerciements. Nous tenons à remercier Agnès Billecocq,
Marie-Annick Persuy et Bernard Charley pour leur lecture
approfondie de ce manuscrit.
Conflits d’intérêts : aucuns.
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