Content uploaded by Romana Zelko
Author content
All content in this area was uploaded by Romana Zelko
Content may be subject to copyright.
2012/3. Acta Pharmaceutica Hungarica 95
KÁLLAI NIKOLETT1*, SEBESTYÉN ZITA1, SZABÓ BARNABÁS2, SIMON VIKTÓRIA1,
ANTAL ISTVÁN1, ZELKÓ ROMÁNA2
1Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Intézet, 1092 Budapest, Hőgyes Endre utca 7.
2Semmelweis Egyetem, Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet,
1092 Budapest, Hőgyes Endre utca 7-9.
*Levelezési cím: kallai.nikole@pharma.semmelweis-univ.hu
Az intraorális gyógyszerformákra jellemző, hogy
a hatóanyag gyógyszerformából való felszabadu-
lása/kijutása a szájüregben (cavum oris, 1. ábra) tör-
ténik, így a hatóanyag kioldódásának első lépése
időben és térben jól deniált.
A szájnyálkahártya teljes felszínének nagysága
egyénenként változik, felnőeknél 100-200 cm2 kö-
zöi felületnek becsülhető [1, 2], de ez a nyálka-
hártya a szájüreg különböző régióiban más és más
típusú lehet, hogy a legjobban megfeleljen az ado
terület funkciójának. A foghús és a kemény száj-
pad nagyobb mechanikus hatásoknak van kitéve,
ezért ellenállóbb, elszarusodó laphám borítja. Ez a
teljes szájnyálkahártya mintegy egynegyedét teszi
ki. A többi területen (kivéve a nyelvhátat) a rágás
és a beszéd mia egy deformálható, nyújtható fel-
ső rétegre van szükség. Ezt többrétegű, el nem sza-
rusodó laphám biztosítja, melynek vastagsága ré-
giónként eltérő. A nyelv dorzális oldalán, mely a
szájnyálkahártya mintegy 15%-a, az elszarusodó
és el nem szarusodó területek váltják egymást [3].
A valódi szájüreget oldalról a fogak határolják,
melyek az aprításban játszanak fontos szerepet. A
szájüregben található nyelv biztosítja a keverést és
az ízlelést. Ennek következménye, hogy az
intraorális készítményekben kiemelt gyelmet kell
fordítani a kellemetlen íz elfedésére vagy elnyo-
má sára, mert ez nagymértékben csökkentheti a be-
tegek, főként gyermekek terápiás együműködé-
sét (az ún. compliance-t). Az egyik lehetőség édes
ízű segédanyagok alkalmazása, melyek elnyomják
a hatóanyag általában keserű ízét, vagy a ható-
anyag maszkírozása, bevonása [4].
A szájüregben termelődő nyál (saliva) szintén
fontos szerepet játszik az intarorális gyógyszerké-
szítmények esetében. Egyrészt nedvesíti a gyógy-
szerformát, illetve biztosítja a hatóanyag-leadás-
hoz szükséges közeget, ezért a nyál térfogata, pH-
ja, puerkapacitása, enzimatikus összetétele rend-
kívül fontos. A legjelentősebb szájüregben aktív
emésztőenzim a ptialin (α-amiláz), mely a kemé-
nyítő és a szénhidrátok bontását indítja el, az ebbe
Summary
Kállai, N., Sebestyén, Z., Szabó, B., Simon, V., Antal, I.,
Zelkó, R.: Formulation strategies of intraoral dosage forms
The active pharmaceutical ingredient can be administered by sev-
eral dierent routes. Although the oral route (per os) has been one
of the most convenient and widely accepted delivery system for
most drugs, it has number of disadvantages like the very low pH
of the stomach, the high enzymatic activity, and extensive rst-
pass metabolism. Diculty in swallowing (dysphagia) is common
among all age groups, especially in „problematical” subpopula-
tions like children and the elderly. Several novel intraoral dos-
age forms (IODs) have recently become available to modulate the
physicochemical and pharmacokinetic characteristics of drugs,
while improving patient compliance. The present article summa-
rizes and categorizes their formulation possibilities.
Keywords: intraoral dosage form, oral cavity, medicated lollipop,
drug release
Összefoglaló
A hatóanyag szervezetbe juatása számos beviteli úal lehetsé-
ges. Jóllehet az orális adagolás (per os) az egyik legalkalmasabb,
legelfogadoabb hatóanyag-hordozó rendszer a legtöbb farmakon
esetében, számos hátránya is van, így a gyomor savas környezete,
a magas enzimaktivitás, a máj jelentős elsődleges lebontó hatása.
A nyelési nehézség (diszfágia) gyakori minden korcsoportban, de
különösen a gyerekek és idősek körében. Napjainkban, különböző
új intraorális gyógyszerformák állnak rendelkezésre a farmakon
zikokémiai és farmakokinetikai viselkedésének befolyásolására,
miközben a beteg együműködése javulhat. Jelen tanulmány át-
tekinti, és példákkal mutatja be az intraorális gyógyszerforma
megvalósítási lehetőségeit.
Kulcsszavak: intraorális gyógyszerforma, szájüreg, gyógyszeres
nyalóka, hatóanyag-leadás
ACTA_2012-3.indb 95 2012.10.05. 9:29
96 Acta Pharmaceutica Hungarica 2012/3.
a vegyületcsaládba tartozó gyógyszersegédanya-
gokat sem kímélve. A saliva karboxiészteráz akti-
vitással is rendelkezik, így farmakonok és
profarmakonok átalakításáért is felelős. Mivel a
nyál enzimei, a növényevő állatokhoz hasonlóan,
nem rendelkeznek számoevő peptidáz-aktivi-
tással, az intraorális adagolás ígéretes lehetőség
peptid- illetve fehérje-hatóanyagok alkalmazására
is [5].
Az intraorális gyógyszerformák csoportosítása
számos szempont szerint lehetséges. Kialakítható-
ak:
- lokális hatású intraorális készítmények, melyek a
szájüreg megado területén, pl. fogínyen fejtik
ki hatásukat;
- szisztémás hatású intraorális gyógyszerformák.
A szisztémás hatású készítmények tervezhető-
ek úgy is, hogy a szájüreg legyen a farmakon fel-
szabadulásának és a hatóanyag jelentős mennyisé-
gének az abszorpciós helye is. Ezeknél a készítmé-
nyeknél a szájüreg egyes területeiről – bukkális
szájnyálkahártya, nyelv alai terület (ún. szub ling-
vális membrán) – történik a farmakon felszívódása
és optimális esetben a hatóanyag-leadás csak ebbe
az egy irányba történik [6, 7].
Számos intraorálisan alkalmazo szisztémás
hatású készítmény esetében azonban csak a
gyógyszerforma szétesése vagy/és oldódása való-
sul meg szájüregben. A farmakon kisebb hányada
abszorbeálódik ezen a helyen, nagyobb részét a
beteg lenyeli és így az a gyomor-bél traktus későb-
bi szakaszain keresztül szí-
vódhat fel.
Az intraorális gyógyszerfor-
mák csoportosíthatóak a száj-
üregben való dezintegráció-
jukhoz vagy/és oldódásukhoz
szükséges idő szerint:
- Gyorsan oldódó hatóanyag-hor-
dozó rendszer (Quick dissolving
delivery system; Fast dissolving
delivery system):
- Lassan oldódó hatóanyag-hor-
dozó rendszer (Slow dissolving
delivery systems)
- Nem oldódó hatóanyag-hordozó
rendszerek (Non-dissolving sys-
tems)
Továbbiakban ezt a csoporto-
sítást alkalmazzuk néhány intra-
orálisan alkalmazo gyógy szer forma bemutatásával.
2.1. Gyorsan oldódó hatóanyag-hordozó rendszerek
Szájüregbe helyezve néhány másodpercen belül
oldódnak/szétesnek a gyorsan oldódó hatóanyag-
hordozó rendszerek. A per os adagoláshoz hason-
lítva a gyorsan oldódó hatóanyag-hordozó rend-
szerek előnye, hogy könnyen lenyelhető a ható-
anyag illetve a farmakon tartalmú részecske, ami
nyelési nehézséggel küzdő idős betegek és kis-
gyermekek számára kedvező. További előnyt je-
lent, hogy a készítmény széteséséhez/oldódásához
a szájüregben levő saliva mennyisége elegendő,
így a bevételhez víz nem szükséges.
2.1.1. Szájban diszpergálódó tableák
A szájban gyorsan diszpergálódó tableákat a
nemzetközi szakirodalom számos néven illeti
(ODTs, FDTs, MDTs, Orally isintegrating
Tablets, Orodispersible Tablets, Fast issolving
Tablets, Mouth issolving Tablets). A gyors dez-
integráció elérésének érdekében a szájban disz-
pergálódó tableák rendkívül porózus szerkeze-
tűek, puhák, nedvességre különösen érzékenyek,
ezért csomagolásuk és a bevétel módja is eltér a
hagyományos tableáktól. A szájban diszper gá-
lódó tableák számos módszerrel előállíthatóak.
A konvencionális tableákhoz hasonlóan köz-
vetlen préseléssel is készíthetőek. Az ily módon
gyárto tableák összetételében gyakran szerepel
vízben nagyon jól oldódó segédanyag, dezin-
tegráns, szuperdezintegráns és/vagy gázképző
1. ábra: A szájüreg főbb nyálkahártyái
ACTA_2012-3.indb 96 2012.10.05. 9:29
2012/3. Acta Pharmaceutica Hungarica 97
kom ponens. A hagyományos tableák előállításá-
tól eltérően a könnyen diszpergálódó szerkezet
megtartásához alacsony préserő alkalmazása
szük séges [8]. Közvetlen préseléssel szájban disz-
pergálódó minitablea (ODMTs, Orally disin teg-
rating mini-tablets) is készíthető, pl. Stoltenberg és
munkatársa 1 mg hidroklorotiazid tartalmú
ODMT-t állíto elő [9].
Koizumi és munkatársai préseléssel készíte
szájban gyorsan széteső tableát azonban a poró-
zus szerkezet kialakításához a szublimáció jelensé-
gét használták fel. Kámfort mannial tableázták,
majd a préselményt 80 °C hőmérsékletű, alacsony
nyomású térbe helyezték 30 percre. Ilyen körülmé-
nyek közö az illékony anyag könnyen szublimált
a tableából, hátrahagyva az üreges szerkezetet
[10].
Makino és munkatársai orodiszperz tablea elő-
állításához pórusképzőként vizet alkalmaztak. A
hatóanyagot vízzel nedvesíte (1-3 m/m%) töltő-
anyaggal préselték, majd szárítoák. A víz tablet-
tából történő távozása után szintén porózus szer-
kezet maradt vissza [11].
Porlasztva szárítással (spray drying) nagy fajla-
gos felüleel rendelkező, gyorsan oldódó szem-
cséket lehet előállítani. Az így készült porok ható-
anyaggal és más segédanyagokkal préselve szin-
tén gyorsan diszpergálódó tableát eredményez-
nek. Mannitot (85 m/m%), mikrokristályos cellu-
lózt (MCC) (10 m/m%) és különböző dezin teg-
ránsokat (5 m/m%) tartalmazó szuszpenzióból
porlasztva szárítással készült szemcsék ható-
anyaggal keverve, és tableázva szintén gyorsan
oldódó tableát eredményeze [12].
A liolizálás (fagyasztva szárítás, freeze drying)
hőérzékeny anyagok kezelése, porampullák gyár-
tása melle alkalmas szájban gyorsan széteső tab-
leák előállítására is. A szabadalommal véde
Zydis® (R.P. Scherer Corp, Swindon, Anglia),
Lyoc® (Farmalyoc; Laboratoire L. Lefon, Maisons-
Alfort, Franciaország) és a Quicksolv® (Janssen
Pharmaceutica, Beerse, Belgium) eljárások alapja
is a fagyasztva szárítás [13, 14, 15]. Zydis® eljárás-
sal készült az első kereskedelmi forgalomban kap-
ható szájban diszpergálódó tablea.
Az ODT esetében a farmakon felszívódásának
helye általában nem a szájüregben van. Viszony-
lag egyszerűen megvalósítható, különböző tech-
nológiai módszerek kombinálásával a gasztroin-
tesz tinális traktus bizonyos szakaszán történő,
helyspecikus abszorpció is. Baldi és munkatársa
szájban diszpergálódó tableát állíto elő en te-
rális bevonatú lanzoprazol mikrogranulákból
[16]. Giunchedi és munkatársai ODT előállításához
porlasztva szárítással készíte klórhexidin-dia ce-
tát tartalmú kitozán mikrogömböket használt
[17].
2.1.2. Szájban gyorsan oldódó gyógyszeres lapkák/
lmek
Az ODT alternatívájának számítanak a szájban
gyorsan oldódó gyógyszeres lapkák/lmek (fast
dissolving lm/strip, quick dissolving lm/strip,
thin lm), melyek főbb tulajdonságait foglalja össze
az I. táblázat [18]. A gyorsan oldódó gyógyszeres lap-
kák tömegének csaknem felét (40-50 m/m%) vízben
jól oldódó polimerek (metil-cellulóz, hid roxipropil-
metilcellulóz (HPMC), pullulan, poli-vinilpirrolidon
(PVP), poli-vinilalkohol (PVA)) alkotják. A megfele-
lő mechanikai tulajdonság, valamint a szájüregben
történő gyors nedvesedés, oldódás és szétesés, kelle-
mes ízérzet következtében a gyógyszeres lm két
vagy több polimer felhasználásával készül. A PVP
például törékeny lapkát képez egymagában, azon-
ban kopovidonnal (keresztkötéseket is tartalmazó
I. táblázat
Gyógyszeres lmek jellemző tulajdonságai
)2-8 2-7 2-4
20-70 50-500 50-250
1 rétegű 1 vagy több rétegű több rétegű
nagyon jó oldódó nem/kevéssé oldódik
oldva oldva/
szuszpendálva oldva/
szuszpendálva
nyelvre bukkális, gingivális terület bukkális, gingivális terület
max. 60 másodperc néhány perc ala gélt képez 8-10 óra
szisztémás/lokális szisztémás/lokális szisztémás/lokális
ACTA_2012-3.indb 97 2012.10.05. 9:29
98 Acta Pharmaceutica Hungarica 2012/3.
PVP-származék) együ kellően rugalmas, elaszti-
kus gyógyszeres lm készíthető [19]. A lmképző
polimerek melle az összetételekben gyakran sze-
repelnek lágyítószerek, nyálelválasztást fokozók, fe-
lületaktív anyagok, mesterséges vagy természetes
édesítő- és ízesítőszerek.
A gyógyszeres lapkák előállítása több módszer-
rel is lehetséges, azonban a gyógyszeripar leggyak-
rabban az oldószer elpárolgásán alapuló módszert
(solvent casting method, 2. ábra) és az olvadék
extrúziós eljárást (hot melt extrusion, 3. ábra) alkal-
mazza. Összehasonlítva a két módszert megálla-
pítható, hogy az elsőként említe eljárás előnye,
hogy a lmvastagság egyenletesebb, ugyanakkor
hátránya, hogy a polimernek oldódnia kell az illé-
kony oldószerben. Az extrúziós eljárás nem igé-
nyel ugyan oldószert, de az alkalmazható, hőre lá-
gyuló, megfelelő lmképző polimerek száma limi-
tált [20]. Az ODT-hez hasonlóan számos szabadal-
maztato eljárás létezik gyorsan oldódó gyógysze-
res lmek előállítására. Jóllehet
a szájban gyorsan oldódó
gyógyszeres lmek szétesése
igen gyors (kevesebb, mint 60
másodperc), hátrányuk, hogy
csak viszonylag alacsony ható-
anyag dózis (kevesebb, mint
30 mg) esetén használhatóak.
A lmvastagság növelésével
ugyan növelhető a farmakon
mennyisége, de a rétegvastag-
ság növelésével a széteséshez
szükséges időtartam is nő.
2.2. Lassan oldódó hatóanyag-
hordozó rendszer (Slow
dissolving delivery systems)
A szájüregben az ilyen készít-
mények oldódásához/széteséshez 15-20 perc is
szükséges, a hatóanyag számoevő mennyisége a
szájnyálkahártyán keresztül szívódik fel. Ebből
következik, hogy a gyógyszerkészítmény száj-
üregben való tartózkodási idejének, továbbá a ha-
tóanyag és a szájnyálkahártya közöi felületének
növelése a cél az ebbe a csoportba sorolható ható-
anyag-hordozó rendszer formulálá sánál, amely a
gyógyszerforma lenyelésének akadályozásával,
szájüregben való tartásával, vagy/és szájnyálka-
hártyához való tapasztásával teljesíthető.
2.2.1. Helyspecikus gyógyszerformák
Idetartoznak többek közt azok a mukoadhezív
(nyálkahártyához tapadó) rendszerek, melyek ha-
tóanyag-leadása folyamatos és gyors, a farmakon
a szájnyálkahártyán keresztül szívódik fel, létre-
hozva a gyors szisztémás hatást. Az I. táblázatban
látható mukoadhezív, lassan oldódó, olvadó l-
mek néhány jellemző tulaj-
donsága. Az előzőekben be-
mutato gyógyszeres lapkák-
hoz képest ezek a lmek a
szájüregbe helyezve a száj-
nyálkahártyához tapadnak,
las san feloldódnak, gélt ké-
peznek, és folyamatosan adják
le a farmakont. A hatóanyag-
vesztés minimalizálásának ér-
dekében ezeknél a gyógysze-
res lmeknél előnyös egy im-
permeábilis fedőréteget hasz-
nálni.
2. ábra: Oldószer elpárolgásán alapuló módszer
3. ábra: Olvadék extrúzión alapuló eljárás
ACTA_2012-3.indb 98 2012.10.05. 9:29
2012/3. Acta Pharmaceutica Hungarica 99
Szintén ebbe a csoportba tartoznak a gyors
szisztémás hatást létrehozó bukkális és szub-
lingvális tableák. Hazánkban is forgalomba ke-
rült, opioid tartalmú, bukkális pezsgőtablea da-
ganatos betegek fájdalomkezelésére. A készít-
ményt a pofa (bucca) és az íny közé kell tenni, és
o kell körülbelül 14-25 percet tartani, amíg a tab-
lea pezsegve fel nem oldódik. In vivo vizsgálatok
szerint a fentanil 48%-a transzmukozálisan felszí-
vódik a készítményből [21].
Több mint 100 éve köztudo, hogy nitroglicerin
1%-os oldata orálisan alkalmazva megszünteti a
mellkasi fájdalmat okozó anginát (angina pectoris),
illetve megelőzi annak kialakulását [22]. Nitrogli-
cerin tartalmú nyelv alá helyeze tablea plazma-
koncentrációja már néhány percen belül eléri ma-
ximumát, további előnyt jelent, hogy a szub-
lingvális alkalmazási móddal elkerülhető a máj,
nitrátokkal szembeni intenzív metabolizmusa.
2.2.2. Nem helyspecikus gyógyszerformák
Szopogató tableák, pasztillák (lozenge, troche) és
nyaló kák a szájüregben tartva (elszopogatva) lassan
feloldódnak, szétesnek. A szopogató tableák leg-
gyakrabban ízesíte/édesíte alapba ágyazva tar-
talmazzák a hatóanyagot, előállíthatók préseléssel,
és öntéssel is. A pasztillák lágyabb, rugalmasabb
struktúrával rendelkeznek. Öntéssel való előállítá-
sukhoz természetes és szintetikus polimerek, illet-
ve gumi és édesítőszerek keverékei használhatóak.
Külföldön több lokális és szisztémás hatású gyógy-
szeres nyalóka kereskedelmi forgalomban kapható.
A hagyományos értelemben ve nyalóka cukorszi-
rup, kukorica szirup, étkezési sav, édesítő és színe-
ző anyagok megszilárdult keveréke.
Ayoub és munkatársai lidokain
tartalmú spray illetve gyógysze-
res nyalóka tolerálhatóságát, biz-
tonságosságát hasonlítoák ösz-
sze randomizált kísérletben gyo-
mortükrözés elő álló 50 beteg
bevonásával. Eredményeik alap-
ján a gyógyszeres nyalókát alkal-
mazó csoportnál kevesebb farin-
geális (garati-) reex volt és az
endoszkóp levezetése is egysze-
rűbbnek, tolerálhatóbbnak bizo-
nyult [23]. Az AQTIC® (Cephalon
Inc., USA) fentanil-citrát tartal-
mú fehér színű, erdei gyümölcs
ízesítésű, egyik végén lekerekí-
te, henger alakú nyalóka, mely
hat különböző hatáserősségben 1990-es évektől
van forgalomban az Amerikai Egyesült Államok-
ban [24, 25].
2.3. Nem oldódó hatóanyag-hordozó rendszerek
A szájüregbe helyezve a hatóanyagot hordozó rend-
szer nem oldódik fel teljesen, így időben módosíto
a farmakon leadása. Nem oldódó hatóanyag-hordo-
zó rendszernek számítanak a nyújto hatóanyag-le-
adású, szájüregben alkalmazo muko
adhezív l-
mek (SR lmek), tableák, tapaszok és egyéb spe-
ciális rendszerek (pl. implantátumok). A ható-
anyag felszabadulása órákon keresztül, vagy kü-
lönleges esetben akár napokon át tarthat a
gyógy szerformából. A farmakon felszívódásának
elsődleges helye a szájnyálkahártya. A 4. ábrán lát-
ható Intellidrug® nevű implantátum szintén ebbe a
csoportba tartozik. A bukkális gyógyszeradagolás-
ra képes számítógép vezérelt fogimplantátum két
őrlőfog helyére
telepíthető. Az elektromediált sza-
bályozo hatóanyag-leadás kezdő jelének az oz-
motikus nyomáskülönbség tekinthető. A nyálban
levő víz a szemipermeábilis (féligáteresztő) mem-
bránon keresztül az implantátum hatóanyagot
hordozó tartályába jut. A tableában levő, szilárd
halmazállapotú farmakon oldódik és a keletkeze
oldat nyomást fejt ki egy levegővel telt ballonra.
Ennek következtében kinyílik egy beépíte, biz-
tonsági okokból alaphelyzetben zárt, elektromos
vezérlésű mikroszelep. A farmakon koncentráció-
ját és áramlásának sebességét mikroszenzorok fo-
lyamatosan mérik, mely adatok ismeretében szá-
mítható, ellenőrizhető és befolyásolható a bukkális
oldalon történő hatóanyag-leadás és az implantá-
tumban még jelenlevő hatóanyag mennyisége.
4. ábra: Intellidrug® felépítése
ACTA_2012-3.indb 99 2012.10.05. 9:29
100 Acta Pharmaceutica Hungarica 2012/3.
A páciens vagy az orvos szükség esetén
növelheti, vagy éppen csökkenheti a fel-
szabaduló hatóanyag mennyiségét egy
távirányító segítségével. Az elektromos
implantátum megfelelő működéséhez két
kisméretű gombelem árama elegendő. In
vivo tesztek bizonyítoák, hogy Intelli-
drug® segítségével a beteg terápiás együ-
működő készsége javítható, de használata
ellenjavallt szájszárazság esetén [26, 27,
28].
3.1. Előállítás
Az alkalmazo hatóanyag kémiai szerkezetét és
főbb tulajdonságait az 5. ábra foglalja össze. Segéd-
anyagnak az izomaltot, egy diszacharidot válasz-
tounk. Napjainkban, a gyógyszeriparban egyre
nagyobb az érdeklődés a félszintetikus izomalt
iránt, mivel a hagyományos cukorszármazékok-
kal (glükóz, laktóz) ellentétben alacsony a gli-
kémiás indexe, nem növeli meg hirtelen az inzu-
linszintet, ezért kitűnő alapanyag cukorbetegek
vagy szénhidrát lebontási zavarban szenvedő em-
berek részére. Biztonságosan alkalmazható gyer-
mekeknél is. Fogszuvasodást nem okozó tulajdon-
sága és kellemes, édes íze mia vonzó választás
lehet szopogató tableák, rágógumik és nyalókák
gyártásakor. A fehér, szagtalan, vízben oldódó
izomalt két sztereoizomer – α-D-glükopiranozil-
1,1-D-mannitol (GPM) és α-D-glükopiranozil-1,6-
D-szorbitol (GPS) – keverékkristálya [29]. A nyaló-
kák előállításához izomalt GS-PF típusát (BENEO-
Palatinit GmbH, Németország) használtunk, me-
lyet tapadásmentes IntesiumTM felületű, Thermo-
SpotTM hőindikátorral elláto edénybe (Tefal,
Groupe SEB Deutschland GmbH, Németország)
helyeztünk. Folyamatos melegítést (IKA RCT
basic fűthető mágneses keverő IKATRON ETS-D5
kontakthőmérővel felszerelve; IKA®-Werke
GmbH&Co., Németország) alkalmaztunk, majd a
180 °C-os folyékony halmazállapotú segédanyagot
szilikonból készült formába (Easy Choc SCG04,
Silikomart®, Olaszország) öntöük. A benzokain
hatóanyagot (Kern ABT 320-4M, Kern & Sohn
GmbH.,Németország) csak ezt követően, a körül-
belül 80 °C-ra hűlt izomalthoz adtuk folyamatos
keverés közben. A nyalókák a dermedést követően
a formából könnyen eltávolíthatóak. Hatóanyagot
tartalmazó és hatóanyagmentes készítmények
esetében a tömeg 9,5 ± 0,32 g illetve 9,5 ± 0,36 g
volt (n=10). Összehasonlító vizsgálatok elvégzésé-
hez benzokain tartalmú, az Amerikai Egyesült
Államokban kapható gyógyszeres nyalókát
(Chloraseptic®, Prestige Brands, USA/Referens A)
és kereskedelmi forgalomból hozzáférhető, élelmi-
szernek minősülő nyalókát (Butlers® Lollipops,
BUTLERS GmbH & Co.KG., Németország/Refe-
rens B) használtunk. A 6 mg benzokain tartalmú
gyógyszernek minősülő készítmény összetevői
közö glükóz szirup, citromsav, íz- és színező-
anyagok szerepelnek, szacharóz és propilén-glikol
melle.
3.2. Vizsgáló módszerek
Az izomalt GS-PF és a hatóanyagmentes nyalóka
termogramjának elkészítéséhez Seiko Exstar 6000
/6200 típusú (SEIKO Instruments Inc., Japán) ké-
szüléket használtunk. Az előállíto és a kereske-
delmi forgalomban kapható nyalókák in vivo száj-
ban történő tömegváltozásához analitikai mérle-
get (Kern ABT, Németország) alkalmaztunk. Az
in vitro kioldódás vizsgálatot Pharmatest PTW II
kioldódás vizsgáló fürdőben (Pharmatest AG, Né-
metország) végeztük, USP-2 módszerrel, 75/perc
fordulatszámon. Mind a hatóanyagot tartalmazó,
mind a benzokain-mentes, ’placebo’ nyalókákat
rögzíteük a forgólapáthoz. Kioldóközegként 37 ±
0,5 °C temperált, 250 ml térfogatú, irodalomból is-
mert összetétellel rendelkező salivát (pH=6,8)
használtunk [30, 31]. A hatóanyag mennyiségét
285 nm-es hullámhosszon, UV-spektrofotometriás
módszerrel, UNICAM UV/VIS UV2 spektrofoto-
méterrel (UNICAM Ltd., Anglia) mértük. Vizsgál-
tuk a 37 ± 2,0 °C-ra temperált, 150 ml térfogatú,
500/perc fordulatszámon kevertete mesterséges
5. ábra: Benzokain szerkezete és főbb jellemzői
ACTA_2012-3.indb 100 2012.10.05. 9:29
2012/3. Acta Pharmaceutica Hungarica 101
nyál, különböző nyalókák hatására törté-
nő, kémhatás-változását. A nyalókák ren-
deltetésszerű használatának szimulálásá-
ra, a minták mozgatásához tableák szét-
esés vizsgálataihoz alkalmazo berende-
zést (Erweka, model ZT4, Heusen stamm,
Németország) alkalmaztunk. A kémha-
tás változásának nyomon követését Ther-
mo Scientic Orion 3-Star™ pH-mérő ké-
szülékkel végeztük, mely számítógéppel
volt összekötve és StarPlus NavigatorTM
2.0. program 15 másodpercenként rögzí-
tee a kémhatást.
3.3. Eredmények
3.3.1. Dierenciál pásztázó kalorimetria
(DSC) eredményei
A 6. ábra mutatja a kiindulási anyagként
használt kristályos izomalt GS-PF és be-
lőle készült hatóanyagmentes nyalóka
termogramját. Látható a kiindulási
anyag ként használt, kristályrácsos izom-
alt DSC görbéjén az irodalmi adatokból is
ismert két jellemző csúcs [32]. Az első
csúcs (kb. 90–95 °C) az izomaltban találha-
tó glukopiranozil-mannitol dihidrát kris-
tályvízvesztésének jele. Az olvadáspontot
a második (kb. 160 °C), élesebb csúcs jelzi.
Várakozásainknak megfelelően látható,
hogy a nyalóka DSC-görbéje a kristályos
izomalól eltérően nem rendelkezik sem
a kristályvízvesztésre, sem az olvadás-
pontra jellemző éles csúccsal. Ennek oka,
hogy a kristályos izomalt a nyalóka előál-
lítása során az olvadáspont felei hőmér-
sékleten megolvadt, a krisz tallitok szétes-
tek és kialakult az amorf, rendezetlen
szerkezet. Az amorf izomalt üvegátalaku-
lási hőmérséklete (T
g) 55 - 60 °C-nál gyel-
hető meg. Ez a mért érték megfelel az iro-
dalmi adatoknak [33]. Más cukoralkoho-
lokkal összehasonlítva az izomalt T
g érté-
ke jóval magasabb, ez biztosítja az amorf
állapot stabilitását.
3.3.2. Szájban történő tömegváltozás vizsgá-
latának eredménye
A 7. ábrán látható a közel azonos tömegű
nyalókák szájban történő tömegváltozá-
sa. A szájban előzetesen mértük a hő-
6. ábra: Kristályos izomalt és izomalt tartamú hatóanyagmentes
nyalóka termogramja
7. ábra: Nyalókák tömegváltozásának vizsgálata szájban
8. ábra: Izomalt alapú nyalóka szájban való viselkedése
ACTA_2012-3.indb 101 2012.10.05. 9:29
102 Acta Pharmaceutica Hungarica 2012/3.
mérsékletet, mely a vizsgálatban résztvevő há-
rom önkéntes esetében közel hasonló értéknek
adódo (T = 35-36 °C). Az ábrán jól látható, hogy
a különböző kereskedelmi forgalomban kapható
nyalókák, valamint az előállíto hatóanyagmen-
tes nyalóka a szájban hasonlóképpen viselkedik.
A készítmények 15 perc ala teljesen feloldód-
tak. Mérés közben az előállíto izomalt tartalmú
nyalókáról készíteünk digitális fényképezőgép-
pel (Nikon Coolpix L4 fényképezőgép, Nikon
Corp., Japán) képeket, melyeket a 8. ábra mutat.
Ezeken a felvételeken is jól látható a nyalóka ol-
dódása.
3.3.3. Kioldódás-vizsgálat
Elvégeztük a hatóanyagot tartalmazó nya-
lóka benzokain leadásának vizsgálatát
mesterséges salivában. A 9. ábrán, a kioldó-
dás-vizsgálat eredményéből látható, hogy
a benzokain több mint 80 %-a az első
20 percben oldo állapotba került. Ebből,
illetve az in vivo, szájban történő tömegvál-
tozás vizsgálatának eredményeiből követ-
keztetni lehet arra, hogy a szájüregében
hasonló az előállíto nyalóka viselkedése.
3.3.4. pH-érték változásának nyomon
követése
A vizsgálatot annak bizonyítására végez-
tük, hogy az előállíto benzokain tartalmú
nyalóka a szájüreg kémhatását jelentős
mértékben nem befolyásolja. A szájban ki-
alakuló alacsony pH-érték hatására a fo-
gakból ásványi anyagok oldódhatnak ki és
a zománc szerkezete meglazulhat, a felszí-
ne károsodhat, ezt a folyamatot, az irodal-
mi adatok szerint, a pH=5,5-nél alacso-
nyabb szájüregi pH idézi elő [34]. Mivel
mind az élelmiszernek, mind a gyógyszer-
nek minősülő nyalókák citromsavat tartal-
maztak a nyálelválasztás megindításának,
fokozásának céljából, szükséges volt a
kém hatás változásának nyomon követése
esetükben is. A vizsgálat eredményeit a 10.
ábrán tünteük fel. Az eredmények szerint
a három vizsgált nyalóka közül egyedül az
élelmiszernek minősülő nyalóka esetében
csökkent a pH-érték a kritikusnak ítélt 5,5
alá. A kereskedelmi forgalomból hozzáfér-
hető, gyógyszernek minősülő nyalóka igaz
citromsavat tartalmazo, de valószínűsít-
hetően nem olyan mennyiségben, hogy a
szájüregben a kémhatást jelentősen befolyásolja. Az
előállíto izomaltot tartalmazó nyalóka szintén
nem okozo jelentős pH-érték csökkenést.
Ez a munka az Új Széchenyi Terv támogatásával,
TÁMOP-4.2.2/B-10/1-2010-0013 (Semmelweis Egye-
tem, Magiszter Projekt) valósult meg. A szerzők
köszönetüket fejezik ki Dr. Kovács Kristófnak a
Chloraseptic® gyógyszeres nyalóka beszerzéséért,
illetve Dr. Zsidai Lászlónak az illusztrációk elkészí-
tésében nyújto segítségéért.
9. ábra: Benzokain tartalmú nyalóka kioldódási prolja
mesterséges salivában
10. ábra: Kémhatás változása mesterséges salivában
ACTA_2012-3.indb 102 2012.10.05. 9:29
2012/3. Acta Pharmaceutica Hungarica 103
1. Smart, J.D.:Adv. Drug Deliv. Rev. 11, 253-270 (1993).
2. Chinna, R.P., Chaitanya K.S.C., Madhusuda, R.Y.: DARU
19, 385-403 (2011).
3. Squier, C.A.: Crit. Rev.Oral Biol. Med. 2, 13-32 (1991).
4. Szakonyi, G., Zelkó, R.: Acta Pharm. Hung. 82, 81-90
(2012).
5. Dévay, A., Antal, I.: A gyógyszeres terápia biofarmáciai
alapjai. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 237-246,
2009.
6. Szabó, B., Hetényi, G., Majoros, K., Miszori, V., Kállai, N.,
Zelkó R.: Acta Pharm. Hung. 81, 1-8 (2011).
7. Szente, V., Zelkó, R.: Acta Pharm. Hung. 77, 217-222
(2007).
8. Comoglu, T.: Pharm. Ind. 72, 150-158 (2010).
9. Stoltenberg, I., Breitkreu, J.: Eur. J. Pharm. Biopharm.
78, 462–469 (2011).
10. Koizumi, K., Watanabe, Y., Morita, K., Utoguchi, N.,
Matsurnoto M.: Int. J. Pharm. 152, 127-131 (1997).
11. Makino, T., Yamado, M., Kikuta, J.I.: US patent 5720974
(1998).
12. Jeong, S.H., Takaishi, Y., Fu, Y., Park, K.: J. Mater. Chem.
18, 3527–3535 (2008).
13. Virely, P., Yarwood, R.: Manuf. Chem. 61, 36–37 (1990).
14. Lafon, L.: EU patent 0159237 (1985).
15. Gole, D., Savall, T., Lyou-fu, G., Dale, W., Paul, K., Davies,
J.D.: US patent 20050036977.
16. Baldi, F., Malfertheiner, P.: Digestion 67, 1–5 (2003).
17. Giunchedi, P., Juliano, C., Gavini, E., Cossu, M., Sorrenti,
M.: Eur. J. Pharm. Biopharm. 53, 233–239 (2002).
18. Garsuch, V.I.: Preparation and characterization of
fast-dissolving oral lms for pediatric use. PhD tézis.
Heinrich-Heine-Universitat Düsseldorf (2009).
19. Ali, S., Quadir, A.: Drug. Del. Technol. 7, 36-43 (2007).
20. Siddiqui, N., Garg, G., Sharma, P.K.: Adv. Biol. Res. 5,
291-303 (2011).
21. Zeppetella, G.: Prescriber 20, 28-33 (2009).
22. Murrel, W.: Lancet 151, 225-227 (1897).
23. Ayoub, C., Skoury, A., Abdul-Baki, H., Nasr, V., Soweid, A.:
Gastroint. Endoscopy 66, 786-793 (2007).
24. Ault, A.: Lancet 350, 942 (1997).
25. Stanley, H.T.: J. Pain Symp. Man. 29, 67-71(2005).
26. Scholz, O.A., Wol, A., Schumacher, A., Giannola, L.I.,
Campisi, G., Ciach, T., Velten, T.: Drug Disc. Today 13,
247-253 (2008).
27. Moscicka, A.E., Czarnecka, K., Ciach, T.: Macromol. Symp.
253, 134–138 (2007).
28. Herrlich, S., Spieth, S., Messner, S., Zengerle, R.: Adv.
Drug Deliv. Rev. doi:10.1016/j.addr.2012.02.003. (2012).
29. Luhn, O., Frisching, B.: Innov. Pharm. Tech. 20, 64-68
(2006).
30. Mashru, R.C., Sutariya, V.B., Sankalia, M.G., Parikh, P.P.:
Drug. Dev. Ind. Pharm., 31, 25-34 (2005).
31. Gohel, M.C., Parikh, P.P., Aghara, P.P., Nagori, S.A.,
Delvadia, R.R., Dabhi, M.: Curr. Drug. Deliv. 6, 486-494
(2009).
32. Borde, B., Cesaro, A.: J. Therm. Anal. Cal. 66, 179-195
(2001).
33. Raudonus, J., Bernard, J.,Janüen, H., Kowalczyk, J., Carle,
R.: Food. Res. Int. 33, 41-51 (2000).
34. Kuribayashi, M., Kitasako, Y., Matin, K., Sadr, A., Shida, K.,
Tagami J.: J. Dent. 40, 222-228 (2012)
Érkeze: 2012. szeptember 20.
ACTA_2012-3.indb 103 2012.10.05. 9:29