ArticlePDF AvailableLiterature Review

Formulation strategies of intraoral dosage forms

Authors:

Abstract and Figures

The active pharmaceutical ingredient can be administered by several different routes. Although the oral route (per os) has been one of the most convenient and widely accepted delivery system for most drugs, it has number of disadvantages like the very low pH of the stomach, the high enzymatic activity, and extensive first-pass metabolism. Difficulty in swallowing (dysphagia) is common among all age groups, especially in "problematical" subpopulations like children and the elderly. Several novel intraoral dosage forms (IODs) have recently become available to modulate the physicochemical and pharmacokinetic characteristics of drugs, while improving patient compliance. The present article summarizes and categorizes their formulation possibilities.
No caption available
… 
No caption available
… 
No caption available
… 
No caption available
… 
No caption available
… 
Content may be subject to copyright.
2012/3. Acta Pharmaceutica Hungarica 95


LLAI NIKOLETT1*, SEBESTYÉN ZITA1, SZABÓ BARNABÁS2, SIMON VIKTÓRIA1,
ANTAL ISTVÁN1, ZELKÓ ROMÁNA2
1Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Intézet, 1092 Budapest, Hőgyes Endre utca 7.
2Semmelweis Egyetem, Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet,
1092 Budapest, Hőgyes Endre utca 7-9.
*Levelezési cím: kallai.nikole@pharma.semmelweis-univ.hu

Az intraorális gyógyszerformákra jellemző, hogy
a hatóanyag gyógyszerformából való felszabadu-
lása/kijutása a szájüregben (cavum oris, 1. ábra) tör-
ténik, így a hatóanyag kioldódásának első lépése
időben és térben jól deniált.
A szájnyálkahártya teljes felszínének nagysága
egyénenként változik, felnőeknél 100-200 cm2 kö-
zöi felületnek becsülhető [1, 2], de ez a nyálka-
hártya a szájüreg különböző régióiban más és más
típusú lehet, hogy a legjobban megfeleljen az ado
terület funkciójának. A foghús és a kemény száj-
pad nagyobb mechanikus hatásoknak van kitéve,
ezért ellenállóbb, elszarusodó laphám borítja. Ez a
teljes szájnyálkahártya mintegy egynegyedét teszi
ki. A többi területen (kivéve a nyelvhátat) a rágás
és a beszéd mia egy deformálható, nyújtható fel-
ső rétegre van szükség. Ezt többrétegű, el nem sza-
rusodó laphám biztosítja, melynek vastagsága ré-
giónként eltérő. A nyelv dorzális oldalán, mely a
szájnyálkahártya mintegy 15%-a, az elszarusodó
és el nem szarusodó területek váltják egymást [3].
A valódi szájüreget oldalról a fogak határolják,
melyek az aprításban játszanak fontos szerepet. A
szájüregben található nyelv biztosítja a keverést és
az ízlelést. Ennek következménye, hogy az
intraorális készítményekben kiemelt gyelmet kell
fordítani a kellemetlen íz elfedésére vagy elnyo-
sára, mert ez nagymértékben csökkentheti a be-
tegek, főként gyermekek terápiás együműködé-
sét (az ún. compliance-t). Az egyik lehetőség édes
ízű segédanyagok alkalmazása, melyek elnyomják
a hatóanyag általában keserű ízét, vagy a ható-
anyag maszkírozása, bevonása [4].
A szájüregben termelődő nyál (saliva) szintén
fontos szerepet játszik az intarorális gyógyszerké-
szítmények esetében. Egyrészt nedvesíti a gyógy-
szerformát, illetve biztosítja a hatóanyag-leadás-
hoz szükséges közeget, ezért a nyál térfogata, pH-
ja, puerkapacitása, enzimatikus összetétele rend-
kívül fontos. A legjelentősebb szájüregben aktív
emésztőenzim a ptialin (α-amiláz), mely a kemé-
nyítő és a szénhidrátok bontását indítja el, az ebbe
Summary
Kállai, N., Sebestyén, Z., Szabó, B., Simon, V., Antal, I.,
Zelkó, R.: Formulation strategies of intraoral dosage forms
The active pharmaceutical ingredient can be administered by sev-
eral dierent routes. Although the oral route (per os) has been one
of the most convenient and widely accepted delivery system for
most drugs, it has number of disadvantages like the very low pH
of the stomach, the high enzymatic activity, and extensive rst-
pass metabolism. Diculty in swallowing (dysphagia) is common
among all age groups, especially in „problematical” subpopula-
tions like children and the elderly. Several novel intraoral dos-
age forms (IODs) have recently become available to modulate the
physicochemical and pharmacokinetic characteristics of drugs,
while improving patient compliance. The present article summa-
rizes and categorizes their formulation possibilities.
Keywords: intraoral dosage form, oral cavity, medicated lollipop,
drug release
Összefoglaló
A hatóanyag szervezetbe juatása számos beviteli úal lehetsé-
ges. Jóllehet az orális adagolás (per os) az egyik legalkalmasabb,
legelfogadoabb hatóanyag-hordozó rendszer a legtöbb farmakon
esetében, számos hátránya is van, így a gyomor savas környezete,
a magas enzimaktivitás, a máj jelentős elsődleges lebontó hatása.
A nyelési nehézség (diszfágia) gyakori minden korcsoportban, de
különösen a gyerekek és idősek körében. Napjainkban, különböző
új intraorális gyógyszerformák állnak rendelkezésre a farmakon
zikokémiai és farmakokinetikai viselkedésének befolyásolására,
miközben a beteg együműködése javulhat. Jelen tanulmány át-
tekinti, és példákkal mutatja be az intraorális gyógyszerforma
megvalósítási lehetőségeit.
Kulcsszavak: intraorális gyógyszerforma, szájüreg, gyógyszeres
nyalóka, hatóanyag-leadás
ACTA_2012-3.indb 95 2012.10.05. 9:29
96 Acta Pharmaceutica Hungarica 2012/3.
a vegyületcsaládba tartozó gyógyszersegédanya-
gokat sem kímélve. A saliva karboxiészteráz akti-
vitással is rendelkezik, így farmakonok és
profarmakonok átalakításáért is felelős. Mivel a
nyál enzimei, a növényevő állatokhoz hasonlóan,
nem rendelkeznek számoevő peptidáz-aktivi-
tással, az intraorális adagolás ígéretes lehetőség
peptid- illetve fehérje-hatóanyagok alkalmazására
is [5].

Az intraorális gyógyszerformák csoportosítása
számos szempont szerint lehetséges. Kialakítható-
ak:
- lokális hatású intraorális készítmények, melyek a
szájüreg megado területén, pl. fogínyen fejtik
ki hatásukat;
- szisztémás hatású intraorális gyógyszerformák.
A szisztémás hatású készítmények tervezhető-
ek úgy is, hogy a szájüreg legyen a farmakon fel-
szabadulásának és a hatóanyag jelentős mennyisé-
gének az abszorpciós helye is. Ezeknél a készítmé-
nyeknél a szájüreg egyes területeiről – bukkális
szájnyálkahártya, nyelv alai terület (ún. szub ling-
vális membrán) történik a farmakon felszívódása
és optimális esetben a hatóanyag-leadás csak ebbe
az egy irányba történik [6, 7].
Számos intraorálisan alkalmazo szisztémás
hatású készítmény esetében azonban csak a
gyógyszerforma szétesése vagy/és oldódása való-
sul meg szájüregben. A farmakon kisebb hányada
abszorbeálódik ezen a helyen, nagyobb részét a
beteg lenyeli és így az a gyomor-bél traktus későb-
bi szakaszain keresztül szí-
vódhat fel.
Az intraorális gyógyszerfor-
mák csoportosíthatóak a száj-
üregben való dezintegráció-
jukhoz vagy/és oldódásukhoz
szükséges idő szerint:
- Gyorsan oldódó hatóanyag-hor-
dozó rendszer (Quick dissolving
delivery system; Fast dissolving
delivery system):
- Lassan oldódó hatóanyag-hor-
dozó rendszer (Slow dissolving
delivery systems)
- Nem oldódó hatóanyag-hordozó
rendszerek (Non-dissolving sys-
tems)
Továbbiakban ezt a csoporto-
sítást alkalmazzuk néhány intra-
orálisan alkalmazo gyógy szer forma bemutatásával.
2.1. Gyorsan oldódó hatóanyag-hordozó rendszerek
Szájüregbe helyezve néhány másodpercen belül
oldódnak/szétesnek a gyorsan oldódó hatóanyag-
hordozó rendszerek. A per os adagoláshoz hason-
lítva a gyorsan oldódó hatóanyag-hordozó rend-
szerek előnye, hogy könnyen lenyelhető a ható-
anyag illetve a farmakon tartalmú részecske, ami
nyelési nehézséggel küzdő idős betegek és kis-
gyermekek számára kedvező. További előnyt je-
lent, hogy a készítmény széteséséhez/oldódásához
a szájüregben levő saliva mennyisége elegendő,
így a bevételhez víz nem szükséges.
2.1.1. Szájban diszpergálódó tableák
A szájban gyorsan diszpergálódó tableákat a
nemzetközi szakirodalom számos néven illeti
(ODTs, FDTs, MDTs, Orally isintegrating
Tablets, Orodispersible Tablets, Fast issolving
Tablets, Mouth issolving Tablets). A gyors dez-
integráció elérésének érdekében a szájban disz-
pergálódó tableák rendkívül porózus szerkeze-
tűek, puhák, nedvességre lönösen érzékenyek,
ezért csomagolásuk és a bevétel módja is eltér a
hagyományos tableáktól. A szájban diszper gá-
lódó tableák számos módszerrel előállíthatóak.
A konvencionális tableákhoz hasonlóan köz-
vetlen préseléssel is készíthetőek. Az ily módon
gyárto tableák összetételében gyakran szerepel
vízben nagyon jól oldódó segédanyag, dezin-
tegráns, szuperdezintegráns és/vagy gázképző
1. ábra: A szájüreg főbb nyálkahártyái
ACTA_2012-3.indb 96 2012.10.05. 9:29
2012/3. Acta Pharmaceutica Hungarica 97
kom ponens. A hagyományos tableák előállításá-
tól eltérően a könnyen diszpergálódó szerkezet
megtartásához alacsony préserő alkalmazása
szük séges [8]. Közvetlen préseléssel szájban disz-
pergálódó minitablea (ODMTs, Orally disin teg-
rating mini-tablets) is készíthető, pl. Stoltenberg és
munkatársa 1 mg hidroklorotiazid tartalmú
ODMT-t állíto elő [9].
Koizumi és munkatársai préseléssel készíte
szájban gyorsan széteső tableát azonban a poró-
zus szerkezet kialakításához a szublimáció jelensé-
gét használták fel. Kámfort mannial tableázták,
majd a préselményt 80 °C hőmérsékletű, alacsony
nyomású térbe helyezték 30 percre. Ilyen körülmé-
nyek közö az illékony anyag könnyen szublimált
a tableából, hátrahagyva az üreges szerkezetet
[10].
Makino és munkatársai orodiszperz tablea elő-
állításához pórusképzőként vizet alkalmaztak. A
hatóanyagot vízzel nedvesíte (1-3 m/m%) töltő-
anyaggal préselték, majd szárítoák. A víz tablet-
tából történő távozása után szintén porózus szer-
kezet maradt vissza [11].
Porlasztva szárítással (spray drying) nagy fajla-
gos felüleel rendelkező, gyorsan oldódó szem-
cséket lehet előállítani. Az így készült porok ható-
anyaggal és más segédanyagokkal préselve szin-
tén gyorsan diszpergálódó tableát eredményez-
nek. Mannitot (85 m/m%), mikrokristályos cellu-
lózt (MCC) (10 m/m%) és különböző dezin teg-
ránsokat (5 m/m%) tartalmazó szuszpenzióból
porlasztva szárítással készült szemcsék ható-
anyaggal keverve, és tableázva szintén gyorsan
oldódó tableát eredményeze [12].
A liolizálás (fagyasztva szárítás, freeze drying)
hőérzékeny anyagok kezelése, porampullák gyár-
tása melle alkalmas szájban gyorsan széteső tab-
leák előállítására is. A szabadalommal véde
Zydis® (R.P. Scherer Corp, Swindon, Anglia),
Lyoc® (Farmalyoc; Laboratoire L. Lefon, Maisons-
Alfort, Franciaország) és a Quicksolv® (Janssen
Pharmaceutica, Beerse, Belgium) eljárások alapja
is a fagyasztva szárítás [13, 14, 15]. Zydis® eljárás-
sal készült az első kereskedelmi forgalomban kap-
ható szájban diszpergálódó tablea.
Az ODT esetében a farmakon felszívódásának
helye általában nem a szájüregben van. Viszony-
lag egyszerűen megvalósítható, különböző tech-
nológiai módszerek kombinálásával a gasztroin-
tesz tinális traktus bizonyos szakaszán történő,
helyspecikus abszorpció is. Baldi és munkatársa
szájban diszpergálódó tableát állíto elő en te-
rális bevonatú lanzoprazol mikrogranulákból
[16]. Giunchedi és munkatársai ODT előállításához
porlasztva szárítással készíte klórhexidin-dia ce-
tát tartalmú kitozán mikrogömböket használt
[17].
2.1.2. Szájban gyorsan oldódó gyógyszeres lapkák/
lmek
Az ODT alternatívájának számítanak a szájban
gyorsan oldódó gyógyszeres lapkák/lmek (fast
dissolving lm/strip, quick dissolving lm/strip,
thin lm), melyek főbb tulajdonságait foglalja össze
az I. táblázat [18]. A gyorsan oldódó gyógyszeres lap-
kák tömegének csaknem felét (40-50 m/m%) vízben
jól oldódó polimerek (metil-cellulóz, hid roxipropil-
metilcellulóz (HPMC), pullulan, poli-vinilpirrolidon
(PVP), poli-vinilalkohol (PVA)) alkotják. A megfele-
mechanikai tulajdonság, valamint a szájüregben
történő gyors nedvesedés, oldódás és szétesés, kelle-
mes ízérzet következtében a gyógyszeres lm két
vagy több polimer felhasználásával készül. A PVP
például törékeny lapkát képez egymagában, azon-
ban kopovidonnal (keresztkötéseket is tartalmazó
I. táblázat
Gyógyszeres lmek jellemző tulajdonságai
   
)2-8 2-7 2-4
 20-70 50-500 50-250
 1 rétegű 1 vagy több rétegű több rétegű


nagyon jó oldódó nem/kevéssé oldódik
 oldva oldva/
szuszpendálva oldva/
szuszpendálva
 nyelvre bukkális, gingivális terület bukkális, gingivális terület
 max. 60 másodperc néhány perc ala gélt képez 8-10 óra
 szisztémás/lokális szisztémás/lokális szisztémás/lokális
ACTA_2012-3.indb 97 2012.10.05. 9:29
98 Acta Pharmaceutica Hungarica 2012/3.
PVP-származék) együ kellően rugalmas, elaszti-
kus gyógyszeres lm készíthető [19]. A lmképző
polimerek melle az összetételekben gyakran sze-
repelnek lágyítószerek, nyálelválasztást fokozók, fe-
lületaktív anyagok, mesterséges vagy természetes
édesítő- és ízesítőszerek.
A gyógyszeres lapkák előállítása több módszer-
rel is lehetséges, azonban a gyógyszeripar leggyak-
rabban az oldószer elpárolgásán alapuló módszert
(solvent casting method, 2. ábra) és az olvadék
extrúziós eljárást (hot melt extrusion, 3. ábra) alkal-
mazza. Összehasonlítva a két módszert megálla-
pítható, hogy az elsőként említe eljárás előnye,
hogy a lmvastagság egyenletesebb, ugyanakkor
hátránya, hogy a polimernek oldódnia kell az illé-
kony oldószerben. Az extrúziós eljárás nem igé-
nyel ugyan oldószert, de az alkalmazható, hőre lá-
gyuló, megfelelő lmképző polimerek száma limi-
tált [20]. Az ODT-hez hasonlóan számos szabadal-
maztato eljárás létezik gyorsan oldódó gyógysze-
res lmek előállítására. Jóllehet
a szájban gyorsan oldódó
gyógyszeres lmek szétesése
igen gyors (kevesebb, mint 60
másodperc), hátrányuk, hogy
csak viszonylag alacsony ható-
anyag dózis (kevesebb, mint
30 mg) esetén használhatóak.
A lmvastagság növelésével
ugyan növelhető a farmakon
mennyisége, de a rétegvastag-
ság növelésével a széteséshez
szükséges időtartam is nő.
2.2. Lassan oldódó hatóanyag-
hordozó rendszer (Slow
dissolving delivery systems)
A szájüregben az ilyen készít-
mények oldódásához/széteséshez 15-20 perc is
szükséges, a hatóanyag számoevő mennyisége a
szájnyálkahártyán keresztül szívódik fel. Ebből
következik, hogy a gyógyszerkészítmény száj-
üregben való tartózkodási idejének, továbbá a ha-
tóanyag és a szájnyálkahártya közöi felületének
növelése a cél az ebbe a csoportba sorolható ható-
anyag-hordozó rendszer formulálá nál, amely a
gyógyszerforma lenyelésének akadályozásával,
szájüregben való tartásával, vagy/és szájnyálka-
hártyához való tapasztásával teljesíthető.
2.2.1. Helyspecikus gyógyszerformák
Idetartoznak többek közt azok a mukoadhezív
(nyálkahártyához tapadó) rendszerek, melyek ha-
tóanyag-leadása folyamatos és gyors, a farmakon
a szájnyálkahártyán keresztül szívódik fel, létre-
hozva a gyors szisztémás hatást. Az I. táblázatban
látható mukoadhezív, lassan oldódó, olvadó l-
mek néhány jellemző tulaj-
donsága. Az előzőekben be-
mutato gyógyszeres lapkák-
hoz képest ezek a lmek a
szájüregbe helyezve a száj-
nyálkahártyához tapadnak,
las san feloldódnak, gélt ké-
peznek, és folyamatosan adják
le a farmakont. A hatóanyag-
vesztés minimalizálásának ér-
dekében ezeknél a gyógysze-
res lmeknél előnyös egy im-
permeábilis fedőréteget hasz-
nálni.
2. ábra: Oldószer elpárolgásán alapuló módszer
3. ábra: Olvadék extrúzión alapuló eljárás
ACTA_2012-3.indb 98 2012.10.05. 9:29
2012/3. Acta Pharmaceutica Hungarica 99
Szintén ebbe a csoportba tartoznak a gyors
szisztémás hatást létrehozó bukkális és szub-
lingvális tableák. Hazánkban is forgalomba ke-
rült, opioid tartalmú, bukkális pezsgőtablea da-
ganatos betegek fájdalomkezelésére. A készít-
ményt a pofa (bucca) és az íny közé kell tenni, és
o kell körülbelül 14-25 percet tartani, amíg a tab-
lea pezsegve fel nem oldódik. In vivo vizsgálatok
szerint a fentanil 48%-a transzmukozálisan felszí-
vódik a készítményből [21].
Több mint 100 éve köztudo, hogy nitroglicerin
1%-os oldata orálisan alkalmazva megszünteti a
mellkasi fájdalmat okozó anginát (angina pectoris),
illetve megelőzi annak kialakulását [22]. Nitrogli-
cerin tartalmú nyelv alá helyeze tablea plazma-
koncentrációja már néhány percen belül eléri ma-
ximumát, további előnyt jelent, hogy a szub-
lingvális alkalmazási móddal elkerülhető a máj,
nitrátokkal szembeni intenzív metabolizmusa.
2.2.2. Nem helyspecikus gyógyszerformák
Szopogató tableák, pasztillák (lozenge, troche) és
nyaló kák a szájüregben tartva (elszopogatva) lassan
feloldódnak, szétesnek. A szopogató tableák leg-
gyakrabban ízesíte/édesíte alapba ágyazva tar-
talmazzák a hatóanyagot, előállíthatók préseléssel,
és öntéssel is. A pasztillák lágyabb, rugalmasabb
struktúrával rendelkeznek. Öntéssel való előállí-
sukhoz természetes és szintetikus polimerek, illet-
ve gumi és édesítőszerek keverékei használhatóak.
Külföldön több lokális és szisztémás hatású gyógy-
szeres nyalóka kereskedelmi forgalomban kapható.
A hagyományos értelemben ve nyalóka cukorszi-
rup, kukorica szirup, étkezési sav, édesítő és színe-
ző anyagok megszilárdult keveréke.
Ayoub és munkatársai lidokain
tartalmú spray illetve gyógysze-
res nyalóka tolerálhatóságát, biz-
tonságosságát hasonlítoák ösz-
sze randomizált kísérletben gyo-
mortükrözés elő álló 50 beteg
bevonásával. Eredményeik alap-
ján a gyógyszeres nyalókát alkal-
mazó csoportnál kevesebb farin-
geális (garati-) reex volt és az
endoszkóp levezetése is egysze-
rűbbnek, tolerálhatóbbnak bizo-
nyult [23]. Az AQTIC® (Cephalon
Inc., USA) fentanil-citrát tartal-
mú fehér színű, erdei gyümölcs
ízesítésű, egyik végén lekerekí-
te, henger alakú nyalóka, mely
hat különböző hatáserősségben 1990-es évektől
van forgalomban az Amerikai Egyesült Államok-
ban [24, 25].
2.3. Nem oldódó hatóanyag-hordozó rendszerek
A szájüregbe helyezve a hatóanyagot hordozó rend-
szer nem oldódik fel teljesen, így időben módosíto
a farmakon leadása. Nem oldódó hatóanyag-hordo-
zó rendszernek számítanak a nyújto hatóanyag-le-
adású, szájüregben alkalmazo muko
adhezív l-
mek (SR lmek), tableák, tapaszok és egyéb spe-
ciális rendszerek (pl. implantátumok). A ható-
anyag felszabadulása órákon keresztül, vagy kü-
lönleges esetben akár napokon át tarthat a
gyógy szerformából. A farmakon felszívódásának
elsődleges helye a szájnyálkahártya. A 4. ábrán lát-
ható Intellidrug® nevű implantátum szintén ebbe a
csoportba tartozik. A bukkális gyógyszeradagolás-
ra képes számítógép vezérelt fogimplantátum két
őrlőfog helyére
telepíthető. Az elektromediált sza-
bályozo hatóanyag-leadás kezdő jelének az oz-
motikus nyomáskülönbség tekinthető. A nyálban
levő víz a szemipermeábilis (féligáteresztő) mem-
bránon keresztül az implantátum hatóanyagot
hordozó tartályába jut. A tableában levő, szilárd
halmazállapotú farmakon oldódik és a keletkeze
oldat nyomást fejt ki egy levegővel telt ballonra.
Ennek következtében kinyílik egy beépíte, biz-
tonsági okokból alaphelyzetben zárt, elektromos
vezérlésű mikroszelep. A farmakon koncentráció-
ját és áramlásának sebességét mikroszenzorok fo-
lyamatosan mérik, mely adatok ismeretében szá-
mítható, ellenőrizhető és befolyásolható a bukkális
oldalon történő hatóanyag-leadás és az implantá-
tumban még jelenlevő hatóanyag mennyisége.
4. ábra: Intellidrug® felépítése
ACTA_2012-3.indb 99 2012.10.05. 9:29
100 Acta Pharmaceutica Hungarica 2012/3.
A páciens vagy az orvos szükség esetén
növelheti, vagy éppen csökkenheti a fel-
szabaduló hatóanyag mennyiségét egy
távirányító segítségével. Az elektromos
implantátum megfelelő működéséhez két
kisméretű gombelem árama elegendő. In
vivo tesztek bizonyítoák, hogy Intelli-
drug® segítségével a beteg terápiás együ-
működő készsége javítható, de használata
ellenjavallt szájszárazság esetén [26, 27,
28].


3.1. Előállítás
Az alkalmazo hatóanyag kémiai szerkezetét és
főbb tulajdonságait az 5. ábra foglalja össze. Segéd-
anyagnak az izomaltot, egy diszacharidot válasz-
tounk. Napjainkban, a gyógyszeriparban egyre
nagyobb az érdeklődés a félszintetikus izomalt
iránt, mivel a hagyományos cukorszármazékok-
kal (glükóz, laktóz) ellentétben alacsony a gli-
kémiás indexe, nem növeli meg hirtelen az inzu-
linszintet, ezért kitűnő alapanyag cukorbetegek
vagy szénhidrát lebontási zavarban szenvedő em-
berek részére. Biztonságosan alkalmazható gyer-
mekeknél is. Fogszuvasodást nem okozó tulajdon-
sága és kellemes, édes íze mia vonzó választás
lehet szopogató tableák, rágógumik és nyalókák
gyártásakor. A fehér, szagtalan, vízben oldódó
izomalt két sztereoizomer – α-D-glükopiranozil-
1,1-D-mannitol (GPM) és α-D-glükopiranozil-1,6-
D-szorbitol (GPS) – keverékkristálya [29]. A nyaló-
kák előállításához izomalt GS-PF típusát (BENEO-
Palatinit GmbH, Németország) használtunk, me-
lyet tapadásmentes IntesiumTM felületű, Thermo-
SpotTM hőindikátorral elláto edénybe (Tefal,
Groupe SEB Deutschland GmbH, Németország)
helyeztünk. Folyamatos melegítést (IKA RCT
basic fűthető mágneses keverő IKATRON ETS-D5
kontakthőmérővel felszerelve; IKA®-Werke
GmbH&Co., Németország) alkalmaztunk, majd a
180 °C-os folyékony halmazállapotú segédanyagot
szilikonból készült formába (Easy Choc SCG04,
Silikomart®, Olaszország) öntöük. A benzokain
hatóanyagot (Kern ABT 320-4M, Kern & Sohn
GmbH.,Németország) csak ezt követően, a körül-
belül 80 °C-ra hűlt izomalthoz adtuk folyamatos
keverés közben. A nyalókák a dermedést követően
a formából könnyen eltávolíthatóak. Hatóanyagot
tartalmazó és hatóanyagmentes készítmények
esetében a tömeg 9,5 ± 0,32 g illetve 9,5 ± 0,36 g
volt (n=10). Összehasonlító vizsgálatok elvégzésé-
hez benzokain tartalmú, az Amerikai Egyesült
Államokban kapható gyógyszeres nyalókát
(Chloraseptic®, Prestige Brands, USA/Referens A)
és kereskedelmi forgalomból hozzáférhető, élelmi-
szernek minősülő nyalókát (Butlers® Lollipops,
BUTLERS GmbH & Co.KG., Németország/Refe-
rens B) használtunk. A 6 mg benzokain tartalmú
gyógyszernek minősülő készítmény összetevői
közö glükóz szirup, citromsav, íz- és színező-
anyagok szerepelnek, szacharóz és propilén-glikol
melle.
3.2. Vizsgáló módszerek
Az izomalt GS-PF és a hatóanyagmentes nyalóka
termogramjának elkészítéséhez Seiko Exstar 6000
/6200 típusú (SEIKO Instruments Inc., Japán) ké-
szüléket használtunk. Az előállíto és a kereske-
delmi forgalomban kapható nyalókák in vivo száj-
ban történő tömegváltozásához analitikai mérle-
get (Kern ABT, Németország) alkalmaztunk. Az
in vitro kioldódás vizsgálatot Pharmatest PTW II
kioldódás vizsgáló fürdőben (Pharmatest AG, Né-
metország) végeztük, USP-2 módszerrel, 75/perc
fordulatszámon. Mind a hatóanyagot tartalmazó,
mind a benzokain-mentes, placebo’ nyalókákat
rögzíteük a forgólapáthoz. Kioldóközegként 37 ±
0,5 °C temperált, 250 ml térfogatú, irodalomból is-
mert összetétellel rendelkező salivát (pH=6,8)
használtunk [30, 31]. A hatóanyag mennyiségét
285 nm-es hullámhosszon, UV-spektrofotometriás
módszerrel, UNICAM UV/VIS UV2 spektrofoto-
méterrel (UNICAM Ltd., Anglia) mértük. Vizsgál-
tuk a 37 ± 2,0 °C-ra temperált, 150 ml térfogatú,
500/perc fordulatszámon kevertete mesterséges
5. ábra: Benzokain szerkezete és főbb jellemzői
ACTA_2012-3.indb 100 2012.10.05. 9:29
2012/3. Acta Pharmaceutica Hungarica 101
nyál, különböző nyalókák hatására törté-
nő, kémhatás-változását. A nyalókák ren-
deltetésszerű használatának szimulálásá-
ra, a minták mozgatásához tableák szét-
esés vizsgálataihoz alkalmazo berende-
zést (Erweka, model ZT4, Heusen stamm,
Németország) alkalmaztunk. A kémha-
tás változásának nyomon követését Ther-
mo Scientic Orion 3-Star™ pH-mérő ké-
szülékkel végeztük, mely számítógéppel
volt összekötve és StarPlus NavigatorTM
2.0. program 15 másodpercenként rögzí-
tee a kémhatást.
3.3. Eredmények
3.3.1. Dierenciál pásztázó kalorimetria
(DSC) eredményei
A 6. ábra mutatja a kiindulási anyagként
használt kristályos izomalt GS-PF és be-
lőle készült hatóanyagmentes nyalóka
termogramját. Látható a kiindulási
anyag ként használt, kristályrácsos izom-
alt DSC görbéjén az irodalmi adatokból is
ismert két jellemző csúcs [32]. Az el
csúcs (kb. 90–95 °C) az izomaltban találha-
tó glukopiranozil-mannitol dihidrát kris-
tályvízvesztésének jele. Az olvadáspontot
a második (kb. 160 °C), élesebb csúcs jelzi.
Várakozásainknak megfelelően látható,
hogy a nyalóka DSC-görbéje a kristályos
izomalól eltérően nem rendelkezik sem
a kristályvízvesztésre, sem az olvadás-
pontra jellemző éles csúccsal. Ennek oka,
hogy a kristályos izomalt a nyalóka előál-
lítása során az olvadáspont felei hőmér-
sékleten megolvadt, a krisz tallitok szétes-
tek és kialakult az amorf, rendezetlen
szerkezet. Az amorf izomalt üvegátalaku-
lási hőmérséklete (T
g) 55 - 60 °C-nál gyel-
hető meg. Ez a mért érték megfelel az iro-
dalmi adatoknak [33]. s cukoralkoho-
lokkal összehasonlítva az izomalt T
g érté-
ke jóval magasabb, ez biztosítja az amorf
állapot stabilitását.
3.3.2. Szájban történő tömegváltozás vizsgá-
latának eredménye
A 7. ábrán látható a közel azonos tömegű
nyalókák szájban történő tömegváltozá-
sa. A szájban előzetesen mértük a hő-
6. ábra: Kristályos izomalt és izomalt tartamú hatóanyagmentes
nyalóka termogramja
7. ábra: Nyalókák tömegváltozásának vizsgálata szájban
8. ábra: Izomalt alapú nyalóka szájban való viselkedése
ACTA_2012-3.indb 101 2012.10.05. 9:29
102 Acta Pharmaceutica Hungarica 2012/3.
mérsékletet, mely a vizsgálatban résztvevő há-
rom önkéntes esetében közel hasonló értéknek
adódo (T = 35-36 °C). Az ábrán jól látható, hogy
a különböző kereskedelmi forgalomban kapható
nyalókák, valamint az előállíto hatóanyagmen-
tes nyalóka a szájban hasonlóképpen viselkedik.
A készítmények 15 perc ala teljesen feloldód-
tak. Mérés közben az előállíto izomalt tartalmú
nyalókáról készíteünk digitális fényképezőgép-
pel (Nikon Coolpix L4 fényképezőgép, Nikon
Corp., Japán) képeket, melyeket a 8. ábra mutat.
Ezeken a felvételeken is jól látható a nyalóka ol-
dódása.
3.3.3. Kioldódás-vizsgálat
Elvégeztük a hatóanyagot tartalmazó nya-
lóka benzokain leadásának vizsgálatát
mesterséges salivában. A 9. ábrán, a kioldó-
dás-vizsgálat eredményéből látható, hogy
a benzokain több mint 80 %-a az első
20 percben oldo állapotba került. Ebből,
illetve az in vivo, szájban történő tömegvál-
tozás vizsgálatának eredményeiből követ-
keztetni lehet arra, hogy a szájüregében
hasonló az előállíto nyalóka viselkedése.
3.3.4. pH-érték változásának nyomon
követése
A vizsgálatot annak bizonyítására végez-
tük, hogy az előállíto benzokain tartalmú
nyalóka a szájüreg kémhatását jelentős
mértékben nem befolyásolja. A szájban ki-
alakuló alacsony pH-érték hatására a fo-
gakból ásványi anyagok oldódhatnak ki és
a zománc szerkezete meglazulhat, a felszí-
ne károsodhat, ezt a folyamatot, az irodal-
mi adatok szerint, a pH=5,5-nél alacso-
nyabb szájüregi pH idézi elő [34]. Mivel
mind az élelmiszernek, mind a gyógyszer-
nek minősülő nyalókák citromsavat tartal-
maztak a nyálelválasztás megindításának,
fokozásának céljából, szükséges volt a
kém hatás változásának nyomon követése
esetükben is. A vizsgálat eredményeit a 10.
ábrán tünteük fel. Az erednyek szerint
a három vizsgált nyalóka közül egyedül az
élelmiszernek minősülő nyalóka esetében
csökkent a pH-érték a kritikusnak ítélt 5,5
alá. A kereskedelmi forgalomból hozzáfér-
hető, gyógyszernek minősülő nyalóka igaz
citromsavat tartalmazo, de valószínűsít-
hetően nem olyan mennyiségben, hogy a
szájüregben a kémhatást jelentősen befolyásolja. Az
előállíto izomaltot tartalmazó nyalóka szintén
nem okozo jelentős pH-érték csökkenést.

Ez a munka az Új Széchenyi Terv támogatásával,
TÁMOP-4.2.2/B-10/1-2010-0013 (Semmelweis Egye-
tem, Magiszter Projekt) valósult meg. A szerzők
köszönetüket fejezik ki Dr. Kovács Kristófnak a
Chloraseptic® gyógyszeres nyalóka beszerzéséért,
illetve Dr. Zsidai Lászlónak az illusztrációk elkészí-
tésében nyújto segítségéért.
9. ábra: Benzokain tartalmú nyalóka kioldódási prolja
mesterséges salivában
10. ábra: Kémhatás változása mesterséges salivában
ACTA_2012-3.indb 102 2012.10.05. 9:29
2012/3. Acta Pharmaceutica Hungarica 103

1. Smart, J.D.:Adv. Drug Deliv. Rev. 11, 253-270 (1993).
2. Chinna, R.P., Chaitanya K.S.C., Madhusuda, R.Y.: DARU
19, 385-403 (2011).
3. Squier, C.A.: Crit. Rev.Oral Biol. Med. 2, 13-32 (1991).
4. Szakonyi, G., Zelkó, R.: Acta Pharm. Hung. 82, 81-90
(2012).
5. Dévay, A., Antal, I.: A gyógyszeres terápia biofarmáciai
alapjai. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 237-246,
2009.
6. Szabó, B., Hetényi, G., Majoros, K., Miszori, V., Kállai, N.,
Zelkó R.: Acta Pharm. Hung. 81, 1-8 (2011).
7. Szente, V., Zelkó, R.: Acta Pharm. Hung. 77, 217-222
(2007).
8. Comoglu, T.: Pharm. Ind. 72, 150-158 (2010).
9. Stoltenberg, I., Breitkreu, J.: Eur. J. Pharm. Biopharm.
78, 462–469 (2011).
10. Koizumi, K., Watanabe, Y., Morita, K., Utoguchi, N.,
Matsurnoto M.: Int. J. Pharm. 152, 127-131 (1997).
11. Makino, T., Yamado, M., Kikuta, J.I.: US patent 5720974
(1998).
12. Jeong, S.H., Takaishi, Y., Fu, Y., Park, K.: J. Mater. Chem.
18, 3527–3535 (2008).
13. Virely, P., Yarwood, R.: Manuf. Chem. 61, 36–37 (1990).
14. Lafon, L.: EU patent 0159237 (1985).
15. Gole, D., Savall, T., Lyou-fu, G., Dale, W., Paul, K., Davies,
J.D.: US patent 20050036977.
16. Baldi, F., Malfertheiner, P.: Digestion 67, 1–5 (2003).
17. Giunchedi, P., Juliano, C., Gavini, E., Cossu, M., Sorrenti,
M.: Eur. J. Pharm. Biopharm. 53, 233–239 (2002).
18. Garsuch, V.I.: Preparation and characterization of
fast-dissolving oral lms for pediatric use. PhD tézis.
Heinrich-Heine-Universitat Düsseldorf (2009).
19. Ali, S., Quadir, A.: Drug. Del. Technol. 7, 36-43 (2007).
20. Siddiqui, N., Garg, G., Sharma, P.K.: Adv. Biol. Res. 5,
291-303 (2011).
21. Zeppetella, G.: Prescriber 20, 28-33 (2009).
22. Murrel, W.: Lancet 151, 225-227 (1897).
23. Ayoub, C., Skoury, A., Abdul-Baki, H., Nasr, V., Soweid, A.:
Gastroint. Endoscopy 66, 786-793 (2007).
24. Ault, A.: Lancet 350, 942 (1997).
25. Stanley, H.T.: J. Pain Symp. Man. 29, 67-71(2005).
26. Scholz, O.A., Wol, A., Schumacher, A., Giannola, L.I.,
Campisi, G., Ciach, T., Velten, T.: Drug Disc. Today 13,
247-253 (2008).
27. Moscicka, A.E., Czarnecka, K., Ciach, T.: Macromol. Symp.
253, 134–138 (2007).
28. Herrlich, S., Spieth, S., Messner, S., Zengerle, R.: Adv.
Drug Deliv. Rev. doi:10.1016/j.addr.2012.02.003. (2012).
29. Luhn, O., Frisching, B.: Innov. Pharm. Tech. 20, 64-68
(2006).
30. Mashru, R.C., Sutariya, V.B., Sankalia, M.G., Parikh, P.P.:
Drug. Dev. Ind. Pharm., 31, 25-34 (2005).
31. Gohel, M.C., Parikh, P.P., Aghara, P.P., Nagori, S.A.,
Delvadia, R.R., Dabhi, M.: Curr. Drug. Deliv. 6, 486-494
(2009).
32. Borde, B., Cesaro, A.: J. Therm. Anal. Cal. 66, 179-195
(2001).
33. Raudonus, J., Bernard, J.,Janüen, H., Kowalczyk, J., Carle,
R.: Food. Res. Int. 33, 41-51 (2000).
34. Kuribayashi, M., Kitasako, Y., Matin, K., Sadr, A., Shida, K.,
Tagami J.: J. Dent. 40, 222-228 (2012)
Érkeze: 2012. szeptember 20.
ACTA_2012-3.indb 103 2012.10.05. 9:29
... citromsav) csökkenthetik a szájüreg pH értékét. Ez akkor okoz problémát, ha a pH 5,5 alá csökken, mert ilyen körülmények között a fogzománcból ásványi anyagok oldódhatnak ki, ami a fogzománc gyengüléséhez és végül fogszuvasodáshoz vezethet [79]. ...
Article
During our work, we summarized the types of solid dosage forms which were in the focus of attention in the last years because of their innovative pharmaceutical technology solution and simple use. The biopharmaceutics of solid dosage forms for intraoral use and the advantages of the use of these dosages forms were presented in general. However, these dosage forms cannot always be prepared with conventional pharmaceutical processes, therefore the special pharmaceutical solutions which can be applied for their preparation were presented. In addition to testing the European Pharmacopoeia dosage forms, the special tests which can be applied for the characterization of innovative solid dosage forms were highlighted.
Article
Azole antifungals are a group of compounds that play essential rule in the treatment of surface and deep mycoses. They can be used externally to treat fungal infections of skin, mucous membranes and external genitalia but they are also suitable for oral treatment of systemic mycoses. Structurally they are classified into two groups: imidazoles and triazoles. Triazole antimycotics have wider spectrum of activity, favorable pharmacokinetics, they are of milder side effects and sofar less developed anti-fungal resistance. This paper provides an overview on the history, synthe- sis, physico-chemical properties, structure-activity relationships of azole antifungals but it also deals with their pharmacological properties and mechanism of action.
Article
Full-text available
Increasing number of new, innovative pharmaceutical products are in the generic market. One of the important dosage forms is the group of orally disintegrating products. The feature of these products is that they disintegrate rapidly in the mouth upon contact with the saliva; therefore the dissolution of the water-soluble components begins in the mouth. Since a large part of the drug molecules is characterised by a more or less bitter taste, even a small amount of the dissolved drug can cause an unpleasant taste in the mouth. Manufacturers apply different techniques to mask the bitter taste of these products, depending on the characteristics of the dosage form and the bioavailability requirements. In this study, we reviewed the most widespread taste-masking methods based on the scientific literature and different patents and the characteristics of some important excipients, and outline an instrumental technique used for bitterness measurements.
Article
The aim of the following study was to prepare fast disintegrating tablets (FDTs) of carbamazepine (CBZ) with sufficient integrity as well as a pleasant taste, using two different superdisintegrants, Ludiflash® (based on mannitol, polyvinyl acetate and crospovidone) and Ac-Di-Sol® (croscarmellose sodium, cross-linked sodium carboxylmethylcellulose), with two different compression pressure values. Tablets were made with direct compression method. Tablet properties such as porosity, tensile strength and disintegration time were determined. CBZ determinations were carried out using a validated spectrophotometric method for the analysis of drug. Furthermore, polymorphic structure of CBZ was also analyzed. Results showed that FDTs of CBZ with durable structure and desirable taste can be prepared using both superdisintegrants but tablets prepared with Ludiflash as a superdisintegrant had better physical properties.
Article
The main purpose of this study was to further improve the stability of the amorphous state of isomalt by the addition of high molecular weight compounds. Differential scanning calorimetry (DSC) was used to determine the glass transition temperature Tg of a series of polyol mixtures containing isomalt as a function of water content. As expected, for each mixture Tg decreased with increasing moisture. Only with the addition of more than 75% of higher molecular weight compounds to isomalt an increase of Tg could be achieved. Moisture content and time dependent phase transitions in the metastable amorphous state of the mixtures strongly affect the storage stability of isomalt hard candies. Storage tests indicated a markedly accelerated water absorption and crystallization when oligomeric or polymeric compounds were added to amorphous isomalt. Rheological experiments showed that in contrast to pure isomalt melts, the viscosity of melts containing oligomeric or polymeric additives deviated from the model curve predicted by the Williams–Landel–Ferry-kinetics (WLF) with increasing water content.
Article
IntelliDrug it is a denture implant containing a reservoir with drug and making enable a galantamine transport via buccal mucosa by means of iontophoresis. The in vitro experimental studies on drug passive and iontophoretic transport through porcine buccal mucosa were carrying out in horizontal two-chamber permeation cell with silver electrodes. The drug mass flux was investigated. The influences of initial drug concentration and current density for transport velocity were defined.
Article
Fast dissolving tablets (FDTs) are prepared by several different methods including crystalline transition, phase transition, sublimation, spray drying, and direct compression. Of these approaches, a conventional tablet compression method is used most widely because of its low cost and ease of manufacturing. Research on FDTs prepared by the compression method has focused on decreasing the dissolution (or disintegration) time of the tablets in the mouth, while maintaining sufficiently high mechanical strength to withstand handling during manufacturing, packaging, and transportation. The key to developing a successful FDT formulation by the compression method is to select the right excipients and the right processing techniques. In general, FDTs are made of highly hydrophilic materials and possess highly porous structures for fast water absorption into the tablet matrix. The excipients that are currently used as well as those that are expected to be used for the future development of improved FDTs are described.
Article
A DSC study has been carried out on isomalt, a commercial sugar alcohol derived from sucrose and widely used as a sweetener in the food industry. Isomalt is a mixture of two isomers:α-D-glucopyranosyl–1-6-mannitol (GPM) and α-D-glucopyranosyl–1-6-sorbitol (GPS). Release of the water of crystallisation (around 100°C)and melting (around 150°C) have been phenomenologically characterised using different scanning rates and heat treatments. The effect of dehydration/re-hydration on the melting has been investigated. The isomalt glass transition, at about 60°C, was studied on samples cooled after melting. The dynamic aspect of structural relaxation of isomalt has been quantified by its fragility parameter. Glassy state stability has been evaluated by performing ageing experiments at sub-T g temperatures. During ageing, apart from the expected enthalpy relaxation effects, isomalt showed a peculiar behaviour, due to its isomeric composition. These preliminary and phenomenological results have been interpreted in terms of isomer structure and of carbohydrate-water interactions in the mixture.
Article
The buccal mucosa has been investigated for local drug therapy and the systemic delivery of therapeutic peptides and other drugs that are subjected to first-pass metabolism or are unstable within the rest of the gastrointestinal tract. The mucosa of the oral cavity presents a formidable barrier to drug penetration, and one method of optimising drug delivery is by the use of adhesive dosage forms. Mucosal-adhesive materials are hydrophilic macromolecules containing numerous hydrogen-bond-forming groups. They have been called “wet” adhesives in that they require moisture to become adhesive and this may be supplied by the saliva; the latter may also act as the dissolution medium. Various buccal-adhesive formulations have been investigated with a view to delivering drugs locally or systemically. If the buccal route is to be used for the systemic delivery of large macromolecules, then a penetration enhancer incorporated into an adhesive dosage form may be a possible approach.
Article
A low pH environment is created by cariogenic bacteria. This study was aimed to measure pH of carious lesions intraorally using a micro-pH sensor, and assess predominant acid-producing cariogens by qPCR to differentiate caries activities. 103 dentine lesions classified as active or arrested caries based on the clinical and radiological examinations were collected from patients after intraoral measurement of the lesion surface pH using a micro-pH sensor. Quantitative detection of genomic DNA copies of target cariogenic bacteria (mutans streptococci and Lactobacillus spp.) in each lesion was performed using real-time PCR. Correlation between the pH ranges and the number of bacterial species was examined by Spearman test. 50 samples were diagnosed as active and 53 as arrested lesions. Statistically significant difference was observed on average surface pH value between active and arrested lesions (p<0.05). Prevalence of Lactobacillus spp. was higher in active lesions than in arrested lesions (76% vs. 58% of samples, respectively). When the carious lesions were categorised into four different pH ranges (up to 5.5, from 5.6 to 5.8, from 5.9 to 6.1 and 6.2 or above), increased prevalence of Lactobacillus spp. was observed with decrease of pH levels. A significant negative relationship was found between pH value and number of Lactobacillus spp. (r=-0.209, p<0.05) but no such correlation was found for mutans streptococci. Intraoral pH measurement might be clinically useful to determine acidity of the local environment of carious lesions as one aspect of the caries activity assessment. The population of certain bacteria may indicate activity of carious lesions. Intraoral pH measurement of the carious lesions using a micro-pH sensor may be a clinically feasible method for assessment of lesion acidity.