Treatment of spasticity in multiple sclerosis: New perspectives regarding the use of cannabinoids

Abstract

Spasticity remains a prevalent symptom in multiple sclerosis, with a significant associated disability and quality of life impairment. A significant improvement in therapy aimed at reducing multiple sclerosis relapses and modifying its course has been achieved in recent years. Both general and specific traditional treatments have, however, major limitations. Thus, its use in real practice is lower than expected. Cannabinoids provide a new way for therapy. A delta-9-tetrahydrocannabinol plus cannabidiol (1:1) association, administered through an oromucosal route, has been approved in several countries including Spain; it causes a specific effect on CB1 and CB2 receptors, with traditional psychotropic cannabis actions being minimized. Randomized, placebo-controlled trials, as well as longer-term open-label extensions, have shown a clear-cut efficacy to reduce spasticity and their associated symptoms in those patients refractory to other therapies, with a good tolerability/safety profile. No tolerance, abuse or addictive issues have been found. New studies will be needed to find out potential new cannabinoid-related therapies.

Full text

421www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 55 (7): 421-430
REVISIÓN
Introducción
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad cró-
nica que afecta al sistema nervioso central, con
una fase inflamatoria y otra fase neurodegenerati-
va. Suele aparecer en personas jóvenes (edad me-
dia: 29 años) y causa grave discapacidad física y
mental así como un deterioro importante de la cali-
dad de vida [1]. Tiene una prevalencia global de en-
tre 50 y 200 por 100.000 habitantes [2,3]. En diver-
sos estudios realizados en distintas regiones espa-
ñolas [4], se indican unas tasas de prevalencia de
entre 32 (en Te ruel) [5] y 73 (en Las Palmas) [6],
79,9 (en Osona) [7] o incluso 125 (en Málaga) [8]
por 100.000 habitantes, y una incidencia estimada
de entre 2,2 y 4,1 casos por 100.000 individuos/año,
respectivamente. En la actualidad se pronostica que
hay una prevalencia de 100 pacientes por 100.000
habitantes en España.
Morfológicamente la EM se caracteriza por in-
flamación, desmielinización y daño axonal, que es
la alteración que muestra una mejor correlación
con la progresión de la discapacidad [9]. Estas alte-
raciones causan una gran variedad de manifestacio-
nes clínicas de diversa gravedad, pero con la acu-
mulación progresiva de dichas lesiones la enferme-
dad va progresando hasta causar una discapacidad
importante [10]. Los costes económicos directos e
indirectos derivados de esta discapacidad son muy
elevados [11,12]. En España, se ha estimado que el
coste medio total por paciente oscila entre 10.425
€/año cuando la puntuación de la EDSS (Expanded
Disability Status Scale) es de 0-1 y 65.693 €/año
cuando la EDSS es de 8-10 [13]. Los pacientes con
EM tienen síntomas muy variados: alteraciones de
la sensibilidad, paresias, temblor, diplopía, visión bo-
rrosa, alteraciones de los esfínteres, fatiga, altera-
ciones de la marcha, etc.
La espasticidad es uno de los síntomas más fre-
cuentes e invalidantes asociados a la EM [14]. El
grupo de trabajo europeo EU-SPASM (Support Net-
work for the Assembly and Database for Spasticity
Measurement) [15] la ha definido como una ‘altera-
ción del control sensitivo motor causado por una
lesión de la motoneurona superior que se manifies-
ta en forma de una activación intermitente o soste-
nida de los músculos’. Una definición práctica y am-
pliamente utilizada es la propuesta por Rizzo et al
[2] como ‘un tono no habitual en los músculos, que
se siente como una rigidez, sacudidas, calambres
musculares en las piernas o los brazos, miembros
rígidos y estirados o que sufren espasmos’. Desde
un punto de vista fisiopatológico, se considera que
las placas de mielina inhiben el control supraespi-
Tratamiento de la espasticidad en la esclerosis múltiple:
nuevas perspectivas con el uso de cannabinoides
Celia Oreja-Guevara
Resumen. La espasticidad continúa siendo un síntoma prevalente de la esclerosis múltiple, y causa una importante disca-
pacidad y un gran deterioro de la calidad de vida de los pacientes. Se han producido importantes avances en el tratamien-
to destinado a reducir los brotes de la esclerosis múltiple y modificar la evolución de la enfermedad, pero los tratamientos
tradicionales sintomáticos en general y, en concreto, para la espasticidad tienen importantes limitaciones y su utilización
real es inferior a la que sería de esperar. La vía de los cannabinoides abre un nuevo camino en este tratamiento. La com-
binación de delta-9-tetrahidrocannabinol y cannabidiol en proporción de 1 a 1, administrada mediante pulverizaciones
bucales, y que ha sido autorizada ya en varios países, entre ellos España, permite actuar sobre los receptores CB1 y CB2
minimizando los efectos psicotrópicos tradicionales del cannabis. Los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con
placebo, así como los estudios de extensión en diseño abierto a más largo plazo, han mostrado una clara eficacia en la
reducción de la espasticidad y de los síntomas relacionados con la espasticidad (espasmos, rigidez, dolor, alteraciones del
sueño...) en pacientes resistentes a otros tratamientos, con un buen perfil de tolerabilidad y seguridad, sin evidenciarse
problemas de tolerancia, abuso o adicción. Será preciso seguir profundizando en la investigación de las múltiples posibili-
dades que brinda la vía de los cannabinoides.
Palabras clave. Cannabidiol. Cannabinoides. Delta-9-tetrahidrocannabinol. Dolor. Espasticidad. Esclerosis múltiple. Siste-
ma endocannabinoide.
Unidad de Esclerosis Múltiple.
Servicio de Neurología. Hospital
Clínico San Carlos. IdISSC. Madrid,
España.
Correspondencia:
Dra. Celia Oreja Guevara. Unidad
de Esclerosis Múltiple. Servicio de
Neurología. Hospital Clínico San
Carlos. IdISSC. Profesor Martín
Lagos, s/n. E-28040 Madrid.
Fax:
+34 913 303 182.
E-mail:
orejacbn@gmail.com
Conflicto de intereses:
La autora ha recibido honorarios
como asesora en comités, como
moderadora o ponente en
congresos y reuniones científicas,
y ha participado en ensayos
clínicos y en otros proyectos de
investigación promovidos por
Biogen-Idec, Bayer-Schering,
Almirall, Sanofi, Merck-Serono,
Teva y Novartis.
Agradecimientos:
Content Ed Net y Javier Mas,
por su asistencia editorial.
Aceptado tras revisión externa:
26.07.12.
Cómo citar este artículo:
Oreja-Guevara C. Tratamiento
de la espasticidad en la esclerosis
múltiple: nuevas perspectivas
con el uso de cannabinoides.
Rev Neurol 2012; 55: 421-30.
© 2012 Revista de Neurología

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C. Oreja-Guevara
nal de la actividad refleja, con lo que causan un de-
terioro del movimiento funcional de los músculos;
así pues, la espasticidad forma parte del síndrome
de la motoneurona superior [15].
Se ha estimado que la espasticidad afecta a más
del 60% de los pacientes con EM [16,17]. En un
análisis de un registro estadounidense de más de
20.000 pacientes del North American Research
Committee on Multiple Sclerosis (NARCOMS) [2],
tan sólo un 16% de los pacientes no presentaron es-
pasticidad y un 31% sufría una espasticidad míni-
ma, mientras que en un 19% era leve, en un 17% era
moderada (afectaba con frecuencia a la actividad),
en un 13% era grave (obligaba a modificar las activi-
dades diarias) y en un 4% era muy grave (impedía
por completo las actividades diarias). La espastici-
dad fue más grave en los varones y en los pacientes
de mayor edad, y con un mayor tiempo de evolu-
ción de la EM; las puntuaciones de calidad de vida
mostraron una disminución en relación inversa con
la gravedad de la espasticidad. En una encuesta rea-
lizada online por la Multiple Sclerosis International
Federation, a la que respondieron 487 personas en
inglés y 205 en español, la mayor parte de los pa-
cientes afectados indicaron que la espasticidad afec-
taba principalmente a ambas piernas (72,8%), y en
la mayoría de los casos los síntomas eran de rigidez
o tensión muscular (88,7%) [18].
En España, recientemente se han presentado los
datos del estudio 6E, una encuesta realizada a 2.029
pacientes con EM [19]. Dos terceras partes de los
pacientes presentaban espasticidad, y en el 40% de
los casos ésta era entre moderada y muy grave. Se
observó, asimismo, una correlación directa entre la
gravedad de la espasticidad y la capacidad de deam-
bulación, los espasmos, la disfunción urinaria y las
alteraciones del sueño; y el estudio confirmó tam-
bién el mayor consumo de recursos sanitarios. Sor-
prendentemente muchos de ellos no recibían un
tratamiento para la espasticidad [20]. La presencia
de espasticidad puede afectar muy negativamente a
la calidad de vida tanto de los pacientes como de
sus cuidadores, y de la familia [21]. Estimando que
hay más de 40.000 pacientes con EM en España
[19], habría unos 27.000 pacientes con espasticidad
debido a la EM. En un reciente estudio retrospecti-
vo (estudio 5E) [20] llevado a cabo en 11 hospitales
de tercer nivel distribuidos por España, se examina-
ron las historias clínicas de 212 pacientes con EM y
espasticidad resistente a uno o varios tratamientos,
con un período de seguimiento medio de 2,1 años.
El perfil de los pacientes afectados indicó un predo-
minio de mujeres (63%), una media de edad de 49
años y un tiempo de evolución de la EM de 14,5 años.
La mayoría de los pacientes tenían una EM secun-
daria progresiva (54%) y la EDSS media era superior
a 6, con más de una tercera parte de pacientes enca-
mados; el coste económico anual estimado de la asis-
tencia para el sistema de salud fue de 15.405 € [20].
Existen diversos tratamientos para la espastici-
dad, basados en fármacos de administración oral
como baclofeno, tizanidina o benzodiacepinas, acom-
pañados a menudo de estrategias de fisioterapia o
rehabilitación. Sin embargo, la evidencia al respec-
to es limitada y una revisión sistemática Cochrane
ha llegado a la conclusión de que la eficacia de estos
fármacos es baja y que a menudo son mal tolerados,
y causan debilidad, somnolencia, toxicidad hepáti-
ca, etc. [17]. De hecho, el uso real del tratamiento
farmacológico parece ser bajo. En España, en la re-
ciente encuesta 6E, el 57% de los pacientes con es-
pasticidad no tomaba ninguna medicación y los que
lo hacían utilizaban una media de 1,58 medicamen-
tos [19]. El estudio 5E puso de manifiesto que los
fármacos más utilizados eran el baclofeno (76-80%),
la tizanidina y las benzodiacepinas, sin grandes di-
ferencias entre ellos en cuanto al control de la es-
pasticidad, y evidenció una baja adherencia al trata-
miento [20]. Parece clara, pues, la necesidad de
nuevas opciones de tratamiento con una mayor efi-
cacia y mejor tolerabilidad, que se puedan utilizar
de manera más amplia en estos pacientes [22].
La vía de los cannabinoides
En los últimos años ha habido un creciente interés
por el posible uso del cannabis y los cannabinoides
en diversos ámbitos médicos, reflejado en encues-
tas sobre su consumo general con fines terapéuti-
cos [23] y mediante el desarrollo de estudios clíni-
cos sobre su uso terapéutico en diversos trastor-
nos, en especial el dolor refractario [24]. Se ha in-
vestigado también su uso real por parte de pacien-
tes con EM [25].
Los endocannabinoides son agonistas endóge-
nos de los receptores de cannabinoides CB1 y CB2
[26], y parecen ser producidos en diversos tejidos
como reacción adaptativa para restablecer la ho-
meostasis normal cuando se ha producido una alte-
ración aguda, aunque su producción puede verse
modificada por trastornos patológicos [27,28]. Los
dos mejor estudiados son la anandamida y el 2-ara-
quidonil glicerol. Los receptores CB1 son abundan-
tes en todo el sistema nervioso central y son los res-
ponsables de las actividades psicotrópicas [29], pero
también se encuentran en las terminaciones ner-
viosas, incluidas las áreas asociadas al movimiento,

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Tratamiento de la espasticidad en la esclerosis múltiple: uso de cannabinoides
el control postural, la percepción del dolor y otras
muchas funciones; por su parte, los receptores CB2
son poco frecuentes en el cerebro y están sobreex-
presados en la glía en los trastornos neuroinflama-
torios [30]. Existen evidencias experimentales en
estudios animales que indican que el receptor CB1
desempeña un papel importante en la modulación
de la espasticidad muscular [31].
Los fitocannabinoides son productos naturales
lipófilos que se encuentran únicamente en la planta
Cannabis sativa, de la que pueden extraerse más de
70 tipos diferentes; los dos más relevantes son el
Δ-9-tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol
(CBD) [28]. El THC es un agonista parcial de los
receptores CB1 y CB
2, con mayor afinidad por el
primero de ellos, lo cual explica sus efectos anties-
pásticos y psicotrópicos; el CBD tiene una actividad
baja en los receptores y antagoniza la actividad psi-
cotrópica, y actúa sinérgicamente con el THC en
sus efectos antiinflamatorios. El CBD potencia los
efectos clínicos de los cannabinoides que son útiles
para la relajación muscular y el tratamiento de la
espasticidad, lo cual permite administrar dosis más
altas de THC sin incrementar el potencial de efec-
tos adversos de este último. Estas propiedades han
llevado al estudio de su uso combinado en la espas-
ticidad de la EM [32].
Recientemente se ha comercializado en varios
países, como Canadá, Nueva Zelanda, Reino Uni-
do, Alemania, Dinamarca o España (y se prevé que
se autorice en breve en otros países europeos), una
combinación estandarizada de THC y CBD en pro-
porción de 1 a 1 para su pulverización en la mucosa
bucal (Sativex ®) como tratamiento adicional para
el alivio de la espasticidad refractaria moderada-
grave en la EM. El producto se elabora a partir de
variedades de C. sativa seleccionadas y clonadas,
con métodos de elaboración diseñados para asegu-
rar su pureza, potencia y estabilidad.
La absorción de Sativex ® a través de la mucosa
bucal evita el elevado pico plasmático observado
tras el consumo de cannabis por la vía inhalatoria,
responsable de los efectos psicotrópicos típicamen-
te relacionados con el cannabis [33,34].
Tanto el THC como el CBD son muy lipófilos y
se absorben con rapidez y se distribuyen a los teji-
dos adiposos, lo cual explica su semivida de elimi-
nación prolongada, de entre 24 y 36 horas. Ambos
son eliminados por el metabolismo hepático, y los
parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos
varían mucho en los distintos pacientes, lo que, su-
mado a la gran variabilidad en la presentación de
los síntomas en los pacientes con EM, hace necesa-
rio un ajuste de dosis individualizado [35].
Eficacia
La eficacia y la seguridad de Sativex ® en la espasti-
cidad debida a EM se han estudiado ampliamente
en varios ensayos clínicos de corta y larga duración.
Wade et al [36] publicaron en 2004 un primer ensa-
yo clínico controlado con placebo, aleatorizado, do-
ble ciego, de grupos paralelos realizado en varios
centros del Reino Unido, de seis semanas de dura-
ción, con un total de 160 pacientes ambulatorios
con una EM estable y que presentaban espasticidad,
espasmos, trastornos vesicales, temblor o dolor. El
tratamiento mediante pulverizaciones de Sativex ®
podía incrementarse hasta un máximo de 120 mg
de THC y 120 mg de CBD al día (48 pulverizacio-
nes), sin utilizar más de 20 mg en un período de 3
horas. Las evaluaciones se realizaron con escalas
analógicas visuales (EVA de 0-100) para valorar
cada uno de los síntomas importantes. Tras la eva-
luación realizada a las seis semanas, se ofreció a los
pacientes el uso de la medicación activa para espas-
ticidad durante otras cuatro semanas. La cantidad
total de medicación utilizada al día se incrementó a
lo largo del ensayo, pero este aumento fue muy su-
perior en el grupo placebo. La puntuación media de
los síntomas pasó de 74,36 a 48,89 con Sativex ® en
comparación con un cambio de 74,31 a 54,79 con
placebo. Por lo que respecta a la puntuación especí-
fica de la espasticidad, se produjo una reducción
estadísticamente significativa en la comparación
con placebo (–31,2 frente a –8,4; p = 0,001).
A los pacientes que completaron este ensayo se
les ofreció incorporarse a una fase de extensión a
largo plazo con diseño abierto [37] de una duración
mínima prevista de un año. Un total de 137 pacien-
tes aceptaron incorporarse al estudio. De ellos, 79
permanecieron en el estudio (media de duración:
434 días; límites: 21-814) y 58 lo abandonaron pre-
maturamente (media de duración: 225 días). En los
73 pacientes que permanecieron en el estudio du-
rante un mínimo de un año y que realizaron todas
las evaluaciones de seguimiento periódicas, las
puntuaciones de EVA se mantuvieron significativa-
mente inferiores a las basales. Así, a las 0 (basal), 10
y 66 semanas, las puntuaciones de los espasmos
fueron de 65,1, 30,7 y 26,7; y a las 0, 10, y 82 sema-
nas, las puntuaciones de la espasticidad fueron de
69,5, 34,2 y 31,8. La dosis media diaria de medica-
ción se estabilizó y luego se redujo levemente du-
rante el estudio.
Se realizaron a continuación tres ensayos clíni-
cos de fase III pivotales de Sativex ® [38-40]. Todos
ellos fueron ensayos clínicos aleatorizados, contro-
lados con placebo y doble ciego, realizados en pa-

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C. Oreja-Guevara
cientes con EM y una espasticidad insuficientemen-
te controlada con las medicaciones habituales (fun-
damentalmente, baclofeno, tizanidina y benzodia-
cepinas). El empleo de Sativex ® o placebo se añadió
al tratamiento ya utilizado. El objetivo principal del
estudio fue en todos los casos el cambio medio res-
pecto a la puntuación basal de la espasticidad en
una escala de valoración numérica (NRS) de 0 a 10,
completada por el propio paciente. Esta escala se ha
validado adecuadamente para medir la espasticidad
en la EM y se prefirió su empleo al de instrumentos
basados en evaluaciones de un observador, como la
escala de Ashworth, ya que la NRS muestra una alta
sensibilidad en la detección de cambios clínicos en
la espasticidad y de los síntomas relacionados, que
son percibidos como de mayor importancia por el
propio paciente [41].
El primer estudio pivotal [38] se realizó en 189
pacientes con espasticidad de al menos dos grupos
musculares que fueron tratados con Sativex ® (n =
124) o placebo (n = 65) durante seis semanas. Al fi-
nal del estudio la variable principal (NRS de la es-
pasticidad) mostró una superioridad estadística-
mente significativa de Sativex ® frente a placebo, con
una reducción respecto a la situación basal de –1,18
frente a –0,63 (p = 0,048). El análisis del porcentaje
de pacientes respondedores (definidos por la ob-
tención de una mejoría clínicamente relevante: re-
ducción de al menos un 30% a la puntuación de la
NRS de espasticidad basal) mostró también una su-
perioridad significativa del tratamiento activo (el
40% frente al 22%; p = 0,014). En el análisis de pa-
cientes con respuesta completa, definida con diver-
sos valores umbral de entre el 30 y el 70% de reduc-
ción de la espasticidad, la odds ratio favorable a Sa-
tivex ® fue superior a 2. Las variables secundarias
(escala de Ashworth, frecuencia de espasmos e ín-
dice de motricidad) mostraron una mejoría favora-
ble a Sativex ®, aunque sin alcanzar significación es-
tadística.
A los pacientes que completaron este estudio se
les ofreció la incorporación a un estudio abierto de
seguimiento a largo plazo [42]. Un total de 146 pa-
cientes se incorporaron al estudio y 82 (56%) lo
completaron, con 52 pacientes (36%) tratados du-
rante al menos un año (media de duración: 305
días). La puntuación de la NRS de espasticidad al
inicio de la fase de extensión (5,56) se redujo a 3,83
al cabo de un año, y ello se asoció a una ligera reduc-
ción del número de pulverizaciones diarias (7,29 a
las cuatro semanas frente a 6,34 a las 52 semanas).
En el segundo estudio pivotal [39] participaron
337 pacientes tratados con Sativex ® (n = 167) o
placebo (n = 170) durante 15 semanas. La NRS de
espasticidad mejoró en mayor medida en el grupo
de Sativex ®, aunque sin alcanzar significación esta-
dística en el análisis ‘por intención de tratar’. En el
análisis ‘por protocolo’, que incluía al 79% de la po-
blación total de pacientes en que se aplicó el trata-
miento según lo asignado, la reducción de la NRS
de espasticidad fue significativamente superior a la
observada con placebo (–1,3 frente a –0,8; p =
0,035). En esa población, el porcentaje de respon-
dedores (mejoría ≥ 30%) también fue significativa-
mente mejor que el placebo (el 36% frente al 24%;
p = 0,04). Los criterios de valoración secundarios
de la eficacia, como la escala de Ashworth, los es-
pasmos o la calidad de vida, fueron también numé-
ricamente favorables a Sativex ®, aunque sin signifi-
cación estadística.
El tercer ensayo pivotal [40] utilizó un diseño di-
ferente a los anteriores, en dos fases, con objetivo
de identificar, mediante un diseño ciego simple du-
rante cuatro semanas (fase A), a los pacientes que
podían ser respondedores (definidos como pacien-
tes con una reducción inicial del 20% en la NRS). A
continuación, en una segunda fase (fase B), se de-
terminó la evolución de la eficacia en los pacientes
con una respuesta inicial, utilizando para ello un di-
seño aleatorizado, doble ciego, controlado con pla-
cebo, de 12 semanas. Además, en este estudio se
empleó un período de escalado de dosis de 10 días,
Figura 1. Cambio de la puntuación de espasticidad en una escala de valoración numérica de 1 a 10 con
Sativex ® en comparación con placebo, en un ensayo pivotal, aleatorizado, doble ciego y controlado con
placebo, de 12 semanas en pacientes seleccionados por haber presentado ya una mejora en una fase
inicial de 4 semanas (p = 0,0002). Reproducido de [40].

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Tratamiento de la espasticidad en la esclerosis múltiple: uso de cannabinoides
más prolongado que en estudios previos, para re-
ducir los acontecimientos adversos. Durante este
período, los pacientes aumentaron gradualmente el
número de pulverizaciones diarias hasta un máxi-
mo de 12 (media 8), a diferencia de dosis máximas
mayores permitidas en ensayos previos. En la fase A
participaron 572 pacientes, de los cuales 272 fueron
identificados como respondedores iniciales (47%) y
241 se incorporaron a la fase B (Sativex ®, n = 125;
placebo, n = 116). Al final de la fase B, la mejora de
la NRS de espasticidad fue significativamente supe-
rior a lo observado con placebo (–0,04 de reducción
adicional respecto a lo ya obtenido en la respuesta
inicial en la fase A frente a un deterioro de +0,81
con placebo; p = 0,0002) (Fig. 1). En el porcentaje
de pacientes con una mejoría ≥ 30% en la puntua-
ción de la NRS de espasticidad durante la fase B en
comparación con el valor basal existente al inicio de
la fase A, se mostró también una diferencia signifi-
cativa favorable a Sativex ® (74% frente a 51%; p =
0,0003). La mayor parte de las variables secunda-
rias, incluyendo la frecuencia de los espasmos, las
escalas de impresión global y de las actividades de
la vida diaria fueron también significativamente fa-
vorables a Sativex ®, y lo mismo ocurrió con las es-
calas de calidad de vida, con una mejoría notable
respecto a la situación basal (Tabla I). El análisis de
la respuesta obtenida al final del período de 12 se-
manas respecto a los resultados basales (es decir,
para el conjunto del estudio de 4 + 12 semanas), en
los pacientes seleccionados para la fase B, puso de
manifiesto una reducción global media de la varia-
ble de valoración principal (NRS de espasticidad)
de un 46%, así como mejoras en las variables secun-
darias de entre un 19% y un 61% (Tabla II) [43].
En la tabla III se resumen los ensayos aleatoriza-
dos que han confirmado la eficacia de Sativex ®, y
en la tabla IV se resumen los resultados de los estu-
dios abiertos de seguimiento con un uso más pro-
longado del producto.
Sin embargo, tal como se ha descrito, los estu-
dios para la evaluación de la eficacia en el trata-
miento de mantenimiento a largo plazo han sido
básicamente fases de extensión en diseño abierto,
que tienen limitaciones en situaciones en las que la
medicación proporciona un alivio sintomático y en
las que a menudo puede ser problemático o no éti-
co utilizar un grupo placebo. Una de las formas de
aportar una evidencia aleatorizada y controlada con
placebo que respalde este mantenimiento de la efi-
cacia a largo plazo son los estudios de retirada de la
medicación en pacientes ya tratados durante tiem-
po. Notcutt et al [44] llevaron a cabo un estudio de
este tipo, con una población enriquecida en pacien-
tes en los que existía un efecto beneficioso de Sati-
vex ® durante al menos 12 semanas. En este estudio
de cinco semanas, de grupos paralelos, aleatorizado
y controlado con placebo, realizado en cinco cen-
tros del Reino Unido, participaron 36 pacientes
(Sativex ®, n = 18; placebo, n = 18) con espasticidad
(tiempo de evolución medio: 12,7 años) asociada a
una EM (tiempo de evolución medio: 16,4 años),
que recibían tratamiento crónico con Sativex ® (me-
diana de duración: 3,4 años; media de dosis diaria:
8,25 pulverizaciones). Tras un período de preinclu-
sión de una semana, durante las cuatro semanas de
retirada de la medicación, la variable de valoración
principal (tiempo hasta el fracaso terapéutico) fue
significativamente favorable a Sativex ® (hazard ra-
tio = 0,335; intervalo de confianza del 90% = 0,162-
0,691; p = 0,013) (Fig. 2). El empeoramiento clínico
fue mayor en el grupo tratado con placebo, con un
aumento de la espasticidad e incremento del uso de
otras medicaciones para ello, y con un abandono
del estudio en el 89% de los casos en comparación
con el 17% del grupo de Sativex ®. La mayoría de las
variables de valoración secundaria, así como las es-
calas de impresión general, fueron también estadís-
ticamente favorables a Sativex ®.
Tolerabilidad y seguridad
Las cuestiones de tolerabilidad y seguridad son de
capital importancia en un tratamiento sintomático,
ya que probablemente deberá utilizarse a largo pla-
Figura 2. Pacientes en tratamiento a largo plazo con Sativex ® en los que se produjo un fracaso terapéu-
tico tras cuatro semanas de mantenimiento o de retirada de este tratamiento sustituyéndolo por place-
bo. Reproducido de [44].

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C. Oreja-Guevara
zo. Los acontecimientos adversos registrados en los
cinco ensayos controlados y aleatorizados han sido
objeto de un análisis global en un total de 930 pa-
cientes, de los que 444 se incorporaron a fases de
extensión a largo plazo (media de duración: 455
días) [34]. En total, presentó algún acontecimiento
adverso el 84% de los pacientes y hubo un 17,1% de
acontecimientos adversos de intensidad grave, pero
de ellos sólo un 3,8% se consideró relacionado con
Sativex ®. Por orden de frecuencia, los acontecimien-
tos adversos más frecuentes fueron mareo (27,5%),
diarrea (13,1%), fatiga (11%), náuseas (10,8%), cefa-
lea (9%) y somnolencia (7,9%).
En un análisis integrado de la seguridad de Sati-
vex ® más reciente [35], de 2010, en el que se inclu-
yó a 805 pacientes tratados con Sativex ® y a 741
tratados con placebo, los acontecimientos adversos
relacionados con el tratamiento que mostraron una
mayor incidencia (al menos un 2% superior a la de
placebo) fueron el mareo (24,8% frente a 7,0%), la
fatiga (11,1% frente a 6,6%) y la somnolencia (8,1%
frente a 1,9%). Dichos episodios se produjeron prin-
cipalmente en las primeras semanas de tratamien-
to, en general fueron de intensidad leve o modera-
da, y se resolvieron con rapidez. La tasa de abando-
nos relacionados con acontecimientos adversos se
ha mostrado inferior al 3%. Se han observado en al-
gún momento reacciones locales (dolor y, excepcio-
nalmente, irritación local) con la aplicación del pul-
verizador, tanto con el fármaco como con el place-
bo, en hasta un 50% de los pacientes tratados a lar-
go plazo, que se han resuelto rotando el lugar de la
pulverización.
En el ensayo clínico de Novotna et al [40], como
se ha comentado, se utilizó un ajuste de aumento
gradual de la dosis durante 10 días y ello se asoció a
una frecuencia de acontecimientos adversos, y en
concreto de acontecimientos adversos graves, infe-
rior a la de los ensayos anteriores.
A pesar de la preocupación existente por los posi-
bles efectos sobre el sistema nervioso central, en los
ensayos clínicos de Sativex ® los efectos psicotrópi-
cos característicos asociados al consumo cannabis
como droga de abuso sobre el sistema nervioso cen-
tral se han observado en muy baja frecuencia [36,
38,40]. En un estudio específico para investigar los
posibles efectos psicopatológicos y cognitivos me-
diante un ensayo doble ciego, controlado con place-
bo, de grupos cruzados en pacientes con EM que no
habían recibido anteriormente cannabinoides [45],
Sativex ® no indujo la aparición de síntomas psicóti-
cos ni de ansiedad y no causó deterioro cognitivo.
Además, durante los estudios a corto y a largo
plazo, los síntomas registrados de ‘intoxicación’ han
Tabla I. Resultados de eficacia en un ensayo pivotal, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo,
de 12 semanas, en pacientes seleccionados por haber presentado ya una mejora en una fase inicial de 4
semanas de tratamiento con Sativex ® (n = 241) [40].
Cambio medio en 12 semanas
Sativex ® Placebo Diferencia
de cambio p
NRS de espasticidad –0,19 0,64 –0,83 0,0002
Respuesta en NRS ≥ 30%
respecto al valor basal 0,74 0,51 0,23 0,0003
Respuesta en NRS ≥ 50%
respecto al valor basal 0,45 0,33 0,12 0,0612
Frecuencia de espasmos –0,03 2,56 –2,53 0,005
NRS de alteración del sueño –0,13 0,75 –0,88 < 0,0001
Intervalo de confianza del 95%
Límite inferior Límite superior Diferencia p
Índice de Barthel 1,223 3,446 2,04 0,0067
Subject Global Impression of Change:
valoración global 1,075 2,698 1,70 0,023
Carer Global Impression of Change:
impresión de la función 1,297 4,443 2,40 0,005
Carer Global Impression of Change:
facilidad de traslado 0,973 3,301 1,79 0,061
Physician Global Impression of Change 1,232 3,112 1,96 0,005
NRS: escala de valoración numérica de 1 a 10.
Tabla II. Respuestas obtenidas al final del período de 4 + 12 semanas, en un ensayo pivotal, aleatoriza-
do, doble ciego y controlado con placebo, de 12 semanas, en pacientes seleccionados por haber presen-
tado ya una mejora en una fase inicial de 4 semanas de tratamiento con Sativex ® (n = 241) [43].
Valor
inicial
Valor final (16 semanas
de tratamiento)
Porcentaje
de cambio (%)
NRS de espasticidad (variable principal) 6,81 3,68 –46
NRS de alteración del sueño 4,36 1,71 –61
Número de episodios de espasmo/día 11,49 5,56 –52
Escala de Ashworth 1,44 1,09 –24
Tiempo para caminar 10 m 28 s 20 s –29
Calidad de vida EQ-5D (0-1) 0,48 0,57 +19
Calidad de vida SF-36 rol físico (0-100) 35,1 48,1 +37
NRS: escala de valoración numérica de 1 a 10.

427www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 55 (7): 421-430
Tratamiento de la espasticidad en la esclerosis múltiple: uso de cannabinoides
sido muy poco comunes. No se ha observado signo
alguno de tolerancia y no ha habido ningún síndro-
me de abstinencia consistente, ni se ha descrito tam-
poco hasta el momento ninguna conducta de abuso
con Sativex ® [35]. De hecho, en un estudio en indi-
viduos sanos con propensión a abuso de cannabis y
que consumían habitualmente ma rihuana, cuatro
pulverizaciones seguidas de Sativex ® no se diferen-
ciaron de placebo, mientras que ocho pulverizacio-
nes seguidas tuvieron un potencial de abuso inferior
al de THC sintético utilizado para las náuseas de la
quimioterapia (dronabinol, 20-40 mg) [46].
Muy recientemente, Robson et al han publicado
una detallada revisión sobre el potencial de abuso
de Sativex ® [47]. Su análisis confirma que, en los
ensayos clínicos, los casos con síntomas de intoxi-
cación han sido limitados y de intensidad baja, y
sólo se ha descrito la aparición de efectos psicotró-
picos en un 2,2% de los pacientes. Las conclusiones
de la revisión son que no se ha producido toleran-
cia, y la suspensión brusca del tratamiento no causó
un síndrome de abstinencia. Hasta el momento no
se han descrito casos de abuso ni de mala utiliza-
ción del producto. Todo ello, junto con el bajo po-
tencial de abuso observado en la clínica con otros
dos medicamentos que contienen THC (dronabinol
y nabilona), sugiere que el abuso y la dependencia
de Sativex ® son improbables.
El tratamiento con Sativex ® se inicia con un pe-
ríodo de ajuste de dosis, en el que se realiza un in-
cremento gradual a lo largo de 14 días, con pulveri-
zaciones crecientes por la noche y luego también
por la mañana, según una tabla que se especifica en
la ficha técnica del producto. Se continúa el incre-
mento hasta un máximo de 12 pulverizaciones al
día, hasta lograr un alivio óptimo de los síntomas.
Durante el tratamiento de mantenimiento pueden
realizarse otros ajustes adicionales de aumento o
disminución de las pulverizaciones si hay cambios
en la gravedad del estado clínico o reacciones adver-
sas. La dosis media en los ensayos clínicos ha sido
de ocho pulverizaciones al día. No se recomiendan
dosis superiores a 12 pulverizaciones al día.
Conclusión y perspectivas futuras
Los tratamientos actualmente existentes para la es-
pasticidad en pacientes con EM tienen importantes
limitaciones, lo que evidencia la necesidad de nue-
vos tratamientos sintomáticos para controlar la es-
pasticidad de la EM.
Tabla III. Principales ensayos clínicos aleatorizados sobre el uso de Sativex ® en el tratamiento de la espasticidad en la esclerosis múltiple.
Diseño de estudio N.º de
pacientes
Duración
(semanas)
Variable de
valoración principal Resultado principal
Wade et al [36]
Multicéntrico, aleatorizado,
doble ciego, controlado
con placebo
160 6 Escala analógica
visual de síntomas
Reducción de espasticidad
superior a placebo
(–31,2 frente a –8,4; p = 0,001)
Collin et al [38]
Fase III (pivotal), aleatorizado,
controlado con placebo,
doble ciego, tratamiento
añadido al convencional
189 6
NRS de 0 a 10
de la espasticidad,
completada por
el paciente
Reducción de espasticidad
superior a placebo
(–1,18 frente a –0,63; p = 0,048)
Collin et al [39]
Fase III (pivotal), aleatorizado,
controlado con placebo,
doble ciego, tratamiento
añadido al convencional
337 15
NRS de 0 a 10
de la espasticidad,
completada por
el paciente
Reducción de espasticidad
superior a placebo (–1,3 frente a
–0,8; p = 0,035) sólo en análisis
por protocolo
Novotna et al [40]
Fase III (pivotal), fase A:
ciego simple para
identificar respondedores
572 4 Se identificaron 272 respondedores
Fase III (pivotal), fase B:
aleatorizado, controlado
con placebo, doble ciego
241 12
NRS de 0 a 10
de la espasticidad,
completada por
el paciente
Reducción de espasticidad
superior a placebo (–0,04
adicional respecto a la fase A,
frente a +0,81; p = 0,0002)
NRS: escala de valoración numérica.

428 www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 55 (7): 421-430
C. Oreja-Guevara
Los cannabinoides con capacidad de actuar so-
bre los correspondientes receptores están siendo
objeto de una intensa investigación, puesto que
constituyen una nueva vía a través de la cual se
puede actuar en funciones metabólicas muy diver-
sas, tanto en el sistema nervioso central como fuera
de él. Sativex ® parece constituir un avance clave en
este campo. Su formulación para pulverización bu-
cal presenta claras ventajas farmacocinéticas res-
pecto al consumo tradicional inhalatorio con el
empleo de cannabis, y porque la combinación 1 a 1
de THC y CBD parece reducir drásticamente el
riesgo de que se produzcan los efectos psicotrópi-
cos característicos del consumo de cannabis. Los
estudios clínicos realizados han sido concluyentes
en cuanto a su eficacia y mejora de calidad de vida,
con efectos mantenidos a largo plazo en pacientes
previamente resistentes a otros tratamientos. A la
vez, los datos de seguridad han mostrado un perfil
de buena tolerabilidad, y lo que es más importante,
no han detectado riesgo de tolerancia, abuso o
adicción. La identificación de los pacientes en los
que cabe predecir una respuesta favorable y sin
efectos secundarios es muy importante, puesto que
utilizando para ello un período inicial de prueba se
optimizan los beneficios del fármaco.
La modulación de los receptores cannabinoides
con este fin no ha hecho más que comenzar con di-
cho tratamiento, y se perfeccionará sin duda en un
futuro próximo. Cabe prever la realización de estu-
dios en otros síntomas en donde la investigación
con cannabinoides ha arrojado resultados prelimi-
nares prometedores, como es el caso del dolor neu-
ropático y oncológico.
Tabla IV. Principales estudios de tratamiento a largo plazo en diseño abierto o de retirada del tratamiento crónico de Sativex ® en la espasticidad en la esclerosis múltiple.
Diseño de estudio N.º de pacientes Duración Variable de
valoración principal Resultado principal
Wade et al [37] Extensión en diseño
abierto, a largo plazo
137 (73 completaron
el estudio)
Mínimo: 1 año;
media: 434 días
(rango: 21-814)
Escala analógica
visual de síntomas
Mantenimiento de puntuaciones
de espasticidad significativamente
inferiores a las basales (69,5, 34,2
y 31,8) a las 0, 10 y 82 semanas
Collin et al [42]
Extensión en diseño abierto,
a largo plazo, del ensayo
pivotal [38]
146 (82 completaron
el estudio; 52 tratados
durante un año)
Mediana: 305 días
NRS de 0 a 10 de la
espasticidad, completada
por el paciente
Reducción de la espasticidad (NRS)
de 5,56 al inicio de la fase de
extensión a 3,83 en un año
Notcutt et al [44]
Retirada de medicación
crónica, aleatorizado,
controlado con placebo
36 pacientes 5 semanas Empeoramiento clínico
de la espasticidad
Empeoramiento significativamente
superior con placebo
NRS: escala de valoración numérica.
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Treatment of spasticity in multiple sclerosis: new perspectives regarding the use of cannabinoids
Summary. Spasticity remains a prevalent symptom in multiple sclerosis, with a significant associated disability and quality
of life impairment. A significant improvement in therapy aimed at reducing multiple sclerosis relapses and modifying its
course has been achieved in recent years. Both general and specific traditional treatments have, however, major
limitations. Thus, its use in real practice is lower than expected. Cannabinoids provide a new way for therapy. A delta-9-
tetrahydrocannabinol plus cannabidiol (1:1) association, administered through an oromucosal route, has been approved

430 www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 55 (7): 421-430
C. Oreja-Guevara
in several countries including Spain; it causes a specific effect on CB1 and CB2 receptors, with traditional psychotropic
cannabis actions being minimized. Randomized, placebo-controlled trials, as well as longer-term open-label extensions,
have shown a clear-cut efficacy to reduce spasticity and their associated symptoms in those patients refractory to other
therapies, with a good tolerability/safety profile. No tolerance, abuse or addictive issues have been found. New studies
will be needed to find out potential new cannabinoid-related therapies.
Key words. Cannabidiol. Cannabinoids. Delta-9-tetrahydrocannabinol. Endocannabinoid system. Multiple sclerosis. Pain.
Spasticity.