Content uploaded by Natalia Vladimirovna Beloborodova
Author content
All content in this area was uploaded by Natalia Vladimirovna Beloborodova
Content may be subject to copyright.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2012, VIII; 442
www.niiorramn.ru
Изучение механизмов критических состояний —
важнейший раздел медицинской науки, так как контроли
руемое управление этими механизмами направлено на со
хранение и продление человеческой жизни. Сегодня для
научного поиска в этой области применяют самые совре
менные технологии. Последние достижения биологии, би
охимии, биофизики, патофизиологии, генетики и многих
других дисциплин незамедлительно используются для
объяснения сложных патогенетических механизмов, идет
интенсивный поиск новых гипотез, решений, проводятся
клинические исследования для оценки их эффективности.
В мировой литературе накоплен фактологический
материал, обобщение которого позволяет сделать вывод
— дальнейший прогресс в медицине критических состо
яний невозможен без пересмотра базовых представле
ний о гомеостазе человека и его регуляции [1, 2]. Дан
ная работа, постулируя существование явления
интеграции метаболизма человека с метаболизмом на
селяющего его микробного сообщества (микробиома),
предлагает оценить потенциальные возможности прак
тического использования этих представлений в меди
цине критических состояний.
Еще в начале ХХ века И. И. Мечников обратил
внимание на влияние веществ, продуцируемых нор
мальной микрофлорой организма человека, на жизне
деятельность и состояние здоровья макроорганизма.
Дальнейшее развитие этих идей способствовало созда
В статье постулируется существование явления интеграции метаболизма человека и его микробиома. Высказанная ав
тором ранее гипотеза об участии малых молекул микробного происхождения в гомеостазе человека [1, 2] нашла под
тверждение в дальнейших экспериментальных и клинических исследованиях. Показано, что взаимодействия метабо
литов бактерий с организмом человека, естественные и гармоничные в норме, приобретают искаженный характер при
различных заболеваниях, что максимально проявляется при критических состояниях, а усугубление дезинтеграции ве
дет к полиорганным нарушениям и фатальному исходу. Так, в результате проведенных исследований установлена зави
симость тяжести и исхода заболевания от метаболического профиля низкомолекулярных ароматических соединений
микробного происхождения в крови больного, среди экзометаболитов аэробных и анаэробных бактерий (основных
представителей микробиоты человека) выявлены ключевые молекулы, участвующие в интеграционных взаимодейст
виях с клетками человека, изучены механизмы такого взаимодействия на клеточном и субклеточном уровне. По убеж
дению автора, изучение механизмов интеграции, роли ароматических микробных метаболитов (АММ) и поиск мето
дов АММориентированной терапии открывает новые возможности для улучшения результатов лечения больных в
различных областях медицины и прежде всего — в реаниматологии. Ключевые слова: критические состояния, метабо
лом, ароматические микробные метаболиты, фенилкарбоновые кислоты, сепсис, микробиом кишечника.
The paper postulates whether the phenomenon of integration of metabolism in man and his microbiome exists. The
author's previously hypothesized the fact that small molecules from microbes are involved in human homeostasis [1, 2]
has found confirmation in subsequent experimental and clinical studies. The interactions of bacterial metabolites with
the human body, which are natural and harmonious in health, become distorted in different diseases, which may be pre
sent in critical conditions at the most and the worsening disintegration results in multiple organ dysfunction and a fatal
outcome. Thus, the performed investigations have established that there is a relationship between the severity and out
come of disease and the metabolic profile of lowmolecularweight aromatic compounds from microbes in the patient's
blood and that there are key molecules that are involved in the integrative interaction with human cells among the
exometabolites of aerobic and anaerobic bacteria (the main representatives of the human microbiota). In the author's
opinion, a study of integration mechanisms and the role of microbial aromatic metabolites (MAM) and a search for
MAMoriented therapeutic methods open up new avenues to improve the results of patient treatment in different fields
of medicine and mainly in reanimatology. Key words: critical conditions, metabolism, microbial aromatic metabolites,
phenylcarboxylic acids, sepsis, intestinal microbiome.
ИНТЕГРАЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА ЧЕЛОВЕКА
И ЕГО МИКРОБИОМА ПРИ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ
Н. В. Белобородова
НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского РАМН, Москва
Integration of Metabolism in Man and His Microbiome
in Critical Conditions
N. V. Beloborodova
V. A. Negovsky Research Institute of General Reanimatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Адрес для корреспонденции (Correspondence to):
Белобородова Наталья Владимировна (Beloborodova N. V.)
Email: nvbeloborodova@yandex.ru
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2012, VIII; 4 43
Фундаментальные основы анестезиологии!реаниматологии
нию лечебных препаратов на основе культур бактерий
нормальной микрофлоры человека, которые активно
вошли в нашу жизнь в виде пробиотиков, в то время как
исследованию роли метаболитов микробиоты в орга
низме хозяина пока не уделяли должного внимания. До
сих пор в учебной и научной литературе биохимические
процессы в организме человека принято рассматривать
в изоляции от продуктов жизнедеятельности микроб
ного сообщества. Тем не менее интерес к изучению ми
кробиома значительно возрос в последние годы, в част
ности — благодаря данным о его роли в канцерогенезе.
Обобщая данные литературы, можно считать до
казанным, что метаболическая активность микрофлоры
кишечника способствует высвобождению энергии в хо
де утилизации нутриентов, участвует в трофике эпите
лия слизистой, выполняет защитную функцию, препят
ствуя колонизации и инвазии патогенов, обеспечивает
адекватное функционирование иммунных структур ки
шечного барьера и выполняет ряд других полезных
функций [16, 17, 19, 24, 29]. Однако попрежнему отсут
ствуют ответы на вопросы о химической структуре и
механизмах участия метаболитов микробиоты в сис
темных биохимических и регуляторных процессах, про
текающих в организме человека в норме и патологии.
Как будет показано ниже, есть серьезные основа
ния утверждать, что явление интеграции метаболизма
человека и его микробиоты имеет важное физиологиче
ское значение. Еще более важно, что эти взаимодейст
вия радикально меняются при неблагоприятных усло
виях, достигая максимальных нарушений при
критических состояниях, вплоть до развития необрати
мых поломок гомеостаза и гибели организма хозяина.
Представления о непосредственном вмешательст
ве продуктов микробного метаболизма в патогенетиче
ские механизмы наиболее убедительно воспринимают
ся на примере тяжелых больных с хирургическим
сепсисом. Наличие обширных гнойных очагов (перито
нит, абсцессы внутренних органов, инфицированные
ожоги, скальпированные гнойные раны и т. д.) тесно ас
социируются с понятием бактериальной интоксикации,
но эти представления традиционно связывают либо с
микробными токсинами неизвестного строения, либо с
липополисахаридом (LPS или так называемым эндо
токсином) грамотрицательных бактерий, а также с про
дуктами воспаления и деградации собственных тканей
больного (например, средние молекулы). Соответст
венно, положительный эффект хирургической санации
и адекватной антибактериальной терапии традиционно
связывают с уменьшением микробной нагрузки, подра
зумевая уменьшение количества микробных клеток или
снижение эндотоксемии [3, 4]. Забегая вперед, следует
отметить, что с позиций теории интеграции метаболиз
ма эффект адекватной антибиотикотерапии прежде все
го связан со снижением продукции низкомолекуляр
ных метаболитов микробными клетками и,
соответственно, с устранением «нежелательных» мик
робных метаболитов из участия в обменных процессах
у критически больного человека.
Данная публикация обращает особое внимание
специалистов в области реаниматологии на участие ми
кробных метаболитов в патогенезе и исходе критичес
ких состояний. Важно подчеркнуть, что принципиаль
ное значение имеет сам факт критического состояния
независимо от контингента больных. Рассмотрим это на
примере двух групп.
Как сказано выше, у тяжелых хирургических
больных с клинической картиной манифестации сепси
са, например, при абдоминальном сепсисе, раневой,
ожоговой болезни и др., явление интеграции человечес
кого и микробного метаболизма более очевидно. Благо
даря колоссальным усилиям специалистов в области
интенсивной терапии, включая методы экстракорпо
ральной детоксикации, у ряда больных удается «обуз
дать» запущенные механизмы танатогенеза, однако в
условиях недостатка знаний о пользе или, напротив,
токсичности тех или иных микробных метаболитов, на
практике процесс дезинтоксикации осуществляется без
объективного мониторинга за уровнем «токсинов», по
этому эффект лечения часто непредсказуем.
У больных в отделениях реанимации так называе
мого «нехирургического профиля» явление интеграции
человеческого и микробного метаболизма также весьма
актуально. У так называемых «неинфицированных» ре
анимационных больных, например, в случае внутриче
репных кровоизлияний травматического или ишемиче
ского генеза, при кардиогенном шоке, гипоксических
состояниях, требующих искусственной вентиляции
легких, постреанимационных состояниях и др. микроб
ный метаболизм также извращен, то есть «работает»
против организма больного. Другими словами, во всех
этих случаях метаболическая интеграция приобретает
патологическую направленность: измененные проме
жуточные и конечные продукты микробного метабо
лизма, вступая во взаимодействие с клетками больного
организма, больше не выполняют физиологических
функций, а напротив, лишь усугубляют метаболические
нарушения и дисфункцию органов, неизбежно развива
ющихся при критическом состоянии любого происхож
дения. Однако при изучении механизмов вторичных
органных повреждений, например, при черепномозго
вой травме, роль продуктов микробного происхожде
ния, как правило, остается вне поля зрения [5].
Тяжелая травма, обширная операция, кровопоте
ря, массивное повреждение тканей любого генеза (ожо
ги, сдавление и др.) сопровождаются гипоксией, дефи
цитом энергетических и пластических материалов
(белков, аминокислот, жирных кислот и др.), что отра
жает нарушения метаболических процессов макроорга
низма, но не может не влиять на метаболизм его микро
биоты. Даже при отсутствии очагов инфекции и/или
бактериемии микробиота активно борется за выживание
в естественных биоценозах, прежде всего — в кишечни
ке, но в патологических условиях деятельность этого
«метаболического реактора» в организме тяжелого
больного направлена на выживаемость микробиоты — за
счет хозяина. При первичном гнойновоспалительном
заболевании, напротив, «агрессия» со стороны микроби
оты выходит на первый план. Таким образом, вопрос о
причинноследственных связях сложен, и как в любом
конфликте, обычно можно лишь выделить первичный
пусковой фактор, а в дальнейшем процесс дезинтегра
ции метаболизма принимает каскадный характер.
Цель данной публикации — обосновать существо
вание явления интеграции метаболизма человека и его
микробиоты на основе обобщения результатов исследо
ваний, показать участие микробных метаболитов в раз
витии жизнеугрожающих состояний.
Общие представления об интеграции
метаболизма двух систем
Сегодня в практической медицине крайне мало
известно о роли общих с бактериями метаболитов, о
возможности стимуляции или ингибирования экспрес
сии специфических генов, регулирующих активность
ферментов, о взаимопоставках ростовых факторов, на
пример, по аналогии с симбиотическими взаимоотно
шениями бактерий с растениями [6]. Чрезвычайно ак
туальным представляется изучение и использование
способности бактерий влиять на энергетический обмен
в тканях человека. Результаты наших исследований
позволяют утверждать, что ряд продуктов микробного
метаболизма, а именно — фенольные кислоты, в избы
точном количестве поступающие в кровь тяжелых
больных, могут блокировать дыхательные цепи мито
хондрий, нарушая функции органов и тканей, то есть
непосредственно участвовать в генезе полиорганной не
достаточности [7].
Разрозненные теоретические и эксперименталь
ные исследования в этой области ведутся давно, однако
пока явление метаболической интеграции человека и
его микробиома не стало предметом пристального изу
чения, особенно в реаниматологии.
Под интеграцией (лат . integratio — восстановление,
восполнение, от integer — целый), следует понимать про
цесс взаимопроникновения и взаимовлияния продуктов
метаболизма человека и его микробиоты. Этот процесс
обеспечивает состояние симбиоза в норме, но приводит к
тяжелым и даже необратимым последствиям при сбоях и
нарушениях в функционировании его механизмов. Наи
более ярко катастрофические последствия разрушения
физиологической интеграции метаболизма человека и
его микрофлоры проявляются при сепсисе.
Данные литературы свидетельствуют о растущей
актуальности проблемы сепсиса [8, 9]. Так, в последнее
десятилетие в развитых странах Европы, США и др.
среди всех причин летальных исходов в ОРИТ первое
место принадлежит сепсису с полиорганной недоста
точностью, а среди причин смертности сепсис уже опе
режает по численности такие «проблемные» нозологии,
как рак легких, карцинома кишечника, инфаркт мио
карда и др. [10]. Одной из объективных причин создав
шейся ситуации можно с уверенностью назвать низкий
уровень наших знаний о метаболизме бактерий, населя
ющих организм человека. Подавляющее большинство
исследований ключевых молекул воспалительного кас
када направлены преимущественно в область взаимо
действия белков и пептидных молекул, в то время как
более древние механизмы, связанные с природными
низкомолекулярными соединениями (или малыми мо
лекулами — small molecules), чаще остаются вне поля
зрения ученых. В литературе появляются работы об эф
фектах применения при абдоминальном сепсисе неко
торых низкомолекулярных соединений ароматического
строения, например, производного люминола — амино
дигидрофталазиндиона натрия, но в них речь идет не о
природных, а о синтетических препаратах [11].
Обращает на себя внимание сходство химического
строения ряда ароматических микробных метаболитов
(АММ) с катехоламинами, что не может пройти незаме
ченным и служит основанием для появления гипотез,
связанных с критическими состояниями. В частности,
нами было выдвинуто предположение, что причиной не
эффективности лечения септического шока адренали
ном может быть конкурентное использование гормона
бактериями в качестве субстрата. Однако в условиях экс
перимента данное предположение было опровергнуто —
уровень адреналина, добавленного в питательную среду,
не снижался в процессе культивирования бактерий. В то
же время в присутствии адреналина по сравнению с кон
тролем нарастали уровни метаболитов, что указывало на
активацию метаболизма бактерий этим катехоламином
(неопубликованные данные).
Исследования в области взаимодействия макро и
микросистем на гормональном уровне наиболее полно
обобщены в монографии «Microbial endocrinology» [12].
Установлено, что катехоламины действительно стиму
лируют рост стафилококков, псевдомонад и многих
других бактерий, в том числе — поврежденных антиби
отиками. Как следует из опубликованных материалов,
экспериментальные исследования в области микробной
эндокринологии направлены преимущественно на изу
чение влияния гормонов человека (норадреналина, до
фамина) и нейротрансмиттеров (серотонина) на про
цессы взаимодействия микробов со слизистой
кишечника, полости рта (при заболеваниях пародонта),
зависимость от характера питание (диет) и проч. К со
жалению, в литературе не удалось найти работ, изучаю
щих обратную связь, а именно — влияние микробных
метаболитов на регуляцию гормонального статуса
больного человека, что, несомненно, было бы востребо
вано в реаниматологии.
Связь микробиоты с эндокринологическими забо
леваниями показана на нескольких экспериментальных
моделях сахарного диабета. Так, у мышей с диетинду
цированным ожирением метаболическая эндотоксемия
(повышение липополисахарида грамотрицательных
бактерий LPS в крови) служила пусковым фактором
гипервоспаления, способствовала развитию резистент
ности к инсулину и диабету. Путем ингибирования ки
шечной микробиоты антибиотиками удавалось снизить
уровень LPS в крови, минимизировать воспалительный
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2012, VIII; 444
www.niiorramn.ru
ответ, выраженность ожирения и диабета 2го типа [13].
Такого же положительного эффекта удалось добиться
путем селективного повышения уровня бифидобакте
рий в кишечнике экспериментальных животных с диа
бетом, индуцированным диетой с высоким содержани
ем жиров [14].
О прямом вмешательстве микробных метаболи
тов в метаболизм клеток человека и о существовании
общих сигнальных путей через транспортеры нутриен
тов свидетельствуют результаты одного из эксперимен
тальных исследований, представленных на междуна
родном симпозиуме «Микробиота кишечника — друг
или враг?» (июнь 2012 г.) : уже после 4х часов инкуба
ции супернатанта разных видов кишечных бактерий с
эпителиальными клетками достоверно изменялась экс
прессия транспортеров глюкозы GLUT2 и SGLT1, а
также транспортера жирных кислот GPR120 [15].
Микробиом человека в норме
и при критических состояниях
В рамках национальных и мировых проектов по
изучению микробиома человека установлены следую
щие факты [16, 17]: бактерии населяют все открытые
эпителиальные поверхности, но основное их сообщество
локализуется в кишечнике, общее число бактерий в ми
кробиоме в 10—100 раз превышает число клеток самого
человека, а количество генов микробиоты кишечника в
150 раз превосходит число генов человека. В организме
здорового человека представлены около 1000 видов ми
кробов, 70% из которых не поддается микробиологичес
кому культивированию, то есть не могут быть выделены
в чистой культуре и изучены. Парадокс состоит в том,
что с углублением наших знаний о микробиоме усугуб
ляется впечатление необъятности и непознаваемости
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2012, VIII; 4 45
Фундаментальные основы анестезиологии!реаниматологии
Рис. 1. Модель изучения метаболизма микробиоты в организме человека.
а — микробные метаболиты (ММ) – интегральный показатель многофакторного процесса в «метаболическом реакторе» ки
шечника; б — пути поступления АММ в кровь и клетки человека.
Здесь и на рис. 2, 3: АММ — ароматические микробные метаболиты; ЛЖК — летучие жирные кислоты.
«микровселенной», живущей внутри нас (рис. 1 а). По
рой планирование клинических исследований в этой об
ласти отпугивает сложностью и громоздкостью, что на
практике не способствует новым решениям.
В 2004 г. Deitch E. et al . применили следующий
прием: на экспериментальной модели посттравматичес
кого шока — в условиях суперроста энтеробактерий в
кишечнике оттекающую от кишечника лимфу, содержа
щую неизвестные растворимые компоненты, вводили
интактным животным, что приводило к развитию сеп
сиса кишечного происхождения и дистантного повреж
дения органов [18]. Однако химическое строение этих
сепсисиндуцирующих компонентов микробного про
исхождения не было установлено.
В нашей клинической работе мы применили другую
модель: исследуя вклад микробного метаболизма, осуще
ствляли детекцию низкомолекулярных метаболитов мик
робиома непосредственно в крови, условно «заперев в чер
ный ящик» разнообразие и особенности видового состава
в каждом конкретном случае (рис. 1 а, б). Известно, что ор
ганизм млекопитающего может быть стерильным и суще
ствовать годами в стерильных условиях гнотобиологичес
кого изолятора, обеспечивая свои метаболические циклы
автономно, без участия бактерий. Однако стерильные гно
тобиологические животные значительно менее устойчивы
к стрессу, хуже переносят воздействие неблагоприятных
факторов, иммунологически несостоятельны и др. При
микробной колонизации безмикробных животных суще
ственно возрастает усвоение энергии из пищи и ее депони
рование в адипоцитах, причем установлено, что это проис
ходит не только изза микробной ферментации пищевых
компонентов, но также благодаря генерации метаболитов,
вовлеченных в энергетический баланс, и регуляции экс
прессии генов организма хозяина. Так, микробная колони
зация стерильных мышей повышала экспрессию генов
ключевых печеночных ферментов печени, вовлеченных в
цикл биосинтеза жиров (ацетилКоА карбоксилаза и син
таза жирных кислот) [19]. Микробиота кишечника моду
лировала также экспрессию генов ангиогенеза: так, у
взрослых безмикробных животных (при полностью сфор
мированной каппилярной сети кишечника) после колони
зации бактериями процесс ангиогенеза претерпевал «ре
старт», резко активировался и завершался только спустя
10 дней [20].
Однако полезность сосуществования здорового
организма человека с бактериями (симбиоз) вовсе не
означает, что микробиота продолжает выполнять свои
«благородные функции» даже тогда, когда организм хо
зяина оказывается в экстремальных условиях (крово
потеря, гипоксия, гипо или гипертермия, голод, гипо
волемия, отравление, облучение и т. д.), то есть в
условиях резкого изменения среды обитания населяю
щих его микроорганизмов. Существуют общебиологи
ческие закономерности возникновения и разрушения
симбиозов, изученные и сформулированные в фунда
ментальных трудах ученых [21, 22].
При критических состояниях любого генеза неиз
бежно разрушаются сложные многовидовые ассоциации
микроорганизмов, обеспечивающие полный метаболичес
кий цикл ингредиентов. Изза неблагоприятных условий
прежде всего разрушаются микробные биопленки симби
онтов, многие виды (например, бифидо, лактобактерии)
прекращают свою жизнедеятельность или исчезают совсем
(дисбиоз), а другие, например, энтеробактерии, стафило
кокки — вместо естественных биотопов формируют био
пленки в верхних отделах пищеварительного тракта (фе
номен бактериального суперроста в тонкой кишке), что
проявляется несостоятельностью кишечного барьера и ин
токсикацией. Покинув биопленки, выжившие бактерии в
планктонной форме циркулируют в крови «в поиске» бо
лее благоприятных условий, что регистрируется как «бак
териемия». Устойчивые к неблагоприятным факторам (в
том числе — к антибиотикам) бактерии «оседают» на мик
ротромбах, в экссудате, поврежденном эпителии/эндоте
лии, формируя гнойновоспалительные очаги во внутрен
ней среде организма человека («септикопиемия»).
В наших работах доказано упрощение видового со
става микробного сообщества у реанимационных больных
[23], что позднее подтверждено исследованиями зарубеж
ных авторов [24]. Очевидно, что разрушение симбиозов
неизбежно сопровождается микробной трансформацией
метаболизма, то есть неполным превращением органичес
ких соединений ферментами микроорганизмов, что про
является накоплением в среде (то есть в организме боль
ного!) продуктов этого превращения и отражается
изменениями клиниколабораторных показателей.
Среди промежуточных и конечных продуктов ме
таболизма человека вряд ли можно назвать вещества, от
сутствующие в обмене веществ бактерий, или соедине
ния, недоступные для дальнейшей микробной
биодеградации. А вот среди метаболитов бактерий, вхо
дящих в состав микробиома человека, довольно велик
перечень низкомолекулярных соединений (SMOM), ко
торые не продуцируются эукариотическими клетками,
более того — не подвергаются дальнейшим превращени
ям изза отсутствия у человека необходимых ферментов.
Присутствие в крови человека таких SMOM документи
ровано [25, 26], однако в доступных базах данных о ме
таболоме человека и информационных сайтах отсутст
вуют сведения об их биологической роли [27]. Наиболее
обширна среди SMOM группа ароматических соедине
ний, индолпроизводных и фенольных кислот, которым
ниже будет посвящен отдельный раздел.
Сопоставляя научные факты о механизмах регу
ляции в живой природе, удается обнаружить волную
щие совпадения, например, о том, что АММ фенилук
сусная и индолуксусная кислоты, обнаруженные нами в
крови людей, относятся к ауксинам — фитогормонам,
которые в низких концентрациях 105—106 передают
сигналы и координируют процессы роста в жизненном
цикле растений [6].
Метаболиты микробиома человека
Сведения о метаболитах бактерий, входящих в со
став микробиома человека, в литературе крайне скудны.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2012, VIII; 446
www.niiorramn.ru
Согласно традиционным представлениям, это небелко
вые низкомолекулярные органические соединения, не
пригодные для дальнейшего биосинтеза, и поэтому бес
полезные для человека. Принято считать, что в процессе
брожения «полезные бактерии», такие как бифидо и
лактобактерии, продуцируют «безвредные» вещества, в
частности, молочную кту (лактат). Другие условнопа
тогенные бактерии могут в процессе гниения выделять
токсичные ароматические соединения, которые детокси
цируется в печени (фенол — в крезол, индол — в скатол)
и выводятся почками.
Нами проведена серия экспериментальных иссле
дований с целью изучения экзометаболитов, которые
продуцируются бактериями микробиома человека при
культивировании in vitro. В исследование были включе
ны основные представители микрофлоры человека:
А) облигатные анаэробные бактерии, составляю
щие основу эндогенной микрофлоры здорового человека,
формирующие колонизационную резистентность (бифи
добактерии, лактобактерии, эубактерии, бактероиды);
Б) аэробные и факультативно анаэробные бакте
рии, которые могут выступать в роли возбудителей
гнойновоспалительных заболеваний и сепсиса (стафи
лококки, энтеробактерии, неферментирующие грамот
рицательные бактерии).
При культивировании микроорганизмов применя
лись стандартные многокомпонентные питательные сре
ды (среда Шедлера, триптонсоевый бульон HIMEDIA),
содержащие все необходимые компоненты для роста и
размножения бактерий, т.е. создавая условия, имитирую
щие внутреннюю среду организма человека. Детекция
экзометаболитов осуществлялась с применением газово
го хроматомассспектрометрического анализа.
На рис. 2 а, б отражена способность изученных на
ми бактерий продуцировать или утилизировать арома
тические метаболиты на примере шести фенилкарбоно
вых кислот ФКК. Исходное содержание каждой ФКК в
среде культивирования условно принято за 1. Высота
столбцов отражает кратность повышения (или сниже
ния) уровня ФКК через 24 часа культивирования дан
ного вида бактерий по отношению к исходному.
Интерпретация полученных in vitro результатов
интересна в сопоставлении с данными, полученными в
клинике.
В процессе изучения явления интеграции метабо
лизма нами исследованы различные биологические сре
ды здоровых и больных людей (кровь, моча, ликвор,
экссудаты, клетки крови и др.), идентифицированы и
измерены десятки низкомолекулярных соединений [1,
28—30] — промежуточных и конечных метаболитов, от
носящихся к разным химическим группам. Некоторые
из них, такие как летучие жирные кислоты (ЛЖК, в за
рубежной литературе SCFA — small chain fatty acids)
имеют исключительно микробное происхождение, так
как являются продуктами анаэробных бактерий и не об
разуются в эукариотических клетках. Другие, напри
мер, карбоновые кислоты, участвующие в цикле Кребса,
характерны и для макроорганизма, и для бактерий.
Оценка степени участия того или иного метаболи
та в интеграции основана на полученных нами данных о
степени изменчивости уровня данного метаболита у
«критических больных» по сравнению со здоровыми. И
перечень метаболитов, и эта оценка может, безусловно,
меняться по мере накопления новых данных.
Среди множества изученных метаболитов наиболее
интересные данные получены, как будет показано ниже, в
отношении некоторых ФКК, именно поэтому их степень
участия отмечена «+++». На рис. 3 приведены данные об
уровне ряда ФКК в нг/мл в сыворотке крови у разных
групп больных. В образовании ФКК в ходе катаболизма
ароматических аминокислот задействованы несколько
биохимических путей, включая эндогенные (основной и
альтернативный) и микробные пути (аэробный и ана
эробный), но у реанимационных больных высокие уров
ни ФКК в крови имеют микробное происхождение [26].
Возвращаясь к обсуждению результатов, пред
ставленных на рис. 2, следует отметить, что они получе
ны in vitro при культивировании изолированных чистых
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2012, VIII; 4 47
Фундаментальные основы анестезиологии!реаниматологии
Рис. 2. Продукция и потребление АММ при культивировании
чистых культур бактерий – основных представителей микро
биоты человека.
а— строгих анаэробов в анаэробных условиях; б— аэробов и
факультативных анаэробов – в аэробных условиях.
Здесь и на рис. 3, 4: ФУК — фенилуксусная кислота; ГФУК —
пгидроксифенилуксусная кислота; ФПК — фенилпропионо
вая кислота; ГФПК — пгидроксифенилпропионовая кисло
та;ФМК — фенилмолочная кислота; ГФМК — пгидроксифе
нилмолочная кислота.
культур бактерий, чего в природе практически не встре
чается, тем не менее выявлены некоторые интересные
факты, которые обращают на себя внимание и будут
прокомментированы ниже.
1) Как показано на рис. 2, метаболит пГФУК, ток
сичный для человека, утилизируется из питательной сре
ды практически всеми анаэробными бактериями, а также
аэробами (и стафилококками, и энтеробактериями), из
чего следует заключить, что в ассоциации эти бактерии
могут «обезопасить» ситуацию в случае избыточной про
дукции ГФУК в кишечнике (например, при колонизации
Pseudomonas aeruginosa). Однако при поступлении ГФУК
напрямую из очага инфекции в крови могут создаваться
высокие концентрации, что действительно наблюдается,
как будет показано ниже, в группе септических больных.
2) Показано, что максимально высокие количества
ФУК (в 1000 раз превышающих фон), in vitro продуцируют
анаэробные грамотрицательные бактерии семейства бакте
роидов, но почти все остальные аэробы и анаэробы утилизи
руют ФУК, каждый из которых в 10—100 раз снижает исход
ный уровень этого метаболита в питательной среде,
поддерживая физиологическое равновесие. Теоретически в
случае активного размножения анаэробов (бактероидов) за
пределами кишечника в крови могут создаваться опасно вы
сокие уровни ФУК, что действительно описано в литературе,
например, при анаэробных инфекциях мягких тканей [31].
3) Нами обнаружена продукция больших коли
честв ФМК и ГФМК молочнокислыми бактериями. Не
однозначность этого факта связана с тем, что с одной
стороны, бифидо и лактобактерии традиционно отно
сят к полезной микрофлоре, а с другой — метаболиты
ФМК и ГФМК достоверно повышены в крови септиче
ских больных и их уровень коррелирует с летальностью
[32—34]. В ходе дальнейших исследований обнаружено,
что ФМК и ГФМК подавляют активность нейтрофилов,
что может иметь важное физиологическое значение, в
частности, — предотвращение гипервос
паления в условиях постоянного контак
та кишечной слизистой с микроорганиз
мами [35]. У здоровых людей такое
участие в регуляции воспаления пред
ставляется целесообразным, однако при
инфекционной патологии эффект угнете
ния фагоцитоза крайне нежелателен.
Симбиотические механизмы так устрое
ны, что практически при любых заболева
ниях уровень молочнокислых бактерий в
кишечнике снижается, а значит и снижа
ется вероятность снижения фагоцитоза
под действием их метаболитов. В то же
время избыточное поступление ФМК и
ГФМК в кровоток может развиваться
вследствие продукции этих метаболитов
стафилококками или энтеробактериями,
и это может негативно отразиться на
функции нейтрофилов и качестве воспа
лительного ответа в целом.
С этих позиций применение препара
тов живых биокультур (пробиотиков) в реа
ниматологии представляется вовсе небезо
бидным и даже опасным. Так, в
рандомизированном, двойном слепом, пла
цебоконтролируемом независимом иссле
дованиии у больных с тяжелым острым пан
креатитом (n=298) [36] одна группа (n=153)
с целью профилактики гнойных осложне
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2012, VIII; 448
www.niiorramn.ru
Рис. 3. Уровни ароматических микробных метаболитов
(АММ) в сыворотке крови здоровых и больных людей
(метод ГХМС).
Здесь и на рис. 4: БК — бензойная кислота; ХСН — хрониче
ская сердечная недостаточность; FMF — средиземномор
ская лихорадка.
Рис. 4. Сравнение метаболических профилей ароматических микробных ме
таболитов в сыворотке крови.
а — здоровых; б— больных сепсисом; в— выживших; д—умерших.
ний получала биопрепарат, содержащий 4 вида лактобакте
рий (L.acidophilus, L.casei, L.salivarius, L.lactis), и 2 вида бифи
добактерий (B.bifidum, B.lactis) в дозе 1010 ежедневно, а кон
трольная группа (n=145) получала плацебо. Результаты
огорчили исследователей — в группе больных, получавших
пробиотики, зарегистрировано более тяжелое течение забо
левания, чаще развивался панкреонекроз, присоединялась
бактериемия и другие инфекционные осложнения, досто
верно чаще отмечалось развитие ПОН, был достоверно вы
ше уровень летальных исходов (р=0,01). Авторы исследова
ния не смогли дать убедительных объяснений, но высказали
мнение о сомнительности показаний для применения про
биотиков у «критических больных». По нашему мнению,
применение живых микробных культур молочнокислых
бактерий могло еще более усугубить метаболические нару
шения и привести к неблагоприятным последствиям у ис
ходно тяжелых пациентов, в частности, за счет избыточной
продукции ФМК и ГФМК, характерных метаболитов би
фидо и лактобактерий (см. рис. 2 аи рис. 4).
Летучие жирные кислоты (ЛЖК)
Уже более двух десятков лет известны факты о спо
собности низкомолекулярных метаболитов анаэробных
бактерий кишечника — летучих жирных кислот (ЛЖК) —
подавлять активность иммунокомпетентных клеток чело
века [29], однако до настоящего времени эти факты не на
шли должного применения не только на практике, но и в
научных лабораториях, например, при изучении механиз
мов запуска иммунопаралича у «критических больных»,
где исследования попрежнему концентрируются на изу
чении регулирующих свойств белков и интерлейкинов.
Метаболическую интеграцию в здоровом организ
ме можно назвать физиологической, соответственно, у
больных — патологической. Рассмотрим интеграцию
метаболизма человека и индигенных анаэробов на при
мере летучих жирных кислот (ЛЖК) (таблица), к кото
рым относятся пропионовая (пропионат), масляная
(бутират), валерьяновая, капроновая и некоторые дру
гие, причем все они специфичны для строгих анаэробов
в качестве конечных продуктов метаболизма и не обра
зуются клетками человека. Факт обнаружения ЛЖК в
биологических средах и тканях используют для диагно
стики анаэробных инфекций.
Природная (физиологическая) целесообразность
накопления ЛЖК в просвете толстой кишки состоит, по
видимому, в подавлении активности иммунокомпетент
ных клеток. То есть метаболиты анаэробных бактерий
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2012, VIII; 4 49
Фундаментальные основы анестезиологии!реаниматологии
Группа Метаболит Оценка потенциального участия в интеграции
Летучие жирные кислоты — ЛЖК уксусная (ацетат) ++
пропионовая (пропионат) ++
масляная(бутират) +++
изомасляная +
валериановая +
изовалериановая +
капроновая +
изокапроновая +
Производные фенола/бензола пкрезол —
бензиловый спирт —
бензойная кта, БК +++
2,4дигидроксибензойная кта +
3,4дигидроксибензойная кта +
пгидроксибензойная кта, ГБК ++
Карбоновые кты молочная (лактат) +++
яблочная +
фумаровая(фумарат) +
янтарная +
2кетоглютаровая +
2гидроксиглютаровая, +
2гидроксимасляная ++
Фенилкарбоновые кты (ФКК) фенилуксусная кта, ФУК +++
огидроксифенилуксусная —
2гидроксифенилуксусная —
пгидроксифенилуксусная, ГФУК +++
Фенилпропионовая, ФПК +++
пгидроксифенилпропионовая, ГФПК +
циннамовая, ЦК +++
пгидроксифенилциннамовая +
фенилмолочная, ФМК +++
пгидроксифенилмолочная, ГФМК +++
фенилпировиноградная, +
пгидроксифенилпировиноградная —
Индольные кты 1индолуксусная кта, —
3индолуксусная кта, ИУК ++
Изученные группы природных низкомолекулярных соединений и конкретные метаболиты,
потенциально участвующие в процессе интеграции
препятствуют реализации воспаления в пищеваритель
ном тракте в условиях высокого уровня микробной обсе
мененности. Доказано также, что ЛЖК стимулируют
пролиферацию эпителиальных клеток и их дифференци
ровку, улучшают микроциркуляцию, перистальтику и аб
сорбцию в кишечнике, регулируют адгезию и хемотаксис
нейтрофилов. Особая роль отводится противовоспали
тельным эффектам бутирата, у которого описана способ
ность ингибировать активность NFkB и снижать актив
ность провоспалительных цитокинов, а для пропионата и
ацетата характерен другой механизм — повышение экс
прессии противовоспалительного цитокина IL10 [37].
У больных с SIRS параллельно с угнетением ана
эробной микрофлоры резко снижается содержание в
кишечнике ЛЖК, особенно пропионовой и масляной
[24], что не может не отразиться на функции кишечно
го эпителия и состоянии проницаемости кишечного ба
рьера в целом у реанимационных больных.
В норме ЛЖК не поступают в системный крово
ток, утилизация этих кислот происходит там же, в ки
шечнике, они служат субстратом для кишечного эпите
лия, обеспечивая надежность кишечного барьера. В то
же время можно привести пример патологической ин
теграции с участием тех же ЛЖК: при несанированных
абсцессах внутренних органов, абдоминальном, гинеко
логическом сепсисе и др. метаболиты анаэробов посту
пают из очагов непосредственно во внутреннюю среду
человека, подавляя иммунореактивность, способствуя
развитию иммунопаралича и неблагоприятному исходу.
Карбоновые кислоты
Ряд промежуточных продуктов метаболизма, на
пример — карбоновые кислоты, являются ключевыми
для метаболических циклов как в клетках человека, так
и его бактерий, например, лактат, пируват, фумарат, сук
цинат и др. Являются ли они общими метаболитами —
вопрос спорный, что можно продемонстрировать на
примере лактата. Известно, что Lизомер молочной кис
лоты (Lлактат) метаболизируется в клетках человека
Lлактат дегидрогеназой (LЛДГ). Основные биохими
ческие учебники утверждают, что микроорганизмы в
процессе жизнедеятельности образуют исключительно
Dлактат, а люди не обладают Dлактатдегидрогеназой
(DЛДГ). Ранее в литературе доминировали представ
ления, согласно которым клетки человека усваивают
только Lлактат. Однако в последующем эксперимен
тально было показано, что здоровый человек может
весьма эффективно усваивать Dмолочную кислоту,
причем как при пероральном, так и при внутривенном
введении. Осуществляется этот процесс с участием D2
гидроксикислой (hydroxyacid) дегидрогеназы (D2
HDH) 31 [38]. Фермент D2HDH является внутрими
тохондриальным флавопротеидом с высокой
активностью в почках и печени. У здорового человека
избыточная нагрузка Dлактатом не приводит к разви
тию Dлактат ацидоза, так как Dлактат подвергается
окислению с участием бактериальных процессов фер
ментации. При нарушении микробного метаболизма
развитие Dлактат ацидоза весьма вероятно, причем не
только у больных с синдромом короткого кишечника,
чему посвящено уже немало публикаций [39, 40]. Обсле
дуя пациентов в состоянии метаболического ацидоза
различного генеза, в том числе — на фоне лактатацидо
за (c уровнем лактата > 5 mmol/l), были получены высо
кие концентрации Dлактата с достоверным превыше
нием уровня в контроле, тогда как повышение Lлактата
было недостоверным [41].
Пересмотр представлений о роли пространствен
ной изомерии молекул позволяет под другим углом зре
ния рассматривать причины гиперлактатемии у «крити
ческих больных», так как во многих ситуациях
гиперлактатемия и лактатацидоз могут быть микробно
го происхождения, отражая избыточную микробную на
грузку и неадекватную антимикробную терапию. Также
не исключена возможность конкуренции за лактат меж
ду макро и микросистемами при дефиците последнего,
что в равной степени относится и к другим «общим» ме
таболитам. Отмечены выраженные видовые различия
метаболической активности. Среди изученных микро
организмов наиболее выраженную способность к про
дукции молочной кты проявили бифидо и лактобакте
рии, янтарной и фумаровой — бактероиды [32]
Среди экзометаболитов бактерий — такие извест
ные участники цикла трикарбоновых кислот, как мо
лочная, янтарная, фумаровая, яблочная кты и др. Во
влекаются ли эти кислоты микробного происхождения
в метаболические превращения в организме человека?
Ответа на этот вопрос в литературе нет. Принято счи
тать, что в ассоциациях, из которых состоит микробное
сообщество человека, конечные продукты жизнедея
тельности одного вида бактерий являются промежуточ
ными для других, то есть априори на выходе работы
этого «метаболического реактора» мы должны полу
чить «0». Хочется заметить, что такая точка зрения
весьма сомнительна, особенно для «критического боль
ного» с выраженными метаболическими нарушениями.
В экспериментальном исследовании Г. А. Ливано
ва с соавт. (2006) продемонстрировано, что экзогенное
введение янтарной кислоты может оказывать разный
эффект в зависимости от степени угнетения тканевого
дыхания, в том числе — приводить к метаболической
десинхронизации, тяжелому повреждению тканей голо
вного мозга и летальному исходу, когда организм жи
вотного находится в состоянии выраженной интоксика
ции и янтарная кислота не может быть включена в
энергетические процессы [42].
Процесс цитопатической гипоксии, характерный
для сепсиса, проявляется в гипоксии тканей даже при
достаточном содержании кислорода в крови. Наруше
ния метаболических процессов в тканях проявляются
полиорганной недостаточностью (ПОН), что характер
но для сепсиса [43]. На начальных этапах ПОН при сеп
сисе носит обратимый характер, так как связана именно
с метаболическими нарушениями на уровне митохонд
рий и не сопровождается деструкцией и некрозом кле
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2012, VIII; 450
www.niiorramn.ru
ток, ее иногда образно называют гибернацией. В наших
исследованиях показано, что снижение количества ме
таболитов цикла трикарбоновых кислот в крови септи
ческих больных происходило или параллельно с ростом
уровня ФКК, есть то что находится в обратной зависи
мости от метаболической активности микробиома [44].
В здоровом организме микробиота вовлекается в
метаболизм человека и может способствовать прибавке
массы тела. Это положение наиболее ярко демонстри
руется в экспериментах с применением безмикробных
животных (гнотобионтов) и животных, колонизирован
ных микрофлорой дистального отдела кишечника. По
казано, что за период 10—14 дней прибавка в весе у ко
лонизированных животных была на 60% больше, чем у
безмикробных, то есть микробная колонизация способ
ствовала повышению способности организма хозяина
извлечь энергию из пищи и аккумулировать ее в адипо
цитах, что возможно лишь путем продукции метаболи
тов, влияющих на энергетический баланс и регулирую
щих экспрессию генов в организме хозяина [19].
Механизмы интеграции, обеспечивающие прибав
ку массы тела с участием метаболитов бактерий, могут
играть определенную положительную роль, например,
для новорожденных детей с установившейся бифидо и
лактофлорой. Напротив, избыточкая прибавка в весе на
фоне обычного рациона у людей с нарушениями обмена
веществ может расцениваться как сомнительный ре
зультат «метаболического сотрудничества» с микрофло
рой, что проявляется клиникой «метаболического синд
рома». И в том, и в другом случае можно говорить об
«анаболическом эффекте» метаболической интеграции.
При критических состояниях любого генеза, на
против, имеет место потеря веса, энергетический дефи
цит, выражены процессы катаболизма. Создаются ре
альные условия для противостояния макро и
микросистем, конкуренции за субстрат. Важно отме
тить, что сегодня этот факт не учитывается ни в одной
из формул теоретического расчета потребности «крити
ческого больного» в основных ингредиентах. Не удиви
тельно, что применение таких расчетов на практике при
критических состояниях нередко дает серьезные по
грешности, и поэтому даже на фоне коррекции питания
усугубление нарушений гомеостаза и прогрессирование
катаболизма могут приобретать необратимый характер.
Ароматические микробные
метаболиты (АММ)
Особого внимания заслуживает группа микроб
ных экзометаболитов, имеющих ароматическое строе
ние, — это продукты метаболизма ароматических ами
нокислот тирозина, фенилаланина и триптофана.
Анализ состава около 50 ароматических соединений в
кишечнике здорового человека показал, что в количест
венном отношении преобладают такие метаболиты, как
ФУК (400—1100 мкМ) > ГФУК (60—400 мкМ) > 3,4
диГЦК (50—200 мкМ) > ФПК (200—600 мкМ) > БК
(23—25 мкМ) [45]. Нами обнаружено, что в сыворотке
крови здоровых людей присутствует большинство этих
АММ, но в другом соотношении: ГФМК (1,1 мкМ) >
БК (0,7 мкМ) > ГФУК(0,5 мкМ) > ФУК(0,4 мкМ) >
ФМК(0,3 мкМ) > ФПК(0,2 мкМ) [34]. Изменение со
отношения АММ в крови мы связываем с их избира
тельной утилизацией клетками тканевых барьеров (ки
шечная стенка, лимфоидная ткань, печень, эндотелий
сосудов и др.) (рис.1б), что будет показано в дальней
ших исследованиях.
Факт постоянного присутствия АММ в крови
здоровых людей, а также существование специальных
белковтранспортеров для их переноса внутрь клеток
млекопитающих (например, монокарбоксилатный
транспортер Mct1) указывает на их потенциальное
участие в процессах внутриклеточной регуляции. Под
тверждением вышесказанному служат результаты на
ших первых экспериментальных исследований по изу
чению влияния АММ на митохондрии клеток печени
и мозга [7, 46, 47]. Это подтверждает одну из основопо
лагающих идей статьи об интеграции метаболизма — о
выполнении АММ особых, неизвестных ранее, функ
ций в организме человека. В клинических исследова
ниях нами установлено достоверное повышение сыво
роточных концентраций ряда ФКК у наиболее
тяжелых больных с сепсисом и ПОН. Факт повыше
ния их уровня в крови при критических состояниях
отражает реальный вклад метаболизма «поврежденно
го» микробиома, что характерно для критических со
стояний и сепсиса [26].
Как показали результаты экспериментальных ис
следований, большинство изученных нами микроорга
низмов in vitro демонстрировали способность продуци
ровать или потреблять ФКК, что отражено на рис. 2 аи
б. Очевидно, что это чрезвычайно многофакторный
процесс Невозможно рассчитать реальный конечный
результат метаболизма всех бактерий, входящих в со
став микробиома человека, даже для здорового челове
ка с нормальным биоценозом, а тем более — для больно
го, находящегося в критическом состоянии. Используя
модель «черного ящика» (рис. 1, а), мы условно дистан
цируемся от микробной биомассы, а конечный резуль
тат работы этого «метаболического реактора» оценива
ем по уровню ФКК в сыворотке крови и клетках
организма больного (см. рис. 1, б). У септического боль
ного при наличии гнойного очага последний служит до
полнительным резервуаром для активнометаболизи
рующих бактерий и нередко становится реально
опасным источником микробных метаболитов, так как
токсичные АММ имеют возможность напрямую попа
дать в системный кровоток (1б).
Таким образом, метаболический профиль ФКК в пе
риферической вене отражает результат суммарного по
ступления микробных метаболитов как из основного есте
ственного резервуара (кишечник), так и из очагов
воспаления в органах и тканях больного. По нашему мне
нию, профиль ФКК в крови может служить интеграль
ным показателем, дающим представление о степени вме
шательства микробного метаболизма в гомеостаз
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2012, VIII; 4 51
Фундаментальные основы анестезиологии!реаниматологии
человека. Отмечена однонаправленность изменений в ка
чественноколичественном спектре ФКК при развитии
критических состояний, например, снижение ФПК
вплоть до полного исчезновения и, напротив, многократ
ное увеличение ГФУК, ГФМК и ФМК. Некоторые из
ФКК можно использовать в качестве маркеров сепсиса
[48—50], для мониторинга эффективности терапии, а так
же для прогноза и неблагоприятного исхода. Наши дан
ные свидетельствуют о многократном достоверном
(p<0,0000) повышении уровня таких ФКК, как ГФУК,
ГФМК, ФМК и БК в сыворотке крови септических боль
ных по сравнению с фоновыми концентрациями у здоро
вых людей [33, 48], и у больных с другой патологией (рис.
3). Среди групп сравнения — больные с хронической сер
дечной недостаточностью (ХСН), средиземноморской ли
хорадкой — в состоянии приступа (FMF), ИВЛассоции
рованной пневмонией и больные с сепсисом. На рис. 4 а
визуально изображены выраженные различия метаболи
ческих профилей ФКК у септических больных (n=22, ле
тальность 50%) по сравнению со здоровыми, а ниже на
рис. 4 ботражены различия уровней ФКК при сравнении
выживших (n=11) и умерших (n=11) от сепсиса.
Заключение
В онтогенетически сложившейся системе чело
векмикробиом присутствуют все необходимые объек
тивные условия для формирования метаболической ин
теграции, а именно:
• организм человека осуществляет свою жизне
деятельность на протяжении всей жизни в тесном кон
такте с населяющей его микрофлорой;
• высокая скорость размножения микроорганиз
мов и обновление клеток микробного сообщества предпо
лагает активный метаболический процесс, протекающий
в микробиоме, который сравнивают с «метаболическим
реактором»;
• относительное постоянство или стабильность
биоценозов свидетельствует о существовании механиз
мов регуляции внутри микробного сообщества;
• динамический характер напряженности ме
ханизмов иммунореактивности, направленных на
поддержание симбиотических отношений, свидетель
ствует в пользу существования взаимной регуляции
через систему общих метаболитов и /или сигнальных
молекул.
Механизмы интеграции метаболизма могут быть
самыми разными — от субстратной конкуренции до ак
тивации или блокирования сигнальных каскадов.
В литературе есть отдельные исследования, до
казывающие способность некоторых фенольных со
единений из приведенного выше перечня (см. табли
цу) выступать в роли антиоксидантов, блокировать
тирозиназу, NOсинтазу, и др. В недалеком будущем,
при наличии достаточного уровня знаний и методов
лабораторного мониторинга за ключевыми молекула
ми, станет возможным эффективное управление эти
ми процессами.
Важно подчеркнуть, что явление интеграции ме
таболизма человека и микробиома, изучение взаимо
действия макро и микросистем на молекулярном уров
не имеют фундаментальное значение в медицине
критических состояний, раскрывая новые механизмы
гомеостаза и танатогенеза, а главное — новые мишени
для цельориентированной терапии.
Обобщения, представленные в данной статье, осно
ваны на результатах междисциплинарных исследований,
полученных благодаря совместной работе с учеными и
врачами разных специальностей: анестезиологамиреа
ниматологами, хирургами, микробиологами, биохимика
ми, биофизиками, хроматомассспектрометристами и
др. Автор выражает всем признательность за плодотвор
ное сотрудничество.
Статья подготовлена при поддержке Министерст
ва образования и науки РФ в рамках Федеральной целе
вой программы «Исследования и разработки по приори
тетным направлениям развития научнотехнического
комплекса России на 20072013 годы», Государственный
контракт с ФГБУ «НИИОР» РАМН № 16.512.11.2227
от «12 « июля 2011 г.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2012, VIII; 452
www.niiorramn.ru
Литература
1. Beloborodova N. V., Osipov G. A. Small molecules originating from
microbes (SMOM) and their role in microbeshost relationship.
Microb. Ecol. Health Disease. 2000; 12: 12—21.
2. Белобородова Н. В., Осипов Г. А. Гомеостаз малых молекул микроб
ного происхождения и его роль во взаимоотношениях микроорга
низмов с организмом хозяина. Вестник РАМН. 1999; 7: 25—31.
3. Храмых Т. П., Долгих В. Т. Патогенез интоксикации при геморраги
ческой гипотензии (экспериментальное исследование). Общая
реаниматология. 2008; 4 (5): 36—39.
4. Матвеева Е. Ю., Власенко А. В., Яковлев В. Н., Алексеев В. Г. Инфек
ционные осложнения катетеризации центральных вен. Общая
реаниматология. 2011; 7 (5): 67—74.
5. Мороз В. В., Чурляев Ю. А. Вторичные повреждения головного моз
га при тяжелой черепномозговой травме М.; 2006: 403.
6. Wightman F., Lighty D. L. Identification of phenylacetic acid as a natur
al auxin in the shoots of higher plants. Physiologia Plantarum. 1982; 55:
17—24
7. Федотчева Н. И., Теплова В. В., Белобородова Н. В. Участие феноль
ных кислот микробного происхождения в дисфункции митохонд
рий при сепсисе. Биологические мембраны. 2010; 27 (1): 60—66.
8. Harbarth S., Haustein T. Year in review 2009: Critical Care — infection.
Crit. Care. 2010; 14 (6): 240—244.
9. Vincent J.-L., Rello J., Marshall J., Silva E., Anzueto A., Martin C. D.,
Moreno R., Lipman J., Gomersall C., Sakr Y., Reinhart K.; EPIC II Group
of Investigators. International study of the prevalence and outcomes of
infection in intensive care units. JAMA. 2009; 302 (21): 2323—2329.
10. Vincent J.-L., Abraham E. The last 100 years of sepsis. Am. J. Respir. Crit.
Care Med. 2006; 173 (3): 256—263.
11. Долина О. А., Шкроб Л. О. Коррекция иммунных нарушений у
больных с абдоминальным сепсисом. Общая реаниматология.
2011; 7 (1): 55—57.
12. Lyte M. (ed.). Microbial endocrinology. USA: Springer Science+
Business Media; 2010: 323.
13. Cani P. D., Bibiloni R., Knauf C., Waget A., Neyrinck A. M., Delzenne N. M.,
Burcelin R. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia
induced inflammation in highfat dietinduced obesity and diabetes in
mice. Diabetes. 2008; 57 (6): 1470—1481.
14. Cani P. D., Neyrinck A. M., Fava F., Knauf C., Burcelin R. G., Tuohy K. M.,
Gibson G. R., Delzenne N. M. Selective increases of bifidobacteria in gut
microflora improve highfatdietinduced diabetes in mice through a
mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia. 2007; 50 (11):
2374—2383.
15. Fredborg M., Theil R. K., Jensen B. B., Purup S. Intestinal bacteria
metabolites alter gene expression of nutrient transporters in human
intestinal epithelial cells. In: 8—h INRARowett Symposium on Gut
Microbiology «Gut microbiota — friend or foe?», 17—20 June 2012.
ClemontFerrand, France; 2012: 86.
16. Tlaskalova-Hogenova H., Stepankova R., Kozakova H., Hudcovic T.,
Vannucci L., Tuckova L., Rossmann P., Hrncir T., Kverka M., Zakostelska Z.,
Klimesova K., Pribylova J., Bartova J., Sanchez D., Fundova P., Borovska D.,
Srutkova D., Zidek Z., Schwarzer M., Drastich P., Funda D. P. The role of
gut microbiota (commensal bacteria) and the mucosal barrier in the
pathogenesis of inflammanory and autoimmune diseases and cancer:
contribution of germfree and gnotobiotic animal models of human
diseases. Cell Mol. Immunol. 2011; 8 (2): 110—120.
17. Morowitz M. J., Carlisle E. M., Alverdy J. C. Contributions of intestinal
bacteria to nutrition and metabolism in the critically ill. Surg. Clin.
North Am. 2011; 91 (4): 771—785.
18. Deith E., Lu Q., Feketeova E., Hauser C. J., Xu D. Z. Intestinal bacterial
overgrowth induces the production of biologically active intestinal
lymph. J. Trauma. 2004; 56 (1): 105—110.
19. Bäckhed F., Ding H., Wang T., Hooper L. V., Koh G. Y., Nagy A.,
Semenkovich C. F., Gordon J. I.The gut microbiota as an environmental
factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101
(44): 15718—15723.
20. Stappenbeck T. S., Hooper L. V., Gordon J. I. Developmental regulation
of intestinal angiogenesis by indigenous microbes via Paneth cells. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99 (24): 15451—15455.
21. Маргелис Л. Роль симбиоза в эволюции клетки. М.: Мир; 1983: 351.
22. Бухарин О. В., Гинцбург А. Л., Романова Ю. М., Эль-Регистан Г. И.
Механизмы выживания бактерий. М.: Медицина; 2005: 367.
23. Белобородова Н. В., Вострикова Т. Ю. Особенности микрофлоры зе
ва у детей в отделениях интенсивной терапии. Антибиотики и хи-
миотерапия. 1998; 43 (8): 16—22.
24. Shimizu K., Ogura H., Goto M., Asahara T., Nomoto K., Morotomi M.,
Yoshiya K., Matsushima A., Sumi Y., Kuwagata Y., Tanaka H., Shimazu T.,
Sugimoto H. Altered gut flora and environment in patients with severe
SIRS. J. Trauma. 2006; 60 (1): 126—133.
25. Белобородова Н. В., Архипова А. С., Белобородов Д. М., Бойко Н. Б.,
Мелько А. И., Оленин А. Ю. Хроматомассспектрометрическое оп
ределение низкомолекулярных соединений микробного происхож
дения в сыворотке крови больных сепсисом. Клин. лаб. диагности-
ка. 2006; 2: 3—6.
26. Белобородова Н. В., Ходакова А. С., Байрамов И. Т., Оленин А. Ю.
Микробный путь образования фенилкарбоновых кислот в организ
ме человека. Биохимия. 2009; 74 (12): 1657—1663.
27. Wishart D. S., Knox C., Guo A. C., Eisner R., Young N., Gautam B., Hau D. D.,
Psychogios N., Dong E., Bouatra S., Mandal R., Sinelnikov I., Xia J., Jia L.,
Cruz J. A., Lim E., Sobsey C. A., Shrivastava S., Huang P., Liu P., Fang L.,
Peng J., Fradette R., Cheng D., Tzur D., Clements M., Lewis A., De Souza A.,
Zuniga A., Dawe M., Xiong Y., Clive D., Greiner R., Nazyrova A.,
Shaykhutdinov R., Li L., Vogel H. J., Forsythe I. HMDB: a knowledgebase
for the human metabolome. Nucleic Acid Res. 2009; 37 (Datebase issue):
D603—D610.
28. Разумовский А. Ю., Рачков В. Е., Белобородова Н. В., Потапова Т. В.,
Поздоровкина В. В. Содержание токсических метаболитов ЛЖК в
крови и индола в моче после различных шунтирующих операций у
детей с внепеченочной портальной гипертензией. Анналы хирургии.
1998; 6: 50—54.
29. Белобородова Н. В., Белобородов С. М. Метаболиты анаэробных бак
терий (летучие жирные кислоты) и реактивность макроорганизма.
Антибиотики и химиотерапия. 2000; 2 (45): 28—36.
30. Кцоян Ж. А., Осипов Г. А., Саркисян Н. Н., Карагезян К. Г. Спектр и
уровень содержания низкомолекулярных соединений микробного
происхождения при периодической болезни. Вестник РАМН. 2002;
2: 41—45.
31. Истратов В. Г., Кулешов С. С., Макарова А. В. Хроматомассспект
рометрическое исследование токсических метаболитов анаэробов
при неклостридиальной анаэробной инфекции. Раны и раневая ин
фекция. М.; 1988: 223—224.
32. Белобородова Н. В., Байрамов И. Т., Оленин А. Ю., Федотчева Н. И.
Экзометаболиты некоторых анаэробных микроорганизмов микро
флоры человека. Биомедицинская химия. 2011; 57 (1): 95—105.
33. Beloborodova N. V., Olenin A. Yu., Khodakova A. S. Phenylcarboxylic
acids as potential markers for diagnosis of sepsis in cardiac surgery
patients. Archive Euromedica. 2011; 1 (2): 20—26. http://www. eanw.
de/daten/arhivmedica1—2—2011—web. pdf
34. Белобородова Н. В., Оленин А. Ю., Ходакова А. С., Черневская Е. А.,
Хабиб О. Н. Происхождение и клиническое значение низкомолеку
лярных фенольных метаболитов в сыворотке крови человека. Ане-
стезиология и реаниматология. 2012; 5; 37—41.
35. Chernevskaya E. A., Beloborodova N. V. The relation between phagocyt
ic activities of neutophils and microbial metabolites in blood. XXXII
International Congress of the SOMED, St. PeterburgProbiotics2009.
Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2009; 4: 17.
36. Besselink M. G., van Santvoort H. C., Buskens E., Boermeester M. A., van
Goor H., Timmerman H. M., Nieuwenhuijs V. B., Bollen T. L., van
Ramshorst B., Witteman B. J., Rosman C., Ploeg R. J., Brink M. A.,
Schaapherder A. F., Dejong C. H., Wahab P. J., van Laarhoven C. J., van
der Harst E., van Eijck C. H., Cuesta M. A., Akkermans L. M., Gooszen H. G.,
Dutch Acute Pancreatitis Study Group. Probiotic prophylaxis in pre
dicted severe acute pancreatitis: a randomised, doubleblind, place
bocontrolled trail. Lancet. 2008; 371 (9613): 651—659.
37. Meijer K., de Vos P., Priebe M. G. Butyrate and other shortchain fatty
acids as modulators of immunity: what relevance for health? Curr. Opin.
Clin. Nutr. Metab. Care. 2010; 13 (6): 715—721.
38. Vella A., Farrugia G. Dlactic acidosis: pathologic consequence of sapro
phytism. Mayo Clin. Proc. 1998; 73 (5): 451—456.
39. Ku W. H., Lau D. C. Y., Huen K. F. Probiotics provoked Dlactic acidosis in
short bowel syndrome: case report and literature review. J. Paediatr. (Hong
Kong). 2006; 11: 246—254.
40. Koletzko S., Waag K. L., Koletzko B. Recurrent Dlactic acidosis with
encephalopathy in a boy with shortbowel syndrome. Dtsch. Med.
Wochenschr. 1994; 119 (13): 458—462.
41. Forni L. G., McKinnon W., Lord A. G., Treacher D. F., Peron J-M. R.,
Hilton P. J. Circulating anions usually associated with the Krebs cycle in
patients with metabolic acidosis. Crit. Care. 2005; 9 (5): R591—R595.
42. Ливанов Г. А., Александров М. В., Васильев С. А., Батоцыренова X. В.,
Батоцыренов Б. В., Лодягин А. Н., Луцык М. А., Носов А. В. Метабо
лическая десинхронизация при критических состояниях. Общая
реаниматология. 2006; 2 (1): 42—46.
43. Данилов И. А., Овечкин А. М. Полиорганная недостаточность: состо
яние проблемы и современные методы лечения с использованием
низкопоточных мембранных технологий. Общая реаниматология.
2011; 7 (6): 66—69.
44. Федотчева Н. И., Теплова В. В., Оленин А. Ю., Белобородова Н. В.
Метаболиты цикла трикарбоновых кислот при цитопатической ги
поксии. Рецепция и внутриклеточная сигнализация. Пущино; 2009:
634—638.
45. Jenner A. M., Rafter J., Halliwell B. Human faecal water content of pheno
lics: the extent of colonic exposure to aromatic compounds. Free Radic.
Biol. Med. 2005; 38 (6): 763—772.
46. Теплова В. В., Федотчева Н. И., Белобородова Н. В. Роль циннамовой
и бензойных кислот в дисфункции митохондрий при сепсисе. Ре
цепция и внутриклеточная сигнализация. Пущино; 2009: 628—634.
47. Fedotcheva N. I., Kazakov R. E., Kondrashova M. N., Beloborodova N. V.
Toxic effects of microbial phenolic acids on the functions of mitochon
dria. Toxicol. Lett. 2008; 180 (3): 182—188.
48. Beloborodova N. V., Khodakova A. S., Olenin A. J. Are phenylcarboxylic
acids really markers in severe sepsis? Crit. Care. 2009; 13 (4): 41.
49. Beloborodova N. V., Khodakova A. S., Olenin A. Y., Ovseenko S. T.
Phenylcarboxylic acids in blood as new markers for sepsis diagnos
tics. Intensive Care Med. 2009; 35 (Suppl 1): S84.
50. Белобородова Н. В., Оленин А. Ю., Ходакова А. С. Патент «Способ
лабораторной диагностики сепсиса» №2423704 от 10. 07. 2011.
References
1. Beloborodova N. V., Osipov G. A. Small molecules originating from
microbes (SMOM) and their role in microbeshost relationship.
Microb. Ecol. Health Disease. 2000; 12: 12—21.
2. Beloborodova N.V., Osipov G.A. Homeostasis of small molecules origi
nating from microbes and its role in microbial relations with the host.
Vestnik RAMN. 1999; 7: 25—31. [In Russ.].
3. Khramykh T.P., Dolgikh V.T. Pathogenesis of intoxication in hemorrhag
ic hypotension (experimental study). Obshchaya Reanimatologiya.
2008; 4 (5): 36—39. [In Russ.].
4. Matveyeva E.Yu., Vlasenko A.V., Yakovlev V.N., Alekseyev V.G. Infectious
complications of central venous catheterization. Obshchaya
Reanimatologiya. 2011; 7 (5): 67—74. [In Russ.].
5. Moroz V.V., Churlyaev Yu.A. Secondary brain injuries in severe brain
injury. Moscow; 2006. 403. [In Russ.].
6. Wightman F., Lighty D. L. Identification of phenylacetic acid as a natural
auxin in the shoots of higher plants. Physiologia Plantarum. 1982; 55: 17—24
7. Fedotcheva N.I., Teplova V.V., Beloborodova N.V. Involvement of pheno
lic acids originating from microbes in mitochoncrial dysfunction in sep
sis. Biologicheskiye Membrany. 2010; 27 (1): 60—66. [In Russ.].
8. Harbarth S., Haustein T. Year in review 2009: Critical Care — infection.
Crit. Care. 2010; 14 (6): 240—244.
9. Vincent J.-L., Rello J., Marshall J., Silva E., Anzueto A., Martin C. D.,
Moreno R., Lipman J., Gomersall C., Sakr Y., Reinhart K.; EPIC II Group
of Investigators. International study of the prevalence and outcomes of
infection in intensive care units. JAMA. 2009; 302 (21): 2323—2329.
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2012, VIII; 4 53
Фундаментальные основы анестезиологии!реаниматологии
10. Vincent J.-L., Abraham E. The last 100 years of sepsis. Am. J. Respir. Crit.
Care Med. 2006; 173 (3): 256—263.
11. Dolina O.A., Shrob L.O. Correction of immune disorders in patients
with abdominal sepsis. Obshchaya Reanimatologiya. 2011; 7 (1):
55—57. [In Russ.].
12. Lyte M. (ed.). Microbial endocrinology. USA: Springer Science+
Business Media; 2010: 323.
13. Cani P. D., Bibiloni R., Knauf C., Waget A., Neyrinck A. M., Delzenne N. M.,
Burcelin R. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia
induced inflammation in highfat dietinduced obesity and diabetes in
mice. Diabetes. 2008; 57 (6): 1470—1481.
14. Cani P. D., Neyrinck A. M., Fava F., Knauf C., Burcelin R. G., Tuohy K. M.,
Gibson G. R., Delzenne N. M. Selective increases of bifidobacteria in gut
microflora improve highfatdietinduced diabetes in mice through a
mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia. 2007; 50 (11):
2374—2383.
15. Fredborg M., Theil R. K., Jensen B. B., Purup S. Intestinal bacteria
metabolites alter gene expression of nutrient transporters in human
intestinal epithelial cells. In: 8—h INRARowett Symposium on Gut
Microbiology «Gut microbiota — friend or foe?», 17—20 June 2012.
ClemontFerrand, France; 2012: 86.
16. Tlaskalova-Hogenova H., Stepankova R., Kozakova H., Hudcovic T.,
Vannucci L., Tuckova L., Rossmann P., Hrncir T., Kverka M., Zakostelska Z.,
Klimesova K., Pribylova J., Bartova J., Sanchez D., Fundova P., Borovska D.,
Srutkova D., Zidek Z., Schwarzer M., Drastich P., Funda D. P. The role of
gut microbiota (commensal bacteria) and the mucosal barrier in the
pathogenesis of inflammanory and autoimmune diseases and cancer:
contribution of germfree and gnotobiotic animal models of human
diseases. Cell Mol. Immunol. 2011; 8 (2): 110—120.
17. Morowitz M. J., Carlisle E. M., Alverdy J. C. Contributions of intestinal
bacteria to nutrition and metabolism in the critically ill. Surg. Clin.
North Am. 2011; 91 (4): 771—785.
18. Deith E., Lu Q., Feketeova E., Hauser C. J., Xu D. Z. Intestinal bacterial
overgrowth induces the production of biologically active intestinal
lymph. J. Trauma. 2004; 56 (1): 105—110.
19. Bäckhed F., Ding H., Wang T., Hooper L. V., Koh G. Y., Nagy A.,
Semenkovich C. F., Gordon J. I.The gut microbiota as an environmental
factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101
(44): 15718—15723.
20. Stappenbeck T. S., Hooper L. V., Gordon J. I. Developmental regulation
of intestinal angiogenesis by indigenous microbes via Paneth cells. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99 (24): 15451—15455.
21. Margelis L. The role of symbiosis in cell evolution. Moscow: Mir; 1983.
351.
22. Bukharin O.V., Gintsburg A.L., Romanova Yu.M., El-Registan G.I.
Mechanisms of bacterial survival. Moscow: Meditsina Publishers; 2005.
367. [In Russ.].
23. Beloborodova N.V., Vostrikova T.Yu. The specific features of the pharyn
geal microflora in children in intensive care units. Antibiotiki i
Khimioterapiya. 1998; 43 (8): 16—22. [In Russ.].
24. Shimizu K., Ogura H., Goto M., Asahara T., Nomoto K., Morotomi M.,
Yoshiya K., Matsushima A., Sumi Y., Kuwagata Y., Tanaka H., Shimazu T.,
Sugimoto H. Altered gut flora and environment in patients with severe
SIRS. J. Trauma. 2006; 60 (1): 126—133.
25. Beloborodova N.V., Arkhipova A.S., Beloborodov D.M., Boiko N.B., Melko
A.I., Olenin A.Yu. Chromatographic mass spectrometric determination
of lowmolecularweight compounds of microbial origin in the serum
from patients with sepsis. Klin. Lab. Diagnostika. 2006; 2: 3—6. [In
Russ.].
26. Beloborodova N.V., Khodakova A.S., Bairamov I.T., Olenin A.Yu. The
microbial pathway in the formation of phenylcarboxylic acids in the
human body. Biokhimiya. 2009; 74 (12): 1657—1663. [In Russ.].
27. Wishart D. S., Knox C., Guo A. C., Eisner R., Young N., Gautam B., Hau D. D.,
Psychogios N., Dong E., Bouatra S., Mandal R., Sinelnikov I., Xia J., Jia L., Cruz
J. A., Lim E., Sobsey C. A., Shri vastava S., Huang P., Liu P., Fang L., Peng J.,
Fradette R., Cheng D., Tzur D., Clements M., Lewis A., De Souza A., Zuniga
A., Dawe M., Xiong Y., Clive D., Greiner R., Nazyrova A., Shaykhutdinov R.,
Li L., Vogel H. J., Forsythe I. HMDB: a knowledgebase for the human
metabolome. Nucleic Acid Res. 2009; 37 (Datebase issue): D603—D610.
28. Razumovsky A.Yu., Rachkov V.E., Beloborodova N.V., Potapova T.V.,
Pozdorovkina V.V. The content of toxic metabolites of blood volatile fatty
acids and urinary indole in children with extrahepatic portal hypertension
after different bypass surgeries. Annaly Khirurgii. 1998; 6: 50—54. [In Russ.].
29. Beloborodova N.V., Beloborodov S.M. Metabolites of anaerobic bacteria
(volatile fatty acids) and macroorganism responsiveness. Antibiotiki i
Khimioterapiya. 2000; 2 (45): 28—36.
30. Ktsoyan Zh.A., Osipov G.A., Sarkisyan N.N., Karagezyan K.G. The spec
trum and level of lowmolecularweight compounds of microbial origin in
periodic disease. Vestnik RAMN. 2002; 2: 41—45. [In Russ.].
31. Istratov V.G., Kuleshov S.S., Makarova A.V. Chromatographic mass spec
trometric study of toxic metabolites from anaerobes in nonclostridial
anaerobic infection. Rany i Ranevaya Infektsia. Moscow; 1988. 223—224.
[In Russ.].
32. Beloborodova N.V., Bairamov I.T., Olenin A.Yu., Fedotcheva N.I.
Exometabolites from some anaerobic microorganisms of the human
microflora. Biomeditsinskaya Khimiya. 2011; 57 (1): 95—105. [In Russ.].
33. Beloborodova N. V., Olenin A. Yu., Khodakova A. S. Phenylcarboxylic
acids as potential markers for diagnosis of sepsis in cardiac surgery
patients. Archive Euromedica. 2011; 1 (2): 20—26. http://www. eanw.
de/daten/arhivmedica1—2—2011—web. pdf
34. Beloborodova N.V., Olenin A.Yu., Khodakova S.S., Chernevskaya E.A.,
Khabib O.N. The origin and clinical value of lowmolecularweight phe
nolic metabolites in human serum. Anesteziologiya i Reanimatologiya.
2012; 5; 37—41. [In Russ.].
35. Chernevskaya E. A., Beloborodova N. V. The relation between phagocyt
ic activities of neutophils and microbial metabolites in blood. XXXII
International Congress of the SOMED, St. PeterburgProbiotics2009.
Gastroenterologiya Sankt-Peterburga. 2009; 4: 17.
36. Besselink M. G., van Santvoort H. C., Buskens E., Boermeester M. A., van
Goor H., Timmerman H. M., Nieuwenhuijs V. B., Bollen T. L., van
Ramshorst B., Witteman B. J., Rosman C., Ploeg R. J., Brink M. A.,
Schaapherder A. F., Dejong C. H., Wahab P. J., van Laarhoven C. J., van
der Harst E., van Eijck C. H., Cuesta M. A., Akkermans L. M., Gooszen H. G.,
Dutch Acute Pancreatitis Study Group. Probiotic prophylaxis in pre
dicted severe acute pancreatitis: a randomised, doubleblind, place
bocontrolled trail. Lancet. 2008; 371 (9613): 651—659.
37. Meijer K., de Vos P., Priebe M. G. Butyrate and other shortchain fatty
acids as modulators of immunity: what relevance for health? Curr. Opin.
Clin. Nutr. Metab. Care. 2010; 13 (6): 715—721.
38. Vella A., Farrugia G. Dlactic acidosis: pathologic consequence of sapro
phytism. Mayo Clin. Proc. 1998; 73 (5): 451—456.
39. Ku W. H., Lau D. C. Y., Huen K. F. Probiotics provoked Dlactic acidosis in
short bowel syndrome: case report and literature review. J. Paediatr. (Hong
Kong). 2006; 11: 246—254.
40. Koletzko S., Waag K. L., Koletzko B. Recurrent Dlactic acidosis with
encephalopathy in a boy with shortbowel syndrome. Dtsch. Med.
Wochenschr. 1994; 119 (13): 458—462.
41. Forni L. G., McKinnon W., Lord A. G., Treacher D. F., Peron J-M. R.,
Hilton P. J. Circulating anions usually associated with the Krebs cycle in
patients with metabolic acidosis. Crit. Care. 2005; 9 (5): R591—R595.
42. Livanov G.A., Aleksandrov M.V., Vasilyev S.A., Batotsyrenova Kh.V.,
Batotsyrenov B.V., Lodyagin A.N., Lutsyk M.A., Nosov A.V. Metabolic
desynchronization in critical conditions. Obshchaya Reanimatologiya.
2006; 2 (1): 42—46. [In Russ.].
43. Danilov I.A., Ovechkin A.M. Multiple organ dysfunction: the stateof
theart and current treatments using lowcurrent membrane technolo
gies. Obshchaya Reanimatologiya. 2011; 7 (6): 66—69. [In Russ.].
44. Fedotcheva N.I., Teplova V.V., Olenin A.Yu., Beloborodova N.V.
Tricarboxylic acid cycle metabolites in cytopathic hypoxia. Retseptsiya i
Vnutrikletochnaya Signalizatsiya. Pushchino; 2009. 634—638. [In Russ.].
45. Jenner A. M., Rafter J., Halliwell B. Human faecal water content of pheno
lics: the extent of colonic exposure to aromatic compounds. Free Radic.
Biol. Med. 2005; 38 (6): 763—772.
46. Teplova V.V., Fedotcheva N.I., Beloborodova N.V. Role of cinnamic and
benzoic acids in mitochondrial dysfunction in sepsis. Retseptsiya i
Vnutrikletochnaya Signalizatsiya. Pushchino; 2009. 628—634. [In
Russ.].
47. Fedotcheva N. I., Kazakov R. E., Kondrashova M. N., Beloborodova N. V.
Toxic effects of microbial phenolic acids on the functions of mitochon
dria. Toxicol. Lett. 2008; 180 (3): 182—188.
48. Beloborodova N. V., Khodakova A. S., Olenin A. J. Are phenylcarboxylic
acids really markers in severe sepsis? Crit. Care. 2009; 13 (4): 41.
49. Beloborodova N. V., Khodakova A. S., Olenin A. Y., Ovseenko S. T.
Phenylcarboxylic acids in blood as new markers for sepsis diagnos
tics. Intensive Care Med. 2009; 35 (Suppl 1): S84.
50. Beloborodova N.V., Olenin A.Yu., Khodakova A.S. Patent «A laboratory
diagnosis of sepsis» No. 2423704 dated July 10, 2011. [In Russ.].
Поступила 29.05.12
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ, 2012, VIII; 454
www.niiorramn.ru