ArticlePDF Available

Úloha oxidu dusnatého v normálním plicním oběhu a při plicní hypertenzi [The role of nitric oxide in normal pulmonary circulation and in pulmonary hypertension]

Authors:

Abstract

Nitric oxide (NO) is a simple molecule causing vasodilation. It is synthesized endoge- nously by a number of cell types including the vascular endothelium. In contrast to the systemic vessels, where a continuous NO production contributes significantly to the ba- sal tone regulation, resting NO synthesis is minimal in a healthy pulmonary circulation. However, it increases during acute pulmonary vasoconstriction and during chronic pul- monary hypertension, most likely as a feedback mechanism against excessive elevations of intravascular pressure.
VYÎÁDÁNO REDAKCÍ
ÚLOHA OXIDU DUSNATÉHO V NORMÁLNÍM PLICNÍM
OBùHU A PI PLICNÍ HYPERTENZI
Václav Hampl
Ústav fyziologie Druhé lékaské fakulty UK v Praze;
(vedoucí: prof. MUDr. J. Herget, DrSc.)
Summary
The role of nitric oxide in normal pulmonary circulation and in pulmonary hypertension.
Nitric oxide (NO) is a simple molecule causing vasodilation. It is synthesized endoge-
nously by a number of cell types including the vascular endothelium. In contrast to the
systemic vessels, where a continuous NO production contributes significantly to the ba-
sal tone regulation, resting NO synthesis is minimal in a healthy pulmonary circulation.
However, it increases during acute pulmonary vasoconstriction and during chronic pul-
monary hypertension, most likely as a feedback mechanism against excessive elevations
of intravascular pressure.
Key words: Nitric oxide; Pulmonary circulation; Pulmonary hypertension
Souhrn
Oxid dusnat˘ (NO) je jednoduchá molekula s vazodilataãními úãinky, která je v tûle tvo-
ena adou bunûk vãetnû cévního endotelu. Na rozdíl od cév velkého obûhu, kde stálá
syntéza NO v˘znamnû pispívá k nastavení bazálního tonu, klidová tvorba NO je ve
zdravé plicní cirkulaci minimální. VzrÛstá vak pi plicní vazokonstrikci i pi chronické
plicní hypertenzi, pravdûpodobnû jako zpûtnovazební mechanismus proti pílinému
zv˘‰ení intravaskulárního tlaku.
Plicní obûh je unikátním cévním eãitûm, protoÏe má v˘znam zcela odlin˘ od ostat-
ních orgánov˘ch eãi‰È. Kyslík v nûm není odevzdáván z krve do okolí cév (tkání); nao-
pak - kyslík se v plicní cirkulaci dostává z okolí cév (alveolÛ) do krve. Tomu odpovídají
Lék. Zpr. LF UK Hradec Králové, 43, 1998, 7-8, 145-151
145
2. Adnot S, Raffestin B. Pulmonary hypertension: NO therapy ? Thorax 1996;51:762-4.
3. Barbera JA et al. Worsening of pulmonary gas exchange with nitric oxide inhalation in chronic obstructive
pulmonary disease. Lancet 1996;347:436-40.
4. Barnes P. Nitric oxide and airways. Eur Respir J 1993;6:163-5.
5. Jones AT, Evans TW. NO: COPD and beyond. Thorax 1997;52 (Suppl. 3):S16-S21.
6. Konsella JP, Neish SR, Shaffer E, Abman SH. Low-dose inhalational nitric oxide in persistent pulmonary hy-
pertension of the newborn. Lancet 1992;340:819-20.
7. Michalopoulos A et al. Correlation of inhaled NO values with arterial oxygenation. Eur Respir J 1997;10
(Suppl. 25): 466 s.
8. Minarik M, Fedor M. NO - plyn budúcnosti ? Cesk Pediatr 1994;49:404-6.
9. Naeije R. Medical treatment of pulmonary hypertension in acute lung disease. Eur Respir J 1993;6:1521-8.
10. Pepke-Zaba J, Higgenbottam TW, Dinh-Xuan AT, Stone D, Wallwork J. Inhaled nitric oxide as a cause of se-
lective pulmonary vasodilatation in pulmonar y hypertension. Lancet 1991;338:1173-4.
11. Roberts JP, Polaner DM, Lang P, Zapol WM. Inhaled nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of
the newborn. Lancet 1992;340:818-9.
12. Rogers DF, Laurent GY. New ideas on the pathophysiology and treatment of lung disease. Thorax
1998;53:200-3.
13. Sedláãek J. NO - nov˘ typ mezibunûãné komunikace. Cesk Fyziol 1993;42:11-7.
14. StraÀák Z, Zábrodsk˘ V, ·imák J. Inhalace oxidu dusnatého u kriticky nemocn˘ch novorozencÛ. První kli-
nické zkuenosti v ÚPMD Praha. Cesk Pediatr 1995;50:275-9.
15. Wenz M et al. Inhaled nitric oxide does not change transpulmonary angiotensin II formation in patients with
acute respiratory distress syndrom. Chest 1997;112:478-83.
16. Yoshida H et al. Cambined inhalation of nitric oxide and oxygen in chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Respir Crit Care Med 1997;155:526-9.
17. Zapol WM, Rimar S, Gillis N, Marletta M, Bosken CH. Nitric oxide and the lung. Am J Respir Crit Care Med
1994;149:1375-80.
Prof. MUDr. Bohuslav Král, CSc.,
II. interní klinika FN,
500 05 Hradec Králové.
144
147
v˘znamné rozdíly funkce a regulace. Jedním z nejv˘znamnûjích rozdílÛ je v˘raznû niÏ-
í krevní tlak a hemodynamick˘ odpor v malém obûhu. Tato skuteãnost souvisí s mini-
málním bazálním tonem plicního cévního hladkého svalu za normálních podmínek.
Píãiny tohoto nízkého bazálního tonu nejsou podrobnû známy.
Na rozdíl od systémové cirkulace pÛsobí hypoxie v plicní cirkulaci lokální vazokon-
strikci (11). Tato hypoxická plicní vazokonstrikce napomáhá distribuci prÛtoku krve
pednostnû do lépe ventilovan˘ch ãástí plic, a tím v˘znamnû pispívá k optimalizaci
okysliãení krve. Mechanismus této fyziologicky v˘znamné odpovûdi není dostateãnû jas-
n˘ (11).
Chronické pokození plicních cév se manifestuje plicní hypertenzí, na níÏ se kromû
zv˘‰ení cévního tonu podílí také proliferace komponent cévní stûny (8). Ta vede ke ztlu-
tûní cévní stûny a zúÏení lumen. PestoÏe rÛzné formy plicní hypertenze jsou pomûrnû
ãasté a jsou spojeny se znaãnou morbiditou a mortalitou, mechanismus této poruchy
není jasn˘ (8). Proto jsou i moÏnosti úãinné prevence a léãby plicní hypertenze omeze-
né. V posledním desetiletí byl objeven biologick˘ v˘znam endogenního oxidu dusnaté-
ho (NO) (15,18). Velmi rychle byly nashromáÏdûny dÛkazy potvrzující, Ïe tato jedno-
duchá molekula, produkovaná kromû jiného cévním endotelem, hraje velmi v˘znamnou
úlohu v adû fyziologick˘ch funkcí, vãetnû regulace systémového cévního tonu. Oxid
dusnat˘ má vazodilataãní aantiproliferativní vlastnosti (18). Bylo pirozené klást si otáz-
ku, zda má NO podobnû dÛleÏitou roli také v regulaci plicních cév, a to jak ve zdraví,
tak i pi plicní hypertenzi. Tento ãlánek shrnuje pokusy, jejichÏ cílem bylo nalezení od-
povûdi na tuto otázku.
Pímá mûfiení koncentrace NO a jeho oxidaãních produktÛ v perfuzátu izolovan˘ch
plic ukázala, Ïe - na rozdíl od systémov˘ch cév - je bazální úroveÀ syntézy NO ve zdra-
v˘ch plicních cévách minimální (obr. 1) (14). U lidí tuto skuteãnost nepímo potvrzuje
zjitûní, Ïe v dechu zdrav˘ch osob nelze detekovat NO pocházející z plicní cirkulace,
ato ani pi pouÏití vysoce citlivé chemiluminescenãní metody (obr. 2) (4). Akutní
(2,3,6,9,13,14) nebo chronické (9) podávání inhibitorÛ NO syntázy pÛsobí systémovou,
ne vak plicní vazokonstrikci (obr. 4 a 5). U lidí pÛsobí plicní vazokonstrikci aÏ velmi
vysoké dávky inhibitoru NO syntázy; niωí dávky, které pÛsobí v˘raznou systémovou va-
zokonstrikci, jsou v plicích bez úãinku (19). To vede k podezení, Ïe plicní vazokon-
strikce pi vysoké dávce mÛÏe b˘t dÛsledkem jin˘ch úãinkÛ tûchto farmak neÏ inhibice
NO syntázy (1). V normálním plicním obûhu tedy NO pravdûpodobnû nehraje v˘-
znamnou úlohu v regulaci bazálního cévního tonu.
Pi akutní hypoxické plicní vazokonstrikci syntéza NO v plicní cirkulaci stoupá
(2,3,6,9,13,14). UplatÀuje se pi tom jak hemodynamick˘ vliv vazokonstrikce (syntéza
NO stoupá i pi plicní vazokonstrikci vyvolané jin˘mi podnûty), tak i pímé pÛsobení hy-
poxie (syntéza NO stoupá pi akutní hypoxii i v kultue plicních endoteliálních bunûk,
které nejsou vystaveny Ïádn˘m zmûnám mechanick˘ch vlivÛ) (obr. 3) (10). Zv˘‰ená
syntéza NO pi akutní hypoxii je pravdûpodobnû zpûtnovazebním kompenzatorním me-
chanismem bránícím pílinému vzrÛstu intravaskulárního tlaku, kter˘ by mohl poko-
dit plicní cévy anebo nadmûrnû namáhat pravou srdeãní komoru. Tyto v˘sledky odmítají
díve navrhovanou hypotézu, podle Ï by hypoxická plicní vazokonstrikce mohla b˘t
dÛsledkem hypoxického sníÏení produkce vazodilataãního NO.
146
0
500
1000
1500
2000
*
Kontroly Chronická hypoxie
Akumulace NOx (pmol/hod)
Obr. 1:
Akumulace NO a jeho oxi-
daãního produktu, NO2-, v perfuzátu
izolovan˘ch plic je minimální u nor-
málních potkanÛ a zv˘‰ená u potka-
nÛ s chronickou hypoxickou plicní
hypertenzí (14). Hodnota u kontrol se
statisticky v˘znamnû nelií od nuly,
zatímco hodnota u chronicky hypo-
xick˘ch potkanÛ ano. Data jsou prÛ-
mûry
±
stední chyby prÛmûru
(SEM). *P0,05 oproti kontrolám.
0
10
20
30
40
50
*
Nos Ústa PrÛdukaBifurkace
NO v dechu (ppb)
0
3
6
9
12
Minuty superfúze
Hypoxie
Normoxie
NO+NO2 (nM)
*
1086420
Obr. 2: Vzduch vydechovan˘ z distál-
ních d˘chacích cest ãlovûka obsahuje
minimum NO (4). Bifurkace - bifur-
kace trachey. Data jsou prÛmûry
±
SEM. *P0,05.
Obr. 3: Akutní hypoxie zvyuje uvol-
Àování NO z kultury plicních endote-
liálních bunûk do superfuzátu (10).
NO a jeho oxidaãní produkt NO2-byly
mûfieny na zaãátku a na konci deseti-
minutové superfuze bunûk normoxic-
k˘m (PO2= 152 mmHg) nebo hypo-
xick˘m PO2= 37 mmHg) roztokem.
Data jsou prÛmûry
±
SEM. *P < 0,05
oproti ãasu 0.
První experimentální údaje zamûfiené zaãátkem devadesát˘ch let specificky na úlo-
hu NO v plicní hypertenzi byly interpretovány v tom smyslu, Ïe chronická hypoxie pÛ-
sobí plicní hypertenzi tím, Ïe inhibuje vysokou bazální syntézu vazodilataãního NO
v plicních cévách (5). Tato pedstava byla nejdíve zpochybnûna nálezy svûdãícími pro-
ti existenci fyziologicky v˘znamné bazální plicní syntézy NO (viz v˘‰e). Dalí práce pro-
kázala, Ïe endogenní syntéza NO je pi chronické hypoxické plicní hypertenzi zv˘‰ená.
Ukázala to jak pímá mûfiení koncentrace NO ajeho metabolitÛ v perfuzátu izolovan˘ch
plic (obr. 1) (14), tak i pítomnost silné vazokonstriãní odpovûdi na inhibici NO syntá-
zy v plicích chronicky hypoxick˘ch potkanÛ (obr. 4) (3,14). V plicích potkanÛ normo-
xick˘ch takováto odpovûì není. Navíc chronická inhibice NO syntázy nesimuluje
chronickou hypoxickou plicní hypertenzi (obr. 5) (9). Dále bylo zjitûno, Ïe endotel nor-
málních, zdrav˘ch periferních plicních cév prakticky neobsahuje NO syntázu, avak pi
chronické hypoxické plicní hypertenzi exprese NO syntázy v tûchto cévách v˘raznû
vzrÛstá (20).
Jedním z hlavních problémÛ terapie plicní hypertenze je skuteãnost, Ïe vazodila-
tancia nejsou selektivní pro plicní (oproti systémové) cirkulaci (16). Terapeutické pou-
Ïití celkovû podan˘ch vazodilatancií (i.v., p.o., sublinguálnû) pro plicní hypertenzi je
tedy v˘raznû omezeno rizikem systémové hypotenze a oku. První látkou, která pÛsobí
selektivní plicní vazodilaci (kromû kyslíku v nûkter˘ch pípadech), je inhalace plynné-
ho NO. To je umoÏnûno skuteãností, Ïe NO je velmi rychle inaktivován hemoglobinem
(17). Vdechnut˘ NO prochází z alveolÛ do krve pes hladk˘ sval ve stûnû periferních
plicních cév a vyvolá pitom jejich dilataci. Jakmile se vak dostane do krve, je inakti-
vován hemoglobinem díve, neÏ mÛÏe dosáhnout systémov˘ch cév.
ãba inhalací NO, provádû zatím pouze experimentálnû ve piãkov˘ch stedis-
cích, je zejména úspû‰ná pro pekonání akutních a subakutních plicních hypertenzních
krizí, nap. u novorozencÛ, pi syndromu dechové tísnû dospûl˘ch ãi pi nûkter˘ch poo-
peraãních stavech. ada forem plicní hypertenze (nap. primární plicní hypertenze nebo
plicní hypertenze komplikující chronické obstrukãní plicní nemoci) má vak chronick˘
prÛbûh, a v tûchto pípadech se dlouhodobá inhalace NO jeví jako obtíÏnû pouÏitelná.
NO má na vzduchu poloãas pouh˘ch nûkolik sekund, takÏe je pravdûpodobné, Ïe by in-
halace musela b˘t nepetrÏitá (tak tomu ostatnû je i pi subakutním pouÏití). Pacient by
tedy musel mít stále pi sobû tlakovou nádobu svysokou koncentrací NO. Náhodn˘ únik
tohoto koncentrovaného NO (kter˘ by nemusel b˘t snadno odhalen, protoÏe NO není
vidût ani cítit) by vzhledem k jeho extrémní toxicitû mohl pedstavovat znaãriziko pro
pacienta i jeho okolí.
Rozhodli jsem se proto testovat moÏnost vyuÏití NONOátÛ pro terapii plicní hyper-
tenze. NONOáty neboli NO adukty jsou komplexy NO s nukleofilními látkami. Jsou-li
rozputûny ve vodném roztoku s pibliÏnû normálním pH, uvolÀují spontánnû NO, a to
stálou a predikovatelnou rychlostí. Nae studie byla zaloÏena na úvaze, Ïe bude-li
NONOát vdechnut jako aerosol, mÛÏe se uchytit na stûnách distálních d˘chacích cest
a alveolÛ a nûjakou dobu tam setrvat. NO uvolÀovan˘ po tuto dobu pak bude moci pÛ-
sobit selektivní plicní vazodilataci.
Tuto hypotézu jsme testovali s poÏitím dietylentriamin/NO (DETA/NO) u labora-
torních potkanÛ, u nichÏ byla nejdíve vyvolána plicní hypertenze intramuskulání injek-
149148
0
5
10
15
20
25
*
Kontroly Chronická hypoxie
Perfúzní tlak (mmHg)
Ped L-NAME
Po L-NAME
Obr. 4: Akutní inhibice NO syntázy
(N
ω
-nitro-L-arginin metylester, 10-6
M) pÛsobí signifikantní plicní vazo-
konstrikci v plicích izolovan˘ch
z chronicky hypoxick˘ch potkanÛ, ne
vak u potkanÛ kontrolních (14).
Data jsou prÛmûry
±
SEM. *P<0,05.
0
10
20
30 *
Kontroly HypoxieL-NAME
Tlak v plícnici (mmHg)
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
Kontroly DETA/NOMCT
Celkov˘ plicní odpor
(mmHg/ml/min)
p<0,005
p<0,001
Obr. 5: Chronická inhibice NO syntázy
(N
ω
-nitro-L-arginin metylester, 1,85
mM v pitné vodû, 3 t˘dny) nesimuluje
chronickou hypoxickou plicní hyper-
tenzi (9). Data jsou prÛmûry
±
SEM.
*P<0,05.
Obr. 6: Opakované inhalace aerosolu
dietylentriamin/NO (DETA/NO, 50
µ
mol) selektivnû redukují experimen-
tální plicní hypertenzi vyvolanou u la-
boratorních potkanÛ injekcí monok-
rotalinu (MCT) (12). Data jsou prÛ-
mûry
±
SEM.
19. Stamler JS, Loh E, Roddy MA, Currie KE, Creager MA. Nitric oxide regulates basal systemic and pulmona-
ry vascular resistance in healthy humans. Circulation 1994;89:2035-40.
20. Xue C, Rengasamy A, Lecras TD, Koberna PA, Daily GC, Johns RA. Distribution of NOS in normoxic vs.
hypoxic rat lung: upregulation of NOS by chronic hypoxia. Am J Physiol 1994;11:L667-L78.
Doc. RNDr. Václav Hampl, CSc.,
Ústav fyziologie 2. LF UK,
PlzeÀská 130/221,
150 00 Praha 5.
151
cí alkaloidu monikrotalinu (12). Zjistili jsme, Ïe opakované inhalace aerosolu roztoku
DETA/NO selektivnû sníÏily plicní cévní odpor, a to na úroveÀ stejnou jako u kontrol,
kter˘m nebyl injikován monokrotalin (obr. 6). Tato procedura má tedy potenciál stát se
vhodnou léãbou chronické plicní hypertenze. Její v˘hodou by byla zejména minimální
zátûÏ pro pacienta.
Závûrem lze konstatovat, Ïe oxid dusnat˘ tedy hraje pi akutní hypoxické plicní va-
zokontrikci i pi chronické plicní hypertenzi v˘raznou úlohu, i kdyÏ opaãnou, neÏ bylo
pÛvodnû oãekáváno. Jeho syntéza se totiÏ za tûchto stavÛ zvyuje (v˘jimkou mohou b˘t
terminální stadia plicní hypertenze, kdy je endotel tak pokozen, Ïe jeho schopnost tvo-
it NO mÛÏe klesat (7)). Tato zv˘‰ená syntéza NO zejmû pÛsobí jako zpûtnovazební po-
jistka proti pílinému zv˘‰ení intravaskulárního tlaku, které by jinak mohlo vést
k pokození cévní stûny ãi pravostrannému srdeãnímu selhání. Pesto má exogenní po-
dávání NO, nap. formou opakovan˘ch inhalací aerosolu NO donoru, schopnost zredu-
kovat chronickou plicní hypertenzi.
Literatura
1. Archer SL, Hampl V. NG-monomethyl-L-arginine causes nitric oxide synthesis in isolated arterial rings: troub-
le in paradise. Biochem Biophys Res Commun 1992;188:590-6.
2. Archer Sl, Tolins JP, Raij L, Weir EK. Hypoxic pulmonar y vasoconstriction is enhanced by inhibition of the
synthesis of an endothelium derived relaxing factor. Biochem Biophys Res Commun 1989;164:1198-205.
3. Barer G, Emery C, Stewart A, Bee D, Howard P. Endothelial control of the pulmonary circulation in normal
and chronically hypoxic rats. J Physiol 1993;463:1-16.
4. Dillon WC, Hampl V, Schultz PJ, Rubins JB, Archer SL. Origins of breath nitric oxide in humans. Chest
1996;110:930-8.
5. Dinh-Xuan AT, Higenbottam TW, Clelland CA et al. Impairment of endothelium-dependent pulmonary-arte-
ry relaxation in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med 1991;324:1539-47.
6. Fox GA, Paterson NAM, McCormack DG. Effect of inhibition of NO synthase on vascular reactivity in a rat
model of hyperdynamic sepsis. Am J Physiol 1994;36:H1377-H82.
7. Giaid A , Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pul-
monary hypertension. N Engl J Med 1995;333:214-21.
8. Hampl V. Hypoxická plicní hypertenze. Cesk Fyziol 1991;40:255-71.
9. Hampl V, Archer SL, Nelson DP, Weir EK. Chronic EDRF inhibition and hypoxia: effects on pulmonary cir-
culation and systemic blood pressure. J Appl Physiol 1993;75:1748-57.
10. Hampl V, Cornfield DN, Cowan NJ, Archer SL. Hypoxia potentiates nitric oxide synthesis and transiently
increases cytosolic calcium levels in pulmonary artery endothelial cells. Eur Respir J 1995;8:515-22.
11. Hampl V, Herget J. Possible mechanisms of oxygen sensing in the pulmonary circulation. Physiol Res
1991;40:463-70.
12. Hampl V, Tristani-Firouzi M, Hutsell TC, Archer SL. Nebulized nitric oxide/nucleophile adduct reduces chro-
nic pulmonary hypertension. Cardiovasc Res 1996;31:55-62.
13. Hasunuma K, Yamaguchi T, Rodman DM, O Brien RF, McMurtry IF. Effects of inhibitors of EDRF and
EDHF on vasoreactivity of perfused rat lungs. Am J Physiol 1991;260:L97-L104.
14. Isaacson TC, Hampl V, Weir EK, Nelson DP, Archer SL. Increased endothelium-derived nitric oxide in hy-
pertensive pulmonary circulation of chronically hypoxic rats. J Appl Physiol 1994;76:933-40.
15. Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endotheli-
um-derived relaxing factor. Nature 1987;327:524-6.
16. Peacock A. Vasodilators in pulmonary hypertension. Thorax 1993;48:1196-9.
17. Rimar S, Gillis CN. Selective pulmonary vasodilation by inhaled nitric oxide is due to hemoglobin inactivati-
on. Circulation 1993;88:2884-7.
18. Sedláãek J. NO: nov˘ typ mezibunûãné komunikace. Cesk Fyziol 1993;42:11-7.
150
Article
II. interní klinika LF UK a FN v Hradci Králové; (přednosta: doc. MUDr. J. Bureš, CSc.) Summary Nitric oxide inhalation in the treatment of pulmonary hypertension. Since 1991, NO has been used as a selective pulmonary vasodilator in many clinical tri-als. Despite some encouraging results, concerns still exist with regard to the safety of its application. To date, there are three acknowledged indications for therapeutic use of NO: 1. Persistent pulmonary hypertension of the newborn. 2. Pulmonary hypertension associated with congenital heart disease. 3. Respiratory failure in the newborn and acu-te lung injury in the adults. It should be stressed that even in these indications NO in-halation remains unlicensed for general therapeutic use.
Article
Full-text available
Arginine analogs are commonly used as inhibitors of the synthesis of endothelium-derived relaxing factor, nitric oxide. However, their effect on nitric oxide levels is rarely measured. Using a chemiluminescence assay for nitric oxide, we found that NG-monomethyl-L-arginine enhanced, rather than reduced, nitric oxide synthesis in pulmonary arterial and aortic rings. NG-monomethyl-L-arginine inhibited relaxation to the endothelium-dependent vasodilator A23187 in aortic but not pulmonary arterial rings. In contrast, N omega-nitro-L-arginine did not stimulate nitric oxide synthesis and it inhibited relaxation to A23187 in all rings. We conclude that NG-monomethyl-L-arginine is a partial agonist for nitric oxide synthesis.
Article
Full-text available
Oxygen tension is known to control the pulmonary vascular tone. We reviewed three hypotheses that try to explain the mechanism whereby hypoxia is sensed in the lung tissue. The first hypothesis concerns the role of the oxygen binding hemoprotein cytochrome P-450. Studies using various inhibitors and activators of cytochrome P-450 show that this enzyme affects pulmonary vascular tone. The data are, however, contradictory. The second hypothesis postulates that hypoxia reduces the synthesis of vasodilator oxygen radicals in the lung. This hypothesis is quite well supported by experimental data. The third hypothesis, similarly widely documented, states that slowing of the respiratory chain and altered cellular energetics is crucial for sensing of hypoxia. In this case, however, it is not exactly clear how changes in cellular energetics are connected with vascular tone. The possibility exists that changes in both the cytochrome P-450 activity and in the rate of electrons flow in the respiratory chain may alter the amount of oxygen radicals in the cells and, similarly as in the "oxygen radicals" hypothesis, govern calcium channels through the control of the redox status of these channels.
Article
Full-text available
Endothelial cells release endothelium-derived relaxing factor (EDRF) in a variety of vascular beds, including the pulmonary circulation. However, the role of EDRF-mediated pulmonary-artery relaxation in chronic hypoxic lung disease is unknown. We studied endothelium-dependent relaxation mediated by EDRF in vitro in pulmonary arteries that had been obtained from 22 patients undergoing heart-lung transplantation for end-stage chronic obstructive lung disease. Control pulmonary arteries were obtained from 15 patients undergoing lobectomy for lung carcinoma who did not have evidence of other chronic lung disease. The responses of all vascular rings (external diameter, 1.2 to 3.4 mm) to the endothelium-dependent vasodilators acetylcholine and adenosine diphosphate were studied immediately after lung excision. Pulmonary arterial rings from the patients with chronic lung disease developed a greater tension (2.19 +/- 0.16 g) in response to phenylephrine (10(-6) M) than the rings from control patients (1.28 +/- 0.18 g, P less than 0.05). Inhibition of EDRF synthesis by treatment with NG-monomethyl-L-arginine (10(-4) M) eliminated this difference, increasing the tension in the rings from the controls (P less than 0.01) but not in those from the patients with chronic lung disease. Rings from control patients relaxed in response to cumulative doses (10(-10) to 10(-5) M) of acetylcholine (maximal relaxation, 81.3 +/- 3.9 percent) and adenosine diphosphate (maximal relaxation, 85.3 +/- 2.6 percent). By contrast, rings from patients with chronic obstructive lung disease achieved only 41.3 +/- 4.8 percent of maximal relaxation in response to acetylcholine (n = 32) and 49.4 +/- 5.5 percent in response to adenosine diphosphate (n = 24) (P less than 0.001, as compared with control rings). Rings from both the controls and the patients with chronic lung disease relaxed similarly in response to the endothelium-independent vasodilator sodium nitroprusside (10(-4) M). There was an inverse correlation between the degree of intimal thickening and the level of maximal relaxation of the rings from the patients with chronic lung disease (r = -0.60, P less than 0.001). Maximal relaxation was also related directly to the partial pressure of arterial oxygen before transplantation (r = 0.68, P less than 0.01) and inversely to the partial pressure of arterial carbon dioxide before transplantation (r = -0.55, P less than 0.01), but not to the forced expiratory volume in one second (r = 0.19, P not significant). Endothelium-dependent pulmonary-artery relaxation in vitro is impaired in arteries from patients with end-stage chronic obstructive lung disease. Such impairment may contribute to the development of pulmonary hypertension in chronic hypoxic lung disease.
Article
Endothelium-derived relaxing factor (EDRF) is a labile humoral agent which mediates the action of some vasodilators. Nitrovasodilators, which may act by releasing nitric oxide (NO), mimic the effect of EDRF and it has recently been suggested by Furchgott that EDRF may be NO. We have examined this suggestion by studying the release of EDRF and NO from endothelial cells in culture. No was determined as the chemiluminescent product of its reaction with ozone. The biological activity of EDRF and of NO was measured by bioassay. The relaxation of the bioassay tissues induced by EDRF was indistinguishable from that induced by NO. Both substances were equally unstable. Bradykinin caused concentration-dependent release of NO from the cells in amounts sufficient to account for the biological activity of EDRF. The relaxations induced by EDRF and NO were inhibited by haemoglobin and enhanced by superoxide dismutase to a similar degree. Thus NO released from endothelial cells is indistinguishable from EDRF in terms of biological activity, stability, and susceptibility to an inhibitor and to a potentiator. We suggest that EDRF and NO are identical.
Article
We studied the effects of inhaled nitric oxide (NO) in 9 newborn infants with severe persistent pulmonary hypertension (PPHN) who were candidates for extracorporeal membrane oxygenation treatment. With low doses of NO (10-20 ppm) all showed rapid improvement in oxygenation without reduction of systemic blood pressure. In 6 infants treated with inhaled NO for 24 h, clinical improvement was sustained at 6 ppm.
Article
Nitric oxide (NO) has vasodilatory effects on the pulmonary vasculature in adults and animals. We examined the effects on systemic oxygenation and blood pressure of inhaling up to 80 parts per million by volume of NO at FiO2 0.9 for up to 30 minutes by 6 infants with persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN). In all infants this treatment rapidly and significantly increased preductal oxygen saturation (SpO2); in 5 infants postductal SpO2 and oxygen tensions also increased. Inhalation of NO did not cause systemic hypotension or raise methaemoglobin. These data suggest that low levels of inhaled NO have an important role in the reversal of hypoxaemia due to PPHN.
Article
The acute effects of inhaled nitric oxide (NO) (40 ppm in air) on pulmonary (PVR) and systemic (SVR) vascular resistance were compared with those of an intravenous infusion of prostacyclin (24 micrograms/h) in 8 patients with severe pulmonary hypertension and 10 cardiac patients with normal values of PVR. 10 healthy volunteers were studied non-invasively. In the patients with pulmonary hypertension, PVR fell significantly after inhaled NO and after prostacyclin. PVR also fell significantly in the cardiac patients after inhaled NO. Although SVR fell substantially after prostacyclin in patients with pulmonary hypertension, inhaled NO had no effect on SVR in any patient or volunteer. Inhaled NO therefore seems to be both a selective and effective pulmonary vasodilator.
Article
Recent studies indicate that the endothelium of isolated rat pulmonary arteries releases two different factors, endothelium-derived relaxing factor (EDRF) and hyperpolarizing factor (EDHF), which participate in histamine- and acetylcholine-induced relaxation. There is evidence for EDRF vasoreactivity in perfused lungs, but a role for EDHF, which hyperpolarizes vascular smooth muscle by activating membrane K+ channels, has not been reported. We used the inhibitors of EDRF, 20 microM hemoglobin, 200 microM NG-mono-methyl-L-arginine, and 2 mM L-canavanine, the nonselective blocker of K+ channels, 10 mM tetraethylammonium (TEA), and the inhibitor of ATP-sensitive K+ channels, 20 microM glibenclamide, to compare the roles of EDRF and EDHF in the vasoregulation of meclofenamate-treated, salt solution-perfused rat lungs. The three EDRF inhibitors had little or no effect on baseline perfusion pressure, but each potentiated the peak pressor response to airway hypoxia. Neither of them inhibited the pulmonary vasodilation to 5 microM histamine. TEA, but not glibenclamide, increased baseline pressure and potentiated the peak hypoxic response. Both K+ channel blockers, but not the EDRF inhibitors, also prolonged the hypoxic response by reducing the rate of spontaneous vasodilation. TEA, but not glibenclamide, inhibited histamine vasodilation. These results suggest roles for both EDRF and EDHF in the control of rat pulmonary vascular reactivity. EDRF is apparently not responsible for the low vascular tone of the normoxic lung and does not mediate the vasodilation to histamine, but it does modulate the hypoxic pressor response. The exact role of EDHF is uncertain, but it may also modulate hypoxic vasoconstriction and mediate at least part of the histamine vasodilation.