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C. Barbeito y col.
8 ANALECTA VETERINARIA 2005; 25 (1): 8-27 ISSN 1514259-0
Trabajos de Revisión
Dirección para correspondencia: CG Barbeito, Cátedra de Patología General. C.C. 296, (B1900AVW)
La Plata, ARGENTINA.
E-mail: barbeito@fcv.unlp.edu.ar
Fecha de recepción: 25/06/05 Fecha de aprobación: 01/07/05
LOS FACTORES DE CRECIMIENTO.
ASPECTOS BÁSICOS Y POTENCIALIDADES TERAPÉUTICAS.
CG Barbeito1, 2, PF Andrés Laube2
1Instituto de Patología. Investigador del CONICET (Consejo Nacional de Investigaciones
Científicas y Técnicas). 2Cátedra de Histología y Embriología.
Facultad de Ciencias Veterinarias. Universidad Nacional de La Plata
RESUMEN: Los factores de crecimiento forman un grupo de macromoléculas polipeptí-
dicas, que presentan acciones específicas y potentes sobre la regulación de la prolifera-
ción, la muerte, la motilidad y la diferenciación de células competentes. Desde la pers-
pectiva de la fisiología celular, los factores de crecimiento son primeros mensajeros que
interactúan sobre receptores glicoproteicos de membrana que transducen la señal gene-
rando una cascada de reacciones que termina en la regulación de ciertos factores de
transcripción y por lo tanto de la expresión génica. Su mecanismo de secreción más
frecuente es paracrino o autocrino, y solo ocasionalmente es endocrino. Existen nume-
rosas familias de factores de crecimiento que durante el último cuarto de siglo domina-
ron el paradigma sobre el control del crecimiento tisular. En la actualidad, el principal
uso médico de los factores de crecimiento y sus receptores es la marcación mediante
inmunohistoquímica de tejidos tumorales para realizar diagnósticos y, de ser posible,
establecer pronósticos. Sin embargo sus potenciales aplicaciones terapéuticas son muy
amplias y quizás en un futuro cercano sean sustancias indispensables en la industria
farmacéutica. El principal objetivo de la presente revisión es presentar estas sustancias
a profesionales y estudiantes del área biomédica no especialistas en biología celular.
Palabras Clave: Proliferación celular, Diferenciación celular, muerte celular, ontoge-
nia
GROWTH FACTORS. BASIC CONSIDERATIONS
AND POTENTIAL THERAPEUTICS
ABSTRACT: Growth factors are a group of polypeptidic molecules. In general, they
have low MW and they show specific and powerful actions in the regulation of target
cells proliferation, death and motility. From cellular physiology’s point of view, the growth
factors are first messengers that bind membrane receptors, which translate the sign
causing a reactions’ cascade. It finishes in the regulation of some kinds of transcription
factors and therefore in the genetic expression. Usually, these receptors are tyrosine
kinases. Their secretion mechanism is frequently paracrine or autocrine, and occasion-
ally it is endocrine. There are a lot of growth factors families, where these substances
are joined. During the last fifty years, the growth factors have taken the main role in the
paradigm to explain the tissue growth. Nowadays, the main use of the growth factors
and their receptors, in medicine, is the determination through immunohistochemistry of
tumour tissues, in order to make diagnostics, and, if possible, prognostics. However,
their potential therapeutic applications are very vast, and, in a near future, they will be
essential substances in the pharmaceutical industry. The main aim of this review is to
show growth factors to biomedical graduates and students who are not specialists in
cell biology.
Key Words: Cell proliferation, cell differentiation, cell death, ontogeny.
Factores de crecimiento
9ANALECTA VETERINARIA 2005; 25 (1): 8-27ISSN 1514259-0
INTRODUCCIÓN
Los factores de crecimiento (FC) son pri-
meros mensajeros que se unen a receptores
glicoproteicos de membrana para iniciar la
transducción de una señal. Los FC alcanzan
acciones fisiológicas a menor concentración
que otros mensajeros como las hormonas, ade-
más poseen una variedad mayor de células
blanco que estas y, al no requerir de un siste-
ma circulatorio desarrollado para actuar, las
preceden tanto en la ontogenia como en la fi-
logenia. Hoy se sabe que procesos como la in-
ducción embrionaria, la diferenciación, la
muerte y la motilidad celular, están regulados
por los citados péptidos. En los últimos años
comenzaron a investigarse gran cantidad de
usos terapéuticos potenciales para estos fac-
tores, por lo que en un futuro inmediato se-
rán sustancias de gran importancia farmaco-
lógica. La presente revisión tiene como objeti-
vo presentar al médico veterinario, y a otros
profesionales no especialistas, estas sustan-
cias.
ACCIONES Y PROPIEDADES
GENERALES
Los FC poseen acciones múltiples, por
ejemplo el TGFβ que puede ser mitógeno para
los fibroblastos, es el inhibidor más potente
de la proliferación epitelial. Incluso factores
como EGF, de importante actividad estimulan-
te sobre la proliferación de numerosas pobla-
ciones celulares, pueden ser inhibidores de la
misma si se modifican las condiciones experi-
mentales. Pese a que los FC se asocian con
frecuencia a mecanismos locales de transmi-
sión de mensajes celulares, algunos de ellos
son transportados por sangre; por ejemplo IGF,
PDGF y TGFβ poseen formas latentes que se
unen a algunas proteínas séricas y a los grá-
nulos plaquetarios. Otros factores como los
FGFs interaccionan con componentes de la
matriz, lo que favorece la creación de un mi-
croambiente especial para su acción (1, 2, 3).
Algunos factores como el PDGF, se de-
nominan “de competencia” porque actúan en
el pasaje de la etapa G0 a la G1 del ciclo celu-
lar. Otros, como EGF e IGF son “de progre-
sión” porque desencadenan la transición en-
tre las etapas G1 y S. Ningún factor de creci-
miento actúa después que la célula paso el
punto de restricción y comienza a sintetizar
ADN (3). Como ya se mencionó, los efectos de
los FC no se limitan a la regulación de la pro-
liferación celular, algunos de ellos modifican
la motilidad, la proliferación y la muerte celu-
lar (5).
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FC
Por lo general, los receptores de los FC
son enzimas que catalizan la fosforilación de
las proteínas en tirosina, por lo que se las de-
nomina quinasas de tirosina (TK). Los recep-
tores para la mayoría de los miembros de la
superfamilia del TGFβ, también son quinasas
pero en serina y treonina (2, 3, 5). Las TK ini-
cian reacciones en cascada, que además son
ramificadas. Por lo general, la unión entre re-
ceptor y ligando lleva a la autofosforilación y
activación de la enzima receptora. El receptor
activado se une a proteínas citoplasmáticas
que inician una cascada, que culmina con la
fosforilación de proteínas como las quinasas
del grupo MAP, que a su vez fosforilan facto-
res de transcripción cuya activación determi-
na que se modifique la expresión de ciertos
genes, última etapa de la serie de reacciones.
En la figura 1 se representa el mecanismo de
acción del EGF, que se utiliza como modelo.
En algunos casos los FC actúan mediante otros
mecanismos de señalización (1).
A continuación se describen algunas de
las principales familias de factores de creci-
miento, se excluyen la familia de los factores
de necrosis tumoral, por tener más relación
con las citoquinas que con los demás FC y la
familia de las neurotrofinas, por la especifici-
dad de sus funciones.
FAMILIA DEL FACTOR DE
CRECIMIENTO EPIDÉRMICO
Esta familia incluye a EGF, TGFα, Int 2,
Vaccinia growth factor, anfiregulina, beta
regulina y la subfamilia de las neuregulinas
(1). Recientemente se encontró un grupo de
proteínas similares a estos factores, que es-
tán relacionadas con la diferenciación celu-
lar.
El EGF es una molécula de 53 aminoáci-
dos con un PM de 6 KDa, que en un tiempo se
llamo urogastrona. La homología entre el EGF
y el TGFα es de un 55%, y sus acciones bioló-
gicas son semejantes, ya que se unen al mis-
mo receptor. El EGF se aisló por primera vez
de la glándula submaxilar y el primer efecto
conocido fue el estimulante sobre la erupción
dentaria y la apertura de los párpados (1, 6).
La expresión del gen del receptor para EGF es
abundante en los epitelios y varía con el sexo,
la edad y la hora del día (7). Por lo general el
EGF actúa mediante mecanismos paracrinos
y el TGFα mediante señalización autocrina (8,
9). El receptor para EGF y TGFα es c-ErbB o
EGFR, una TK transmembrana. c-ErbB es un
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10 ANALECTA VETERINARIA 2005; 25 (1): 8-27 ISSN 1514259-0
Tabla 1. Clasificación general.
Table 1. General classification.
CLASIFICACIÓN GENERAL DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO
FAMILIA DEL FACTOR DE
CRECIMIENTO EPIDÉRMICO
(EGF):
*Factor de Crecimiento Epidérmico
*Factor de Crecimiento Transformante Alfa (TGFα)
*Factor de Crecimiento de Unión a Heparina Semejante
a EGF (HB-EGF)
*Anfiregulina
*Cripto-1
*Betacelulina
*Vaccinia Growth Factor
SUBFAMILIA DE LAS NEUREGULINAS:
*Factor de Diferenciación NEU (NDF)
*Heregulina
*Factor de Crecimiento Glial
*Inductor de la actividad del receptor de acetilcolina
FAMILIA DE LAS
SOMATOMEDINAS O FACTORES
DE CRECIMIENTO SEMEJANTES
A LA INSULINA (IGFs):
*Factor de Crecimiento Semejante a la Insulina I
*Factor de Crecimiento Semejante a la Insulina II
FAMILIA DE LOS FACTORES DE
CRECIMIENTO DERIVADOS DE
PLAQUETAS (PDGF):
*Factores de Crecimiento Derivados de Plaquetas A, B,
AB, C y D
*Factor de Crecimiento del Tejido Conectivo
*Steel o Factor de Crecimiento para Mastocitos o Factor
de Crecimiento para stem cells (SCF)
FAMILIA DE LOS FACTORES DE
CRECIMIENTO PARA
FIBROBLASTOS (FGFs):
*Factor de Crecimiento para Fibroblastos 1 o Ácido
*Factor de Crecimiento para Fibroblastos 2 o Básico
*Factores de Crecimiento para Fibroblastos 3-6 y 8 a 23
*Factor de Crecimiento para Queratinocitos (KGF) o
FGF7
FAMILIA DEL FACTOR DE
CRECIMIENTO PARA
HEPATOCITOS (HGF) O FACTOR
SCATTER (SF):
*Factor de Crecimiento para Hepatocitos
FAMILIA DEL FACTOR DE
CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO
VASCULAR (VEGF):
*Factores de Crecimiento del Endotelio Vascular A, B, C,
D, E
*Factor de Crecimiento Placentario (PlGF)
FAMILIA DEL FACTOR DE
CRECIMIENTO ENDOTELIAL
DERIVADO DE GLÁNDULAS
ENDOCRINAS (EG-VEGF)
* Factor de Crecimiento Endotelial Derivado de
Glándulas Endocrinas
FAMILIA DE LAS
ANGIOPOYETINAS *Angiopoyetinas 1 y 2 (Ang 1 y Ang 2)
FAMILIA DE LAS EFRINAS *Efrinas B2 y B4 (Eph B2 y B4)
SUPERFAMILIA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE BETA (TGFβ):
FAMILIA DEL FACTOR DE
CRECIMIENTO
TRANSFORMANTE BETA (TGFβ)
*Factores de Crecimiento Transformante Beta 1-5
FAMILIA DE LAS
ACTIVINAS E INHIBINAS:
*Activinas
*Inhibinas
FAMILIA DE LA SUSTANCIA
INHIBIDORA
DE MÜLLER (MIS):
*Sustancia Inhibidora de Müller
FAMILIA DEL
DECAPENTAPLÉGICO (DPP):
*Proteínas Morfogénicas de Hueso (BMPs)
*Growth and Differentiation Factors (GDFs)
*Decapentaplégico
FAMILIA DEL FACTOR DE
CRECIMIENTO DERIVADO DE LA
GLIA (GDNF):
*Factor de Crecimiento Derivado de la Glía
FAMILIA DE NODAL: *Nodal
Factores de crecimiento
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Figura 1. Mecanismo de acción del EGF. Al unirse al ligando, se dimeriza el recep-
tor y cada una de las cadenas del mismo fosforila a la otra (transfosforilación).
Figure 1. Mechanism of action of EGF. The receptor bunds to EGF, ir dimerizes and each one of the
chains fosforilates the other (transfosforilation).
protoncogen semejante al v-ErbB, encontrado
en el virus de la eritroblastosis aviar. La ver-
sión v-oncogénica del receptor carece del do-
minio de unión al ligando por lo que se activa
en forma constitutiva (1).
In vitro EGF y TGFα estimulan la prolife-
ración de poblaciones epiteliales tales como
hepatocitos y células de los túbulos renales.
In vivo, la administración de EGF a ratones
incrementó la proliferación de: epitelio de las
criptas intestinales y esófago, hígado, páncreas
y riñón (8). El tratamiento de ratones y ratas
con EGF produjo, un descenso significativo del
peso corporal. En ratas, además, genera pela-
je rugoso, hipoactividad, deshidratación y
muerte (10). El tratamiento de ratones adul-
tos con TGFα eleva la ADNs en los epitelios de
lengua, pulmón, esófago, estómago glandular
y aglandular; este efecto tiene dependencia de
los ritmos circadianos (8). En ratones con el
gen de TGFα sobre-expresado, se incrementa
la proliferación de hepatocitos y queratinoci-
tos (11). En ratas, que recibieron durante 14
días el factor en forma endovenosa, se obser-
vó hiperplasia de la mucosa gástrica, epitelio
del intestino delgado y grueso, conductos de
las glándulas salivales, epitelio lingual, esmal-
te dentario, epitelio traqueal, epitelio del con-
ducto nasolagrimal, urotelio de la vejiga, prós-
tata y pelvis, epitelio de la mucosa nasal, epi-
telio de los tubos colectores, células del tejido
conjuntivo de las válvulas cardíacas. Además,
se encontraron alteraciones como incremento
del número de cuerpos lúteos, hipertrofia he-
patocelular, descenso de la hematopoyesis es-
plénica, hipercelularidad perineural en el ner-
vio ciático, edema y fibrosis de mucosa gástri-
ca e hipertrofia hepatocelular. Estos efectos
fueron dosis dependiente y también presen-
taron dimorfismo sexual, ya que en los ma-
chos fueron más marcados (10). Sobre la epi-
dermis los ligandos de EGFR (EGF, TGFα y
anfiregulina), estimulan la proliferación
queratinocítica. El uso de anticuerpos contra
EGFR inhibe las mitosis epidérmicas. Algunos
experimentos demostraron que un exceso de
estos factores puede llevar a una diferencia-
ción aberrante de los queratinocitos. Los ani-
males transgénicos nulos para el gen del EGFR
murieron poco tiempo después del nacimien-
to, presentando una gran variedad de altera-
ciones cutáneas. Cuando se utilizaron rato-
nes transgénicos con un receptor mutante, que
no es capaz de ligar a EGF pero si de
homodimerizarse e incluso heterodimerizarse,
la epidermis se tornó hiperplásica con gran
intensidad de proliferación y de respuesta a
la inflamación. Estos últimos resultados con-
cuerdan con el hallazgo de que el gen de TGFα
esté sobre-expresado en la psoriasis humana.
(12).
Durante el desarrollo, estos factores son
fundamentales desde las etapas iniciales. El
EGF de origen materno es necesario para la
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formación del saco vitelino y el TGFα embrio-
nario es indispensable para el desarrollo del
metanefros (13). El EGF también interviene en
la neurogénesis temprana (14). La adminis-
tración de anticuerpos anti-EGF incrementó
el número de abortos. Al inicio de la vida
postnatal, el factor que llega al neonato por la
leche materna es necesario para eventos tales
como la erupción dentaria y la apertura de los
párpados.
En la regeneración hepática post-
hepatectomía, intervienen tanto el TGFα, que
actúa por vía autocrina, como el EGF que es
producido por las glándulas de Brunner y lle-
ga al órgano a través de la vena porta (15). En
lesiones gástricas, estos factores estimulan
primero una reepitelización rápida promovien-
do los movimientos y los cambios de forma en
las células y posteriormente una lenta, esti-
mulando la proliferación celular del epitelio
gástrico. La aplicación local en heridas cor-
tantes cutáneas de EGF recombinante huma-
no mejora la reepitelización (12).
El EGF es mitógeno para la mama nor-
mal y está involucrado en la oncogénesis ma-
maria. Los animales que sobre-expresan EGF
en la glándula submaxilar (y por lo tanto tie-
nen un elevado nivel plasmático del factor) de-
sarrollan tumores mamarios. Esta observación
coincide con aquella encontrada en neopla-
sias mamarias humanas, en las que la sobre-
expresión del EGFR se asocia con un pronós-
tico poco alentador (1).
Las neuregulinas constituyen un grupo
de sustancias de la familia del EGF, que se
forman por procesamiento alternativo de un
único gen ubicado en el hombre en el cromo-
soma 8. Este grupo incluye al factor de dife-
renciación NEU (NDF), a la heregulina, al fac-
tor de crecimiento glial y al inductor de la ac-
tividad del receptor de acetilcolina. Estos fac-
tores se unen al receptor Her-2/Neu e indu-
cen su fosforilación en tirosina y consecuente
activación (1). Las neuregulinas intervienen
en el desarrollo nervioso y cardíaco. Los rato-
nes nulos para los genes de estos factores o
sus receptores mueren durante el desarrollo
prenatal con graves anomalías en el corazón
(16). La sobre-expresión de sus receptores en
tumores mamarios, también se asocia con mal
pronóstico (1). El tratamiento con NDFa2 de
heridas cutáneas favorece la reepitelización y
engrosa la epidermis, sin incrementar la ADNs,
pero estimulando la expresión de algunos
marcadores epiteliales como filagrina, citoque-
ratinas e integrinas (17).
FAMILIA DE LOS FACTORES DE CRE-
CIMIENTO SEMEJANTES A INSULINA
Estas sustancias actúan como mediado-
res de las acciones de la hormona del creci-
miento (GH), por lo que durante años se las
denominó somatomedinas. Posteriormente se
las incluyó dentro de los FC y, por sus seme-
janzas estructurales y funcionales con la in-
sulina, se les otorgó la denominación de IGFs.
Hoy se conocen dos IGFs (I y II) cuyas molé-
culas son semejantes a la de insulina, pero de
tamaño algo mayor (7.5 KDa) (18, 19).
Los niveles séricos de los IGFs se origi-
nan por la producción hepática; los tisulares
obedecen a la sumatoria de factores liberados
por mecanismos paracrinos y autocrinos, ade-
más de aquellos derivados de la síntesis he-
pática. Por ejemplo, en el hueso el IGF-I es
producido tanto por los osteoblastos como por
el estroma de la médula ósea. La producción
hepática es regulada por la hormona de creci-
miento, pero la de otros órganos es coordina-
da mediante señales múltiples. Existen dos
receptores para IGFs; el primero de ellos
(IGFR-I) es una TK heterodimérica muy seme-
jante al receptor de insulina. El IGFR-II es el
receptor de manosa 6P, típico de los lisoso-
mas, y se une con mayor afinidad a IGF-II. La
función de este último como receptor para los
IGFs es exclusiva de los vertebrados y sólo
sería indispensable durante el desarrollo pre-
natal. IGFR-II no posee acción TK. Las IGFBPs,
de las cuales la más importante es la IGFBP-
3, son proteínas que se unen a los IGFs y los
regulan. Además, las IGFBPs poseen acciones
independientes de los IGFs (18, 19). En la fi-
gura 2 se representan las relaciones del IGF-I
con su receptor y con las IGFBPs.
In vitro se demostró que los IGFs son fac-
tores de progresión, que para ejercer efectos
mitogénicos requieren de la acción previa de
factores de competencia como PDGF que ele-
va la concentración del IGFR-I en las células.
En cultivos celulares, estos factores incremen-
tan la proliferación de condrocitos, osteoblas-
tos, miocitos lisos, células del epitelio de tú-
bulos contorneados proximales, queratinoci-
tos, astrocitos, etc. Además, impiden la entra-
da en apoptosis de células hematopoyéticas y
estimulan la diferenciación de mioblastos y
osteoblastos (18, 19).
In vivo los IGFs son los mediadores de
muchas de las acciones de la GH y reempla-
zan la mayoría de los efectos de la hormona
cuando se los administra en ratas hipofisec-
tomizadas. En el hueso, estimulan tanto la
Factores de crecimiento
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resorción, como la síntesis de matriz y la pro-
liferación osteoblástica. El IGF-I produce hi-
poglucemia por estimular la captación perifé-
rica de glucosa e inhibir la liberación hepáti-
ca de la misma. El factor también posee efec-
tos anabólicos en modelos de caquexia por
hiponutrición, por falla renal, o por tratamiento
con corticoides (18, 19). Los IGFs y las IGFBP
sintetizados por la placenta y el endometrio
intervienen en diversos procesos incluida la
implantación (20).
El tratamiento con IGFs, en especial con
IGF-II, estimula el crecimiento de casi todos
los órganos embrionarios. En el desarrollo del
paladar los IGFs serían inductores paracrinos
producidos por el mesénquima. Los IGFs esti-
mularían la fusión del epitelio de los esbozos
palatinos y la osificación intramembranosa de
los huesos palatinos (18, 19). También son im-
portantes para la formación del epitelio de los
esbozos de los miembros y en la morfogénesis
renal (21). En el intestino delgado, IGF-II man-
tiene el estado indiferenciado de las células
troncales o stem cells, mediante un mecanis-
mo autocrino (18).
Los IGFs tienen diversas acciones trófi-
cas sobre el sistema nervioso, por ejemplo, li-
mitan la pérdida neuronal que sigue a la is-
quemia. El descenso en la producción de hor-
mona del crecimiento y en la concentración
de IGFR-I se asocia con los cambios en la cir-
culación encefálica y en la actividad cerebral
que ocurren durante el envejecimiento. El tra-
tamiento con IGF-I en el ventrículo lateral de
animales viejos, mejora la memoria, posible-
mente por prevenir las alteraciones seniles en
la expresión de receptores glutaminérgicos
(22). En el riñón las acciones de estos factores
son variadas, intervendrían tanto en los pro-
cesos regenerativos como en la organogéne-
sis. En algunos modelos de lesión renal, el uso
del factor mejora la recuperación (13).
En cuanto a su relación con el origen y
la progresión de tumores, se sabe que en el
estroma de tumores mamarios se incrementa
la producción de IGF-II. Pese a que estos fac-
tores no son oncogénicos, la sobre-expresión
de IGF-II es necesaria para la hepatocarcino-
génesis que ocurre en los animales
transgénicos que sobre-expresan TGFα (11).
También se relaciona IGF-II con el desarrollo
de carcinomas tiroideos y del tumor de Willms
del hombre (19).
El uso terapéutico de IGF-I está indica-
do, en el hombre, en ciertas formas de diabe-
tes resistente a la insulina y en el síndrome
de Laron, una forma extraña de enanismo hi-
pofisiario (18, 19). Además se están realizan-
do ensayos clínicos para evaluar su posible
aplicación para impedir cambios neurodege-
nerativos durante el envejecimiento (22).
Figura 2. Asociación entre las proteínas de unión a IGF (IGFBP), la matriz extrace-
lular (ECM) y la superficie celular.
Figure 2. IGF Binding Protein (IGFBP) association with cell surface and extracellular matrix (ECM).
C. Barbeito y col.
14 ANALECTA VETERINARIA 2005; 25 (1): 8-27 ISSN 1514259-0
FAMILIA DE LOS FACTORES DE
CRECIMIENTO DERIVADOS DE
PLAQUETAS
El PDGF fue aislado en 1974, a partir de
los gránulos alfa de las plaquetas sanguíneas.
En la actualidad la familia incluye a los 5 iso-
tipos de PDGF (AA, BB, AB, C y D) y al factor
de crecimiento para stem cells (SCF) o steel.
Además, este grupo está estructuralmente re-
lacionado con la familia del VEGF. Los recep-
tores para PDGF (PDGFR) son TK diméricas
que poseen cadenas α y β. La unión ligando-
receptor inicia una cascada de reacciones que
culmina con la activación de factores de trans-
cripción como c-fos y c- myc (22, 23).
In vitro, el tratamiento con PDGF esti-
mula la proliferación y detiene la diferencia-
ción de células tan diversas como miocitos del
músculo liso y células de Ito. Entre las accio-
nes del factor in vivo se destaca su interven-
ción en procesos de regeneración y reparación.
El PDGF interviene en la regeneración que si-
gue a la distrofia muscular. En ratones adul-
tos las fibras musculares regenerantes con-
tienen mucho más PDGFR que las normales.
También podría intervenir en la regeneración
y reparación cutánea, ya que el tratamiento
local de heridas cortantes con este factor esti-
mula la proliferación celular dérmica y la sín-
tesis de tejido de granulación. En un modelo
de cerdos con quemaduras, la aplicación local
de PDGF-BB incrementó la aparición de teji-
do de granulación y el desarrollo de matriz
extracelular, no actuando en cambio sobre el
epitelio. Cuando se administró a los cerdos
PDGF junto a KGF, ambos factores manifesta-
ron una acción sinérgica. Se considera que en
la cicatrización de heridas el factor actúa en
múltiples etapas. Su acción incluye efectos
mitogénicos y quimiotácticos sobre fibroblas-
tos y músculo liso, quimiotaxis de macrófagos
y neutrófilos, inducción de la síntesis de otros
FC por parte de los macrófagos y estimulación
de la síntesis de moléculas de matriz como co-
lágeno, ácido hialurónico, fibronectina y pro-
teoglicanos. Además, el PDGF estimula la pro-
ducción de colagenasa, enzima que interven-
dría en la remodelación tisular. En las heri-
das el factor es producido por macrófagos, que-
ratinocitos, fibroblastos, músculo liso arterial
y endotelio (23, 24).
En el riñón el factor está implicado en el
incremento de células intersticiales, miofibro-
blastos, fibroblastos y mesangio, y en el au-
mento de la actividad fibrogénica en el órga-
no. En el hígado, también podría intervenir en
la patogenia de las alteraciones crónicas como
la cirrosis, ya que activa la transformación de
los lipocitos en miofibroblastos productores de
colágeno. En la cirrosis, se determinó que exis-
te una relación directa entre el grado de la
lesión fibrótica (expresado como concentración
de colágeno III) y los niveles del receptor de
PDGF (25). También interviene en la patoge-
nia de enfermedades cardiovasculares como
la ateroesclerosis humana y la filariasis cani-
na. El factor liberado por las plaquetas deter-
mina un incremento en la proliferación de cé-
lulas musculares lisas, especialmente en la
íntima del vaso (26).
Sus acciones en el sistema nervioso pa-
recen ser múltiples, se cree que el PDGF pro-
ducido por las neuronas actuaría en forma
paracrina sobre la supervivencia y prolifera-
ción de células de la glia y de Schwann, pues
la glia posee PDGFR y el PDGF-A se expresa
en las neuronas poco antes del comienzo de
la migración y proliferación glial. La migración
de astrocitos a través del nervio óptico del pri-
mer día de vida postnatal en roedores se inhi-
be cuando se trata a los animales con anti-
cuerpos anti-PDGFRα. Se observó, además,
que los ratones que sobre-expresan el factor
presentan hiperplasia de astrocitos en los gan-
glios vertebrales (23).
Los PDGFs están relacionados con la re-
gulación del crecimiento de algunos tumores.
Deben destacarse en especial sus acciones
como estimulantes autocrinos en neoplasias
de músculo liso. Además, estos factores esti-
mulan la angiogénesis tumoral (25).
Los animales nulos para PDGF-B o
PDGFRβ padecen severas anormalidades car-
diovasculares y hemorragias en distintos ór-
ganos, además de un desarrollo glomerular
anormal, con pérdida del mesangio. Estos
mutantes negativos para PDGF-B por lo gene-
ral mueren en estadíos avanzados de la gesta-
ción, aunque ocasionalmente pueden nacer.
La importancia de este factor en el desarrollo
parece limitarse a vasos y megacariocitos, sien-
do alta la expresión del mismo en el endotelio
de los capilares inmaduros y de las arterias
en crecimiento. Los animales noqueados o
nulos para el factor carecen de pericitos. Apa-
rentemente TGFα induce que las células
mesenquimáticas se transformen en precur-
sores de pericitos, sobre los que PDGF-BB
estimularía la actividad mitótica. El mesangio
es una diferenciación especial de los pericitos,
por lo tanto su desarrollo también se ve afec-
tado en los ratones knock-out para el factor.
Como el mesangio induce la ramificación típi-
ca de los vasos glomerulares, los noqueados
para PDGF o su receptor no desarrollan glo-
Factores de crecimiento
15ANALECTA VETERINARIA 2005; 25 (1): 8-27ISSN 1514259-0
mérulos típicos y el espacio de Bowman está
ocupado por un solo capilar dilatado. Una le-
sión semejante ocurre en la placenta
laberíntica del ratón al modificarse los pericitos
placentarios. Existen diferencias entre los mu-
tantes para PDGFRα y PDGF-A. Mientras que
la mayoría de los animales nulos para el re-
ceptor mueren entre los días 8 y 16, con lesio-
nes como espina bífida y fallas cardíacas; los
nulos para PDGF-A no poseen estas alteracio-
nes y si bien pueden morir durante el desa-
rrollo, por lo general sobreviven algunas se-
manas. Los animales nulos para el receptor
poseen defectos en la metamerización por pre-
sentar alteraciones en las somitas. Los ani-
males nulos para el factor poseen anomalías
en los folículos pilosos, pérdida de músculo
liso en pulmón con enfisema alveolar, anor-
malidades de vellosidades intestinales, pérdi-
da de células de Leydig y de oligodendrocitos
cerebrales. PDGF-C liga al receptor α por eso
los noqueados para este isotipo son semejan-
tes a los deficientes en PDGF-A (24).
STEEL O FACTOR DE CRECIMIENTO
PARA MASTOCITOS O FACTOR DE
CRECIMIENTO PARA STEM CELLS
(SCF)
El factor de crecimiento para stem cells
es necesario para el mantenimiento de célu-
las primordiales germinativas in vitro y de me-
lanocitos in vivo. El factor es producido por
células epiteliales, glóbulos blancos y fibro-
blastos (en especial miofibroblastos). Su re-
ceptor es el producto del protoncogen c-Kit,
una proteína de transmembrana con un do-
minio TK, semejante a PDGFR, que se dimeriza
para su activación. Los animales homocigotas
con c-Kit noqueado mueren en el útero, los
heterocigotas manifiestan anormalidades en
la motilidad intestinal. Los mutantes dobles
negativos para steel, también mueren in utero,
pero con anemia. Ciertos mutantes con el fac-
tor anormal desarrollan trastornos de la con-
tractilidad intestinal. La aplicación de anti-
cuerpos anti-Kit genera anormalidades de la
pigmentación. El factor también es necesario
para la migración de las células primordiales
germinativas. En la hematopoyesis, steel tie-
ne un rol estimulante, sobre el precursor eri-
troide con un efecto sinérgico al de la eritro-
poyetina. En roedores, se demostró la impor-
tancia de este factor en la espermatogénesis,
ya que el tratamiento con anticuerpos anti-
steel disminuye la proliferación de las esper-
matogonias A e incrementa la entrada en apop-
tosis de espermatogonias y espermatocitos pri-
marios. A diferencia de lo observado en roedo-
res, en el hombre son más importantes las fun-
ciones del factor en la melanogénesis y en la
hematopoyesis que las relacionadas con la fer-
tilidad (27).
c-Kit se expresa en una variedad espe-
cial de miofibroblastos del tracto gastrointes-
tinal: las células intersticiales de Cajal, que
conectan las fibras nerviosas y el músculo liso,
y funcionan como marcapaso del músculo in-
testinal para la regulación de las ondas len-
tas (28). El tratamiento con anticuerpos con-
tra Kit, en los primeros días de la vida, deter-
mina la pérdida de la red normal de células
intersticiales de Cajal (29). Actualmente Kit
se utiliza como marcador específico para tu-
mores de estas células y permite diferenciar-
los de otras neoplasias no epiteliales del apa-
rato digestivo (30). Se demostró que las célu-
las de Cajal y algunos miocitos del tubo gas-
trointestinal tienen un origen común, si el fac-
tor que interviene es steel la diferenciación es
hacia el primer tipo celular y si es PDGF es
hacia el segundo (29).
FAMILIA DE LOS FACTORES DE
CRECIMIENTO FIBROBLÁSTICOS
Pese a que la existencia de estos mitó-
genos se demostró experimentalmente en la
década de 1940, el aislamiento de los mismos
recién se produjo en 1984 a partir de extrac-
tos de hipófisis bovina que demostraron ser
mitógenos para fibroblastos primarios en cul-
tivo. FGF-1 o FGFa (acídico) y FGF- 2 o FGFb
(básico) fueron los primeros miembros de la
familia caracterizados. Posteriormente se re-
conocieron otros miembros de la familia, de
los cuales únicamente el FGF7 o KGF se en-
contró en los tejidos de mamíferos adultos. Los
factores restantes fueron identificados a par-
tir de oncogenes y su aparición normal solo se
limitaría a ciertos momentos del desarrollo
embrionario. Actualmente se considera que la
familia comprende en vertebrados al menos
23 factores distintos. El prototipo de la fami-
lia es FGF-2 o bFGF. En su forma activa el
FGF-2 es una proteína de 146 aác. y 16-18
KDa, aunque existen isoformas de mayor PM
que penetran en la célula y llegan al núcleo
(31, 32). En el suero humano el FGF-2 es de-
tectable y su concentración presenta un evi-
dente ritmo circadiano (33). También se de-
tecta el factor en orina. Tanto en suero como
en orina, la concentración de FGF-2 aumenta
en ciertas neoplasias malignas (32).
Este péptido, a diferencia de la mayor
parte de los FC, puede actuar no solo median-
te la unión a receptores TK, sino también de
forma directa sobre el núcleo, por internaliza-
ción de complejos FGFR-FGF, que actuarían
como factores de transcripción. Además, la li-
C. Barbeito y col.
16 ANALECTA VETERINARIA 2005; 25 (1): 8-27 ISSN 1514259-0
beración de FGF-2 se produce por un meca-
nismo diferente al demostrado para otros fac-
tores; la célula no lo secreta por exocitosis,
sino que lo libera al ser destruida o cuando
presenta alteraciones. En el medio extracelu-
lar, estos factores se unen a proteoglicanos
ricos en heparán sulfato. Se han identificado
4 receptores de alta afinidad para los miem-
bros de la familia, ellos son: FGFR-1, FGFR-2
(bek), FGFR-3, FGFR-4. Todas estas proteínas
constan de un dominio de unión al ligando,
un dominio transmembrana y un dominio TK
intracitoplasmático (32).
In vitro se ha comprobado que estas sus-
tancias poseen efectos mitogénicos, quimio-
tácticos y que ejercen acciones sobre la dife-
renciación celular que alcanzan a condroci-
tos, hepatocitos, osteoblastos, mioblastos,
melanocitos, células indiferenciadas del SNC,
epitelio esofágico, etc (32). In vivo, los FGFs
estimulan la proliferación queratinocítica. Los
ratones transgénicos negativos para FGFR en
la capa suprabasal de la epidermis, poseen al-
teraciones en la organización de esta capa, su
espesor se adelgaza y se altera la expresión
de queratina 6, por lo que se cree que son esen-
ciales para la morfogénesis de la epidermis. El
tratamiento con FGF-2 o FGF-1 estimula el
depósito de matriz extracelular durante la cu-
ración de las heridas cutáneas. En el caso de
FGF-1 el proceso se observa tanto con la apli-
cación local del factor, como con el uso de plás-
midos que expresan su gen (12). En conejos,
FGF-2 acelera la curación de retinas injuria-
das con rayos láser y de lesiones corneales.
Los efectos sobre las úlceras corneales tam-
bién se comprobaron en gatos, postulándose
un potencial uso terapéutico para este tipo de
heridas. La inoculación intravitreal de FGFs,
inhibe la degeneración de fotoreceptores en la
distrofia retiniana, mientras que FGF-2 indu-
ce la regeneración de la retina neural extirpa-
da en el ojo de embrión de pollo. En un mode-
lo experimental de infarto de miocardio cani-
no, la inyección intracardíaca de FGF-2 esti-
mula la función sistólica y reduce el tamaño
de las áreas de infarto. El factor también me-
jora la funcionalidad del miocardio en porci-
nos con isquemia cardíaca crónica. En úlce-
ras gastroduodenales, FGF-2 induce la neovas-
cularización y la persistencia de matriz provi-
sional sin formación de escara de colágeno,
por lo que acelera la curación de úlceras duo-
denales. El sucralfato, una droga antiulcerosa,
liga al FGF-2 protegiéndolo de la degradación.
Estos resultados generan grandes expectati-
vas sobre el uso futuro del factor en las
gastropatías y enteropatías. La aplicación de
FGF-2 en ratones, previene la neumonitis le-
tal inducida por radiación, esta observación
coincide con que en lesiones intraalveolares
agudas, los macrófagos alveolares incremen-
tan la producción del factor (32).
Respecto al tejido óseo, cuando el factor
se administra por vía parenteral estimula la
proliferación osteoblástica y genera descenso
del depósito de matriz. Diversas anomalías
esqueléticas humanas como la acondroplasia
y la craniostosis obedecen a mutaciones que
interfieren con la función de algunos recepto-
res para este factor, en especial el FGFR -3
(34).
En la carcinogénesis, el efecto más im-
portante de los FGFs parece estar relacionado
con la angiogénesis, antes que con la prolife-
ración de las propias células tumorales. Esta
función angiogénica también se observa en los
tejidos normales. El mecanismo de secreción
en este caso sería paracrino; el factor formado
por los macrófagos estimularía la proliferación
endotelial (32).
Los distintos miembros de la familia in-
tervienen en la implantación y el desarrollo
embrionario temprano. El FGFR-2 es necesa-
rio para que se produzca la fusión entre co-
rion y alantoides, proceso indispensable para
la nutrición embrionaria. Los ratones nulos
para FGF-4 mueren en el momento de la im-
plantación, este factor además mantendría
indiferenciadas a las stem cells trofoblásticas.
Tanto FGF-2 como FGF-4 y FGF-8 son nece-
sarios para la formación de los miembros en
el embrión. Los transgénicos con FGF-2 so-
bre-expresado tienen una mayor superviven-
cia de las neuronas sometidos a daño
isquémico, algo semejante ocurre cuando se
administra el factor a ratones neonatos con
ligadura carotídea unilateral.
Los cambios en la concentración del fac-
tor y sus receptores se asociaron a numero-
sas alteraciones del sistema nervioso; por
ejemplo en las placas seniles de la enferme-
dad de Alzheimer se acumula FGF-2 que ate-
núa los efectos neurodegenerativos del ß-ami-
loide. En la enfermedad de Parkinson hay una
baja cantidad de FGF-2 en la sustancia negra
y en la enfermedad de Huntington se incre-
menta su expresión en forma proporcional a
la severidad de la enfermedad. Estos datos
sumados al efecto de FGF-2 sobre cultivos
neuronales, en los que mejora la superviven-
cia, llevaron a especular que existe un efecto
protector de FGF-2 sobre la degeneración neu-
ronal (32).
Factores de crecimiento
17ANALECTA VETERINARIA 2005; 25 (1): 8-27ISSN 1514259-0
EL KGF o FGF-7 es producido por las cé-
lulas estromales, actuando por vía paracrina
sobre epitelios tales como epidermis,
neumocitos tipo II, alvéolos mamarios y recu-
brimiento del tracto gastrointestinal. Tiene un
peso molecular de 18 KDa. Su receptor se for-
ma por el procesamiento alternativo del ARNm
del FGFR-2 (35). In vivo, el tratamiento con
KGF desencadena hiperplasia de neumocitos
tipo II, conductos pancreáticos, epitelio gas-
trointestinal y glándula mamaria de rata, tan-
to hembras como machos. Los cambios pro-
ducidos en la glándula mamaria recuerdan por
su morfología a la hiperplasia intraductal atí-
pica del humano (36). A diferencia de lo que
ocurre con otros mitógenos epidérmicos como
FGF-2 y EGF, KGF también estimula la proli-
feración celular en folículos pilosos y glándu-
las sebáceas. La expresión del ARNm de KGF
se incrementa 160 veces en la piel del ratón
con heridas de escisión. El efecto promotor de
la proliferación no es tan marcado en ratones
diabéticos (12). KGF induce la reepitelización
que sigue a las injurias (35). El KGF también
estimula la diferenciación epitelial elevando
la expresión de ARNm de citoqueratinas. Para
probar los efectos del factor en piel se realizó
un experimento en cerdos con quemaduras,
en este caso el tratamiento local con el factor
incrementa la proliferación epidérmica sin
actuar sobre el tejido de granulación (35). El
tratamiento con KGF disminuye la mortalidad
y la intensidad de las lesiones gastrointesti-
nales en ratones con transplante medular. El
factor disminuye la generación de algunas ci-
toquinas (por ejemplo TNFα) que intervienen
en la patogenia de la enfermedad que ocurre
en el animal transplantado. El KGF también
protege al epitelio intestinal de los efectos
nocivos de la quimioterapia (37).
SUPERFAMILIA DEL FACTOR DE
CRECIMIENTO TRANSFORMANTE
BETA
En 1978 De Larco y Todaro, aislaron una
sustancia a la que denominaron factor de cre-
cimiento del sarcoma murino. En los prime-
ros ensayos este factor mostró capacidad para
generar cambios fenotípicos reversibles en los
cultivos celulares. Pocos años después se en-
contraron distintos isotipos del factor y se
demostró que estas sustancias inhiben la pro-
liferación celular y promueven la transforma-
ción de fibroblastos y la diferenciación de con-
drocitos, por entonces se las llamó TGFβ. Por
la misma época Moses y Holley demostraron
que el TGFβ es idéntico al inhibidor del creci-
miento celular epitelial, aislado del mono ver-
de africano. En 1987 se reunió a este péptido
con otros de un PM semejante, 25 KDa, como
la inhibina, la activina y la sustancia inhibito-
ria de Müller (MIS), en la superfamilia del
TGFβ. Años después se agregaron otras sus-
tancias como los BMPs, nodal, etc. Posterior-
mente se ha revisado la taxonomía del grupo
hablando de una familia de TGFβ dividida luego
en subfamilias. Los miembros de la familia,
excepto el GDNF y las inhibinas, poseen tres
tipos de receptores. Los de tipo I: son quina-
sas de serina y treonina, encargadas de ini-
ciar las cascadas de reacciones dentro de las
células. Los receptores tipo II: se unen al li-
gando y activan al receptor tipo I. Los de tipo
III: no participan de las reacciones pero facili-
tan la unión a los otros receptores, son ejem-
plos de este grupo las endoglinas y los
betaglicanos, que son proteoglicanos de an-
claje a la membrana (2, 3) (Fig. 3).
La familia de los TGFαα
αα
α incluye los iso-
tipos 1,2,3,4,5 del TGFβ de los cuales el pro-
totipo es TGFβ1, un homodímero que posee
muy alta conservación filogenética, existien-
do un 98% de homología entre hombre y ra-
tón. El TGFβ se secreta en forma latente y su
activación depende de proteasas liberadas tras
el contacto célula-célula que clivan a la pro-
teína precursora en el TGFβ y el péptido aso-
ciado a latencia (38). Los TGFβs 1, 2 y 3 se
localizan en diferentes tejidos de mamíferos,
los gránulos alfa de las plaquetas y el hueso
son las localizaciones en donde estos factores
son más abundantes. Los TGFβ 4 y 5 no se
aislaron en mamíferos. Estos factores poseen
receptores de los tres tipos mencionados. El
de tipo I se denomina TGFβR I, el de tipo II se
conoce como TGFβR II, dentro de los de tipo
III el betaglicano es el más importante. Cuan-
do el receptor tipo II se une al ligando, activa
al receptor tipo I (por fosforilación), y éste úl-
timo inicia la cascada de reacciones celulares
originadas por el factor. En esta cascada, es
fundamental la activación por fosforilación de
las proteínas MAD (SMAD de Drosophila) que
inician una serie de pasos que culmina con la
regulación de la expresión de genes relacio-
nados con el ciclo celular como Myc, Rb y p53
(3).
Los TGFβ son los inhibidores de la proli-
feración celular más importantes. In vitro ac-
túan sobre epitelios, endotelios y fibroblastos,
entre otros tipos de células. Los TGFβ, tam-
bién estimulan la diferenciación y la síntesis
de colágeno, fibronectinas y proteoglicanos en
cultivos celulares (2). La mayoría de los rato-
nes nulos para TGFβ1 mueren durante la vida
prenatal, sin embargo algunos animales lle-
gan a nacer y al cumplir tres semanas presen-
C. Barbeito y col.
18 ANALECTA VETERINARIA 2005; 25 (1): 8-27 ISSN 1514259-0
tan inflamaciones de distintos órganos y mue-
ren, lo que demuestra que estos factores tam-
bién intervienen en los procesos inflamatorios.
Los animales nulos para el TGFβ3 nacen, pero
mueren horas después con hendidura palatina
e inmadurez pulmonar (39).
Durante la implantación y la preñez tem-
prana, el TGFβ es producido por las células
deciduales para inducir la síntesis de inhibi-
dores de la metaloproteasas; por lo tanto su
rol principal consiste en impedir una invasión
excesiva por parte del trofoblasto. En estadíos
posteriores, el factor inhibe la proliferación del
citotrofoblasto.
Los TGFβ son reguladores paracrinos y
autocrinos negativos de la proliferación de di-
versas poblaciones celulares epiteliales como
la epidermis, los enterocitos y los hepatocitos
(2).
Los TGFβ intervendrían en la detención
de la proliferación hepatocítica desencadena-
da después de la hiperplasia hepática que si-
gue a la hepatectomía y en el mantenimiento
de la baja actividad mitótica del hígado intac-
to. El mecanismo sería paracrino, ya que el
ARNm del factor se detectó en las células de
Ito y en el endotelio pero no en los hepatoci-
tos y células ductales (15). Los TGFβ son po-
tentes inhibidores de la proliferación de las
células ductales de la mama del ratón. Luego
del desarrollo, la producción mamaria del fac-
tor decrece, pero aumenta en los tumores
mamarios, en los que puede intervenir en la
angiogénesis, o en la transformación de las
células epiteliales hacia un fenotipo
mesenquimático (Dickson and Lippman 1995).
Las células de las criptas intestinales contie-
nen más TGFβ a medida que se desplazan ha-
cia la luz y disminuye su potencial proliferati-
vo (2). En los enterocitos neoplásicos, a dife-
rencia de lo que ocurre en su contraparte nor-
mal, el efecto de TGFβ puede ser mitogénico
(40).
La administración de TGFβ1 induce la
formación de tejido óseo en los huesos largos
de rata. En heridas realizadas en orejas de co-
Figura 3. El ligando, un miembro de la superfamilia de los TGFβ, se une al receptor
de tipo II (1). El complejo formado se une al receptor de tipo I (2-3), que se fosforila
(4) y a su vez el complejo formado fosforila a la proteína Smad (5). Smad se une a
una proteína Co-Smad (6) e ingresa al núcleo (7) en donde se liga a una proteína de
unión al ADN (8) que modifica la expresión de genes específicos (gen blanco) (9).
Los receptores de tipo III son componentes de la matriz extracelular que mantienen
al ligando en la zona (10).
Figure 3. A member of TGFβ superfamily binds to type II receptor (1). The complex generated binds to type
I receptor (2-3), that fosforilates itself (4) and the new complex formated fosforilates a Smad protein (5).
Smad will binds to a Co-Smad protein (6) and ingress to nucleus (7) where it attach to DNA binding
protein (8) modifying the expression of specific genes (target gen) (9). Type III receptors are components
of the extracellular matrix that maintain TGFβ memebers around the zone (10).
Factores de crecimiento
19ANALECTA VETERINARIA 2005; 25 (1): 8-27ISSN 1514259-0
nejos, la aplicación de TGFβ1 recombinante
no solo acelera la cicatrización de los tejidos
blandos, sino que también incrementa la for-
mación de hueso en la región por inducir la
diferenciación osteoblástica de las células del
pericondrio. Coincidiendo con estas observa-
ciones, el TGFβ1 se detectó en sitios de osifi-
cación endocondral e intramembranosa y de
reparación de fracturas (41).
Las plaquetas son el primer sitio de sín-
tesis del factor durante los procesos de infla-
mación y reparación, luego es producido por
las propias células inflamatorias. Actualmen-
te se sabe que el TGFβ es parte de la red de
citoquinas inflamatorias, sus funciones en este
proceso son complejas y exceden los objetivos
de este trabajo. Se considera que en forma ge-
neral es un factor que estimula la diferencia-
ción de las células de la inflamación, pero
cuando estas maduran las inhibe, favorecien-
do la resolución. (38). En las heridas el TGFβ1
es liberado por las plaquetas y los macrófagos
e induce quimiotaxis, proliferación y síntesis
de colágeno en los fibroblastos dérmicos, co-
laborando en la reparación. La administración
in situ del factor estimula la formación de teji-
do de granulación (42). Pese a inhibir la proli-
feración celular en la epidermis, el TGFβ tam-
bién favorecería la reepitelización por modifi-
car las proteínas β de unión a matriz y en
consecuencia los movimientos de los querati-
nocitos epidérmicos que ocurren en la fase mi-
gratoria de la reepitelización de heridas. La
sobreexpresión de TGFβ se asoció a esclero-
dermia, escaras hipertróficas y queloide (12,
42). En el hígado, TGFβ induce a las células
de Ito para que produzcan factores
fibrogénicos, lo que genera así un círculo vi-
cioso que culmina en la cirrosis (15). El TGFβ
interviene en la patogenia de las nefritis in-
tersticiales, las injurias repetidas o un exceso
de glucosa estimulan la producción de TGFβ
que produce un aumento de la síntesis de pro-
teínas de matriz extracelular. Un modelo ge-
nerado para explicar los procesos de regene-
ración y fibrosis renal, propone que ante una
injuria única se libera HGF que induce rege-
neración tubular, pero ante injurias repetidas
desciende la concentración de HGF y se eleva
la de TGFα lo que determina disminución de
la proliferación y aumento de la apoptosis en
epitelio y endotelio, además de aumento en el
número de miofibroblastos y de componentes
de matriz extracelular (43). La relación entre
el TGFβ y las neoplasias es compleja, ya que
aunque en general el tratamiento con el fac-
tor inhibe el crecimiento tumoral, también
genera un incremento de la malignidad y de la
aparición de metástasis. El aumento de la
malignidad podría relacionarse con el efecto
angiogénico y con el incremento de la motili-
dad. En el hombre, en el 80% de las formas de
cáncer de colon y en la totalidad de los de pán-
creas hay modificaciones en la expresión de
los genes relacionados con el patrón de seña-
les de TGFβ (40).
La familia de las inhibinas está consti-
tuida por péptidos diméricos, aislados del li-
cor folicular que poseen capacidad para regu-
lar la producción de FSH hipofisisiaria. En la
presente revisión no se consideran sus accio-
nes sobre la reproducción, tan complejas que
merecerían por sí solas un artículo. Las
inhibinas, además de disminuir la síntesis hi-
pofisiaria de FSH, inhiben la producción de
esteroides gonadales y de hormonas placen-
tarias (2). Las activinas son semejantes a las
inhibinas, pero estimulan la síntesis de FSH.
Estas sustancias actúan como mediadores
simpáticos, modulan las funciones gonadales,
intervienen en el metabolismo de la glucosa,
regulan la proliferación y diferenciación de
diversas poblaciones celulares e inducen la
formación del mesodermo. Las activinas en-
vían su señal a partir de un complejo receptor
multimérico semejante al descripto para TGFβ
(39). En los embriones de algunos vertebra-
dos la activina induce la formación de meso-
dermo dorsal e inhibe la inducción neural. La
activina participa en los procesos de cicatri-
zación. La inducción de la expresión de
activina ya ocurre 15 horas después de pro-
ducida una injuria cutánea. Los factores libe-
rados por las plaquetas tales como PDGF,
TGFβ, EGF y las citoquinas inflamatorias IL-1
y TNFα producidas por los neutrófilos y los
macrófagos inducen la elaboración de activina
por parte de los fibroblastos, los queratinoci-
tos y los macrófagos. En algunas enfermeda-
des crónicas, como la cirrosis, se sintetizan
grandes cantidades de activina que inducirían
a los miofibroblastos a producir matriz extra-
celular. La activina también actúaría como
mitógeno de miocitos lisos, por lo que se pos-
tula un rol de este factor en la patogenia de la
ateroesclerosis. En las lesiones del sistema
nervioso la activina podría actuar como
neuroprotector (44).
La familia del DPP está representada por
unas veinte sustancias que intervienen en el
desarrollo embrionario de los metazoarios,
habiéndose encontrado representantes en or-
ganismos que van desde la Drosophila hasta
el hombre. Sus funciones incluyen la partici-
pación en la supervivencia y proliferación ce-
lular, morfogénesis, diferenciación y apopto-
sis. Dentro del grupo encontramos a los BMP,
C. Barbeito y col.
20 ANALECTA VETERINARIA 2005; 25 (1): 8-27 ISSN 1514259-0
péptidos que en conjunto inducen respuestas
de quimiotaxis, proliferación y diferenciación
que culminan con la transformación de un mol-
de cartilaginoso en hueso con médula ósea (2,
45). La función de los BMPs en la morfogénesis
parece ser muy amplia. Estos factores inter-
vendrían en la formación y evolución del me-
sodermo de la región caudal del cuerpo en aves
y mamíferos. También parecen ser los BMP-2,
4 y 7 los responsables de la apoptosis de las
células de las membranas interdigitales en la
morfogénesis de los miembros de aves y ma-
míferos (46). Los BMPs-2, 4 y 7 actúan duran-
te la odontogénesis del ratón en el nudo del
esmalte inhibiendo la proliferación epitelial.
Este efecto antiproliferativo también ocurre en
el pulmón embrionario; en cambio en riñón,
ojo y ectodermo embrionario, los BMP son ne-
cesarios para la proliferación celular epitelial.
En el ectodermo BMP-4 es un inductor de di-
ferenciación epidérmica, por lo que debe ser
anulado, por la unión a proteínas como la
cordina, para que se desarrolle el sistema ner-
vioso y ocurra la dorsalización del embrión;
además este factor determina que el mesoder-
mo formado sea de tipo dorsal. En Drosophila
la expresión de los inhibidores de DPP (el ho-
mólogo de BMP), es inversa a lo que ocurre en
vertebrados, según algunos autores esto ex-
plicaría las diferencias en el eje corporal entre
los cordados y otros animales (3, 45) (Fig. 4).
Trabajos recientes involucran a estos
factores en los procesos de diferenciación que
ocurren en los tumores mixtos de la mama
canina. EL BMP-6 se detecta en las células
mioepiteliales de los tumores mixtos de la
mama de perra e induce la diferenciación de
Figura 4. Acciones de los miembros de la familia DPP y sus proteínas inhibidoras en la forma-
ción del eje dorsal de artrópodos y cordados.
(1) A. En artrópodos, la expresión del gen DPP determina la formación de estructuras dorsales.
B. La expresión del homólogo de este gen en cordados, BMP4, determina la formación de
estructuras ventrales.
(2) Sog/cordina son proteínas que anulan los efectos de los productos de DPP y BMP4 respec-
tivamente, por lo que determinan la formación de estructuras opuestas.
(3) La diferencia en la expresión de estos cuatro genes genera una inversión entre los planes
corporales de invertebrados y cordados.
Figure 4. Actions of DPP family members and its inhibits proteins in the formation of arthropods and chordates dorsal
axis.
(1) A.In arthropods, DPP gen expression determinates the formation of dorsal structures.
B. In chordates, the expression of BMP4 determinates the formation of ventral structures.
(2) Sog/cordina are proteins that cancel the effects of DPP and BMP4 products respectively determinating the forma-
tion of opposite structures.
(3) The difference in the expression of this four genes generates an inversion between invertebrates and chordates
corporal planes.
Factores de crecimiento
21ANALECTA VETERINARIA 2005; 25 (1): 8-27ISSN 1514259-0
estas hacia tejido condroide y óseo. Sin em-
bargo cuando los tumores se malignizan no
expresarían el factor, ya que el mismo activa
la diferenciación e inhibe la proliferación ce-
lular (47). EL BMP-7, por sus efectos fibroge-
néticos, esta involucrado en la patogenia de
la nefritis intersticial crónica (48).
La familia también incluye algunos de
los denominados GDFs que entre otras fun-
ciones son inhibidores específicos del creci-
miento de algunos tejidos (49).
MIS es el único representante de su fa-
milia. Esta sustancia induce la regresión de
los conductos de Müller en el embrión mas-
culino. La expresión de MIS se restringe a las
células de Sértoli fetales y adultas y a la granu-
losa del ovario postnatal. La síntesis de MIS
comienza en el momento en que se inicia la
formación de los tubos seminíferos, siendo
máxima la secreción durante el período de re-
gresión de los conductos y descendiendo
abruptamente en la pubertad. En las hembras,
MIS se detecta en folículos preantrales y
antrales, especialmente en las células cerca-
nas al ovocito e inhibe el crecimiento inicial
de los folículos primordiales (50).
La famila del GDNF también contiene
un solo representante, que posee una homo-
logía del 20% con TGFβ. El GDNF es un factor
de supervivencia para neuronas dopaminér-
gicas del cerebro medio. Pese a que está rela-
cionado con el TGFβ, uno de los receptores de
GDNF es una TK, específicamente este recep-
tor es el producto del protoncogen Ret. Antes
del aislamiento de GDNF, se conocía a Ret
como oncogen, ya que su sobre-expresión pre-
dispone la aparición de neoplasias endocrinas,
especialmente carcinomas tiroideos, mientras
que la pérdida de su función, origina algunas
formas familiares de enfermedad de
Hirschsprung, un desorden en el desarrollo
de la cresta neural que incluye defectos de la
inervación intestinal (Massagué 1998). Al ana-
lizar mutantes de este receptor en hombre y
ratón se demostró que Ret es necesario para
el desarrollo del aparato digestivo y el riñón.
En el riñón embrionario se encontró que en el
mesénquima del futuro metanefros se expre-
sa GDNF, mientras que en el epitelio del brote
ureteral se expresa c-Ret (Figura 5). Ret tam-
bién se expresa en las neuronas entéricas. En
general los homocigotas deficientes del factor
nacen vivos pero mueren a los 2 días, el 100%
de estos animales poseen agenesia o disgene-
sia bilateral del riñón, con ausencia o anor-
malidades del brote ureteral (13).
Nodal es un miembro de la superfamilia
que se expresa de forma asimétrica en el em-
brión de ratón y pollo e intervendría en la for-
mación del eje derecho-izquierdo. Su ausen-
cia determina falta de formación de la línea
primitiva y defectos en la dorsalización del
embrión (3).
FACTOR DE CRECIMIENTO PARA
HEPATOCITOS
En la década de 1980 se aislaron una
serie de sustancias de PM semejante, pero con
acciones muy diversas, entre ellos se pueden
mencionar la hepatopoyetina A, el factor
scatter, el factor citotóxico tumoral y el factor
mitógeno epitelial derivado de fibroblastos.
Posteriormente se demostró que todas estas
eran en realidad un único factor de localiza-
ción y acciones múltiples, al que se denominó
HGF. El HGF es un modulador pleiotrópico de
la proliferación, morfogénesis y desplazamien-
to epitelial. Actúa con frecuencia por meca-
nismos endocrinos y paracrinos; en el hígado
es sintetizado por las células de Ito y en el
riñón por las endoteliales y mesangiales. La
molécula del HGF, de 100 KDa, es más pesa-
da que la de otros FC. Está constituida por
dos cadenas polipeptídicas de 463 y 234 ami-
noácidos, que poseen más homología con cier-
tas proteasas que con otros FC. El receptor,
HGFR, es una TK, producto del protoncogen
c-Met. Por lo general el HGFR se encuentra
en epitelios y melanocitos y liga al factor pro-
ducido por células del estroma (15, 43).
In vitro, HGF es el mitógeno más potente
para hepatocitos, estimulando también la pro-
liferación de células de túbulos colectores y
proximales renales, y de líneas celulares de
melanomas y de carcinomas mamarios. El HGF
también modifica la motilidad de las células
de diversos cultivos primarios y de numero-
sas líneas celulares (43). Este factor intervie-
ne en la regeneración hepática que sigue a una
hepatectomía subtotal en roedores. En el ini-
cio de la respuesta, actúa mediante un meca-
nismo endocrino ya que lo producen las célu-
las del estroma del bazo, riñón y pulmón. Pos-
teriormente, el factor es sintetizado por las
células de Ito y actúa en forma paracrina. Las
investigaciones más recientes demostraron
que para la manifestación plena de las accio-
nes de HGF se necesita que los hepatocitos
hayan salido del estadío G0 del ciclo celular,
pasaje que estaría regulado por TNFα e IL6.
Dentro de los pacientes humanos con hepato-
patías, los que padecen falla hepática fulmi-
nante tienen un valor máximo de HGF sérico,
lo que se asocia con un mayor índice de su-
C. Barbeito y col.
22 ANALECTA VETERINARIA 2005; 25 (1): 8-27 ISSN 1514259-0
Figura 5b. Activación de ret. Pese a ser un miembro de la superfamilia del TGFβ,
GDNF se une a un receptor (Ret), que es una quinasa de tirosina.
Figure 5b. Ret activation. Although it is a member of the TGFβ superfamily, GDNF binds to a Ret receptor
which is a tyrosin kinase.
Figura 5a. Producción de GDNF por parte del mesénquima del blastema
metanéfrico. Este factor se une a los GDNFR-α existentes en el brote
ureteral, para inducir la formación de los tubos colectores.
Figure 5a. Expression patterns. GDNF production from the mesenchyme of metanephric
blastema. This factor binds to the GDNFR-α ureteral germ receptors for induce collector
tubes formation.
Factores de crecimiento
23ANALECTA VETERINARIA 2005; 25 (1): 8-27ISSN 1514259-0
pervivencia, por lo que la concentración séri-
ca del factor adquiere valor en el pronóstico
de algunas enfermedades hepáticas graves (15,
51). En la regeneración renal parece ocurrir
una secuencia semejante, actuando primero
HGF en forma endocrina y luego mediante me-
canismos paracrinos. HGF corresponde a la
sustancia denominada a mediados del siglo XX
renotropina. Tanto en el riñón como en el hí-
gado, el rol de HGF sobre el desarrollo del es-
troma que sigue al daño crónico es opuesto al
de TGFβ. Matsumoto y Nakamura desarrolla-
ron un modelo para explicar el efecto de estos
factores. Al principio del proceso regenerativo
la concentración de HGF es alta, este factor
es antiapoptótico y mitogénico sobre el parén-
quima y el endotelio, e inhibe la formación de
miofibroblastos y el desarrollo de matriz ex-
tracelular. Posteriormente comienza a desapa-
recer HGF y se incrementa la concentración
de TGF ß que tiene las acciones opuestas. Cada
uno de estos factores inhibe la transcripción
de los genes que codifican al otro. La
adminsitración de HGF previene la esclerosis
renal por disminuir los niveles de TGFβ. El tra-
tamiento directo con este factor o la terapia
génica con el ADN que lo codifica, podrían ser
utiles en enfermedades en que está alterada
la reparación (43).
Se ha relacionado a HGF con ciertas en-
fermedades placentarias y se le atribuye una
participación importante en la formación de
estructuras epiteliales con luz y en la
morfogénesis de las criptas intestinales. En
los tumores sus acciones son complejas. So-
bre los carcinomas mamarios ductales que
poseen células de aspecto mesenquimático, y
carecen de la proteína de adhesión E-
cadherina, el factor favorece la aparición de
metástasis, ya que incrementa las uniones a
la sustancia intercelular y la motilidad celu-
lar. En cambio, sobre los tumores con células
de aspecto epitelial (que poseen E-cadherina)
el factor induce formación de estructuras con
luz, con reducción de la malignidad (1, 52).
Los ratones nulos para el factor mueren
con trastornos en las células del trofoblasto y
en la formación del hígado y del
dermomiotomo. El HGF y su receptor se ex-
presan en el metanefros ya inducido por la
yema ureteral, ratón y poseen efectos impor-
tantes en la nefrogénesis. Aunque sobre el
metanefros el mecanismo sería autocrino, tam-
bién actuaría en forma paracrina sobre la for-
mación y crecimiento de las ramas del brote
ureteral. El tratamiento con anticuerpos anti-
HGF genera anormalidades en el desarrollo de
la yema ureteral y de las neuronas (13).
FAMILIA DEL VEGF
El VEGF, o VEGF-A, es un factor que liga
a dos TK: Flt1 (VEGFR1) y KDR (VEGFR2). Fue
el primer miembro de su familia detectado,
pero posteriormente se secuenciaron sustan-
cias semejantes como PlGF, VEGF-B, VGEF-
C, VEGF-D y E. Este factor actúa en forma
paracrina, siendo el angiógeno más potente
conocido. La expresión de su gen se estimula
por la hipoxia, aumentando en la mayor parte
de las neoplasias. En las heridas se produce
VEGF en los queratinocitos, lo que es menos
manifiesto en ratas diabéticas (53, 54).
La formación de nuevos vasos en la vida
post-natal es un proceso muy complejo; la ex-
presión del gen de VEGF es inducida de forma
indirecta por la hipoxia que estimula la ex-
presión de factores de transcripción del grupo
HIF que inducen la expresión de distintos ge-
nes relacionados con la angiogénesis tales
como VEGF, NOS, PDGF y Ang 2. La acción de
VEGF determina la formación de vasos inma-
duros y altamente permeables, posteriormen-
te Ang 1, E-cadherina y PECAM, generan la
maduración de los vasos formados (54, 55).
Los mutantes negativos para los recep-
tores del factor mueren in utero con defectos
en la formación de vasos y sangre. Los
transgénicos que carecen del receptor VEGFR1
mueren sin desarrollar el brote hepático, lo
que se debería a los efectos inductores del
endotelio sobre el endodermo, necesarios para
la formación del hígado. VEGF también incre-
menta la permeabilidad vascular, posee algu-
nas acciones sobre células del sistema inmu-
ne y tendría roles relevantes en la patogenia
de ciertas enfermedades como la artritis reu-
matoidea y la retinopatía diabéticas. En un
modelo de conejos operados en la arteria fe-
moral, para simular los cambios que genera la
ateroesclerosis en miembros, se evidencia una
mejoría clínica al inyectar el factor en la arte-
ria, con neovascularización de los miembros.
Un resultado semejante se observó en mode-
los experimentales de perro y cerdo con hi-
poxia miocárdica, en los que la administra-
ción del factor redujo el área de infarto por
aumento de la circulación colateral.
Mientras algunos especialistas conside-
ran que el empleo de anticuerpos específicos
contra VEGF y su receptor constituyen trata-
mientos potenciales para las neoplasias, otros
expertos creen que la complejidad de los pro-
cesos que intervienen en la angiogénesis hace
difícil su aplicación terapéutica. En cuanto al
uso terapeútico de VEGF debemos considerar
que si bien generaría efectos beneficiosos, tam-
C. Barbeito y col.
24 ANALECTA VETERINARIA 2005; 25 (1): 8-27 ISSN 1514259-0
bién puede desencadenar hipotensión y ede-
mas (53, 55).
A diferencia de VEGF-A, B y E que son
angiógenos, VEGF C y D están implicados en
la linfangiogénesis. Los tumores que sobre-ex-
presan VEGF-D y C poseen mayor cantidad de
vasos linfáticos peri e intratumorales. Además,
el tratamiento con anticuerpos contra VEGF-
D, disminuye el número de metástasis linfáti-
cas de los tumores de estos animales. La
linfangiogénesis en carcinomas mamarios
transplantables puede bloquearse utilizando
una forma soluble del VEGFR3. Los tumores
humanos con alta concentración de estos fac-
tores poseen abundante cantidad de vasos lin-
fáticos. No se conoce el mecanismo que indu-
ce la expresión de los genes de VEGF-C y D,
pero no interviene la hipoxia como ocurre con
otros miembros de la familia (56).
Los receptores de VEGF pueden utilizar-
se como marcadores de células endoteliales o
de ciertos tumores, por ejemplo VEGFR3 es
un marcador del sarcoma de Kaposi humano
y VEGFR2 se utiliza como marcador de
angioblastos (54, 55).
FACTOR DE CRECIMIENTO
ENDOTELIAL DERIVADO DE
GLANDULAS ENDOCRINAS
Este factor no está relacionado con los
otros VEGF. Tiene un PM de 8.6 KDa. Su ARNm
se encuentra en las glándulas endocrinas
esteroideogénicas como ovario, testículo, cor-
teza adrenal y placenta. La hipoxia induce su
producción. El tratamiento con este factor ge-
nera proliferación, migración y formación de
fenestras en las células endoteliales. Sin em-
bargo, sus efectos se limitan a las células en-
doteliales de las glándulas productoras de
hormonas esteroides, en las que complemen-
ta la acción de VEGF. Los animales que sobre-
expresan el factor poseen una elevada frecuen-
cia de quistes ováricos (53, 57).
ANGIOPOYETINAS
Las angiopoyetinas constituyen una fa-
milia de factores formada por 4 miembros, de
los cuales los más importantes son Ang-1 y
Ang-2. Los receptores de estos factores son
las TK del grupo Tie. Los ratones nulos para
Ang-1 o su receptor desarrollan una vascula-
tura primaria normal, pero al proseguir el de-
sarrollo manifiestan defectos en la remodela-
ción tisular y en el desarrollo cardíaco. La so-
bre-expresión de Ang-1 en la piel origina
hipervascularización, con aumento del tama-
ño pero no del número de vasos. La terapia
génica con el factor disminuye la permeabili-
dad vascular, lo que podría ser importante para
el tratamiento de la retinopatía diabética y el
edema cerebral. Mientras que Ang-1 actúa
mediante mecanismos paracrinos, Ang-2 es
autocrino. Ang-2 es producido por el endote-
lio actuando como un antagonista de Ang-1.
Ang-2 también interviene en la linfan-
giogénesis (55).
EFRINAS
Las efrinas son FC atípicos que para unir-
se a sus receptores deben adherirse a la mem-
brana celular. Existen diversas efrinas, las más
importantes son la B2 y la B4. Los ratones
noqueados para los genes que codifican estas
sustancias presentan defectos fatales en la
vasculogénesis (formación de los vasos que
ocurre en la vida prenatal). Durante la vida
prenatal, la efrina B2 se localiza en el endote-
lio arterial y la B4 en el venoso, por lo que se
cree que podrían intervenir en la determina-
ción del tipo de vaso a formar. En el adulto la
expresión no es endotelial como en el feto, si
no que ocurre en músculo liso y pericitos. Sin
embargo las efrinas vuelven a expresarse en
el endotelio cuando existen cambios patológi-
cos como presencia de neoplasias, o fisiológi-
cos como los que ocurren en los ciclos sexua-
les femeninos. Estas sustancias también ac-
túan como inductores durante el desarrollo
embrionario (58).
CONCLUSIONES GENERALES. UN
NUEVO PARADIGMA PARA LA
BIOLOGÍA Y LA PATOLOGÍA DEL
CRECIMIENTO Y DESARROLLO
En el último cuarto de siglo numerosos
trabajos mostraron las relaciones entre dis-
tintos FC en procesos biológicos complejos
como la regeneración de órganos, la cicatriza-
ción de heridas y la carcinogénesis. Por ejem-
plo, en la cicatrización de heridas las plaque-
tas producen TGFβ1 y PDGF que activan a los
fibroblastos para la formación de tejido de
granulación, debido a que inducen a estas
células a formar metaloproteasas de matriz que
degradan a la sustancia intercelular, favore-
ciendo la formación de nuevos vasos. Por otra
parte estos fibroblastos activados producen FC
como FGF-2 que estimula la angiogénesis.
Entre las células neoplásicas y las células
normales del estroma tumoral también se ob-
serva un mecanismo de activación recíproca
mediado por FC; las células tumorales produ-
cen FC que estimulan a los fibroblastos y ma-
crófagos a producir metaloproteasas y otros
factores como PDGF, TGFβ1 y FGF-2 que po-
sibilitan la progresión tumoral (42).
Factores de crecimiento
25ANALECTA VETERINARIA 2005; 25 (1): 8-27ISSN 1514259-0
Los FC son sustancias de aparición muy
temprana en la evolución filogenética de los
animales. Al actuar en forma autocrina y
paracrina, pueden ser mensajeros que ante-
ceden a la formación de un sistema circulato-
rio bien desarrollado, esto ocurre tanto en la
ontogenia como en la filogenia. Muchos FC de
mamíferos tienen sus homólogos no solo en
otros vertebrados, sino también en artrópo-
dos y nematodes. La conservación evolutiva
se manifiesta tanto en la estructura como en
la función. Muchas de las sustancias induc-
toras, cuya naturaleza fue desconocida hasta
fines de la década de 1980, se reconocen hoy
como FC, tal es el caso de los miembros de la
familia del FGF, de los IGFs, de las activinas,
de los BMP y de algunos factores angiogéni-
cos (21).
Como las acciones de los FC son múlti-
ples, también lo son sus potenciales usos.
Muchas de las aplicaciones de éstas molécu-
las se señalaron a lo largo de la presente revi-
sión, por lo que mencionaremos aquí solo unas
pocas a modo de ejemplo. Para TGFβ se pro-
ponen usos en la cicatrización de heridas, tam-
bién en la resolución de fracturas y en enfer-
medades autoinmunes. Además se especula
sobre el uso de inhibidores del factor en tras-
tornos de la matriz extracelular y de la cicatri-
zación (59). El uso de TGFβ como antineoplá-
sico puede ser importante en ciertas leuce-
mias. Pero el uso sistémico del factor parece
imposible porque produce caquexia y fibrosis
generalizada (40). El tamoxifeno, una droga
antiestrogénica, que estimula a los fibroblas-
tos uterinos a producir TGFβ, previene la apa-
rición de lesiones precancerosas. Con respec-
to a otras familias de factores, se determinó el
valor pronóstico de c-erb B2 en adenocarci-
nomas de mama, estómago y endometrio; se
propuso además bloquear dicha proteína como
tratamiento antitumoral. En cuanto al uso te-
rapéutico de la inhibición de los FC, un meca-
nismo podría ser el empleo de anticuerpos
contra el factor o el tratamiento con drogas
que inhiban a las TK. Se han encontrado re-
sultados prometedores en distintos tumores
con diversas sustancias, como las tirfostinas
un grupo de drogas sintéticas de bajo PM, que
bloquean la actividad TK de los receptores de
FC. Para el caso del EGFR se han realizado
numerosos ensayos en animales de experi-
mentación y en pacientes humanos con dis-
tintos anticuerpos e inhibidores y se ha pro-
puesto el uso de los mismos combinados con
otros agentes quimioterápicos (6).
Debe considerarse para cualquier uso
terapeútico de los FC, la vía de administra-
ción. Al respecto sirve de ejemplo el experi-
mento realizado por Shah et al., estos autores
observaron que el tratamiento tópico de rato-
nes con TGFβ1 acelera la cicatrización cutá-
nea con mayor depósito de sustancia extrace-
lular. Sin embargo los ratones transgénicos
que sobreexpresan TGFβ1, tienen peor cica-
trización que los controles. Se comprobó que
en los transgénicos aumenta la concentración
sérica del factor, pero disminuye la local. En
este caso un tratamiento sistémico con TGFβ
sería negativo para la cicatrización, a diferen-
cia de lo que ocurre con la aplicación in situ
del péptido. Tampoco deben olvidarse las va-
riaciones de especie, por ejemplo a diferencia
de lo observado en ratón, en la rata la admi-
nistración sistémica de TGFβ-1 mejora la ci-
catrización de las heridas (59).
Podría ser importante regular la concen-
tración de HGF, en ciertos tumores, así se han
estudiado receptores del factor que no desen-
cadenan respuestas biológicas (ej. NK4); inhi-
bidores no específicos (ácidos grasos
poliinsaturados, IL 4 y 2, ácido retinoico); in-
hibidores del receptor met; ARN antisentido
contra el ARN de met o de HGF y antibióticos
de la familia de la geldanamicina que activan
a la plasmina inhibiendo a HGF (60). Los efec-
tos colaterales del tratamiento con FC podrán
ser una de las grandes limitaciones para su
uso. Por ejemplo el empleo de IGF-I podría
mejorar el deterioro neuronal que ocurre con
la edad (22), pero niveles altos de este mismo
factor incrementan el riesgo a tumores de
mama, próstata y pulmón.
Otro uso potencial de mucho interés es
la generación, in vitro, de células humanas para
su posterior implantación en el organismo, lo
que permitiría, por ejemplo, el reemplazo de
neuronas dañadas. Es interesante el descu-
brimiento de dos líneas celulares multipoten-
tes en el sistema nervioso central, una depen-
diente de FGF, la otra de EGF, que pueden
originar neuronas (14).
Para culminar se puede aseverar que es-
tamos frente a sustancias cuyo estudio inte-
resa a ciencias tan distintas como la oncolo-
gía clínica y la taxonomía, como la producción
animal y la paleontología. Este interés múlti-
ple hizo que en pocos lustros, los FC pasaran
de ser una rareza de los laboratorios a consti-
tuir uno de los pilares sobre los que se sus-
tentan la biología y la patología del crecimien-
to y desarrollo animal.
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