Sujets « métaboliquement sains », bien qu’obèses. Première partie: diagnostic, physiopathologie et prévalence

Abstract

Environ 30 à 50 % des sujets obèses sont « métaboliquement normaux » (MHO metabolically healthy, but obese) alors qu’inversement, nombre de sujets non obèses sont « métaboliquement anormaux ». La topographie et la fonction des dépôts
graisseux semblent jouer un rôle déterminant pour expliquer cet apparent paradoxe. Ce premier article vise à présenter les
éléments conduisant au diagnostic du phénotype MHO, à tenter d’en cerner l’étiopathogénie et de mieux comprendre sa physiopathologie
et, enfin, à analyser la prévalence de ce syndrome, quelque peu différente en fonction de la définition retenue et de la population
étudiée.
Around 30 to 50% of obese subjects are “metabolically normal” (MHO) whereas numerous nonobese subjects are “metabolically
abnormal”. The distribution and function of adipose deposits seem to play a crucial role in explaining this apparent paradox.
The aim of this first article is to describe the clinical and biological characteristics that lead to the diagnosis of MHO,
attempt to discover the etiopathogenesis of this syndrome and analyze the underlying pathophysiological mechanisms and, finally,
to assess the prevalence of the MHO phenotype, which may vary according to the definition used and the population studied.

Full text

Published in: Obésité (2009), vol. 3, pp. 56-65
Status: Postprint (Author’s version)
Sujets « métaboliquement sains », bien qu'obèses.
Première partie : diagnostic, physiopathologie et prévalence
N. Esser, N. Paquot, A.-J. Scheen
Service de diabétologie, nutrition et maladies métaboliques, département de médecine, CHU Sart-Tilman, B-4000 Liège, Belgique
N. Paquot, A.-J. Scheen
Université de Liège, 9, place du 20-Août, B-4000 Liège, Belgique
A.-J. Scheen
Département de médecine, unité de pharmacologie clinique, CHU Sart-Tilman (B35), B-4000 Liège, Belgique
Résumé Environ 30 à 50 % des sujets obèses sont « métaboliquement normaux » (MHO pour metabolically
healthy, but obese) alors qu'inversement, nombre de sujets non obèses sont « métaboliquement anormaux ». La
topographie et la fonction des dépôts graisseux semblent jouer un rôle déterminant pour expliquer cet apparent
paradoxe. Ce premier article vise à présenter les éléments conduisant au diagnostic du phénotype MHO, à tenter
d'en cerner l'étiopathogénie et de mieux comprendre sa physiopathologie et, enfin, à analyser la prévalence de ce
syndrome, quelque peu différente en fonction de la définition retenue et de la population étudiée.
Mots clés : Adiposité viscérale; Obésité; Syndrome métabolique; Normalité métabolique
Metabolically healthy, but obese subjects. First part: definition, pathophysiology and prevalence
Abstract Around 30 to 50% of obese subjects are "metabolically normal" (MHO) whereas numerous non-obese
subjects are "metabolically abnormal". The distribution and function of adipose deposits seem to play a crucial
role in explaining this apparent paradox. The aim of this first article is to describe the clinical and biological
characteristics that lead to the diagnosis of MHO, attempt to discover the etiopathogenesis of this syndrome and
analyze the underlying pathophysiological mechanisms and, finally, to assess the prevalence of the MHO
phenotype, which may vary according to the definition used and the population studied.
Keywords: Metabolically Obese Normal Weight; Metabolic syndrome; Obesity; Visceral adipose tissue
INTRODUCTION
L'obésité s'accompagne généralement de complications métaboliques dont les plus connues sont le syndrome
métabolique [1] et le diabète de type 2 [2,3]. Tous les deux prédisposent aux maladies cardiovasculaires. L'indice
de masse corporelle (IMC) est régulièrement associé à la survenue de ces complications ; cependant les liens
entre surcharge pondérale et troubles métaboliques ne sont pas automatiques. Ainsi, comme nous l'avons
rapporté récemment, certains sujets peuvent présenter des anomalies métaboliques classiquement associées à
l'obésité, alors qu'ils ont un IMC normal ou à peine augmenté [4,5]. Ces sujets sont appelés « MONW » pour
metabolically obese normal weight [6]. Nous avons décrit précédemment les caractéristiques, la
physiopathologie et la prévalence de ce phénotype étonnant [4] ainsi que son pronostic et les modalités de sa
prise en charge [5]. À l'inverse, de nombreux sujets en surcharge pondérale, présentant même parfois une obésité
extrême, sont indemnes de toutes perturbations métaboliques. Dans la littérature anglo-saxonne, ils sont appelés
de différentes façons : MNO pour metabolically normal obese [7], OBMN pour obese, metabolically normal [8],
MHO pour metabolically healthy, but obese [9,10] ou encore, dans deux articles récents, personnes avec
uncomplicated obesity [11] ou avec metabolically benign obesity [12]. Dans le présent travail, nous
privilégierons la terminologie MHO. Nous limiterons notre analyse à la population adulte, même si ce syndrome
existe chez les adolescents et même, dans cette tranche d'âge, dans une proportion supérieure à celle rencontrée
chez les adultes [13].
Dans ce premier article, nous analyserons successivement les marqueurs conduisant au diagnostic de MHO, la
physiopathologie de ce phénotype particulier et sa prévalence en fonction de la définition retenue et selon les
populations étudiées. Dans un second article, nous tenterons d'évaluer le pronostic de ces personnes MHO, puis
nous discuterons l'opportunité et les modalités d'une éventuelle stratégie thérapeutique.

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CARACTERISTIQUES DU PHENOTYPE MHO
Les sujets MHO ont des caractéristiques assez facilement objectivables par le clinicien averti, que ce soit par
l'anamnèse, l'examen clinique, la biologie ou l'imagerie médicale. Ces caractéristiques les différencient des sujets
obèses métaboliquement anormaux [7,12].
Anamnèse
Selon Sims [8], les sujets MHO ont développé une obésité tôt dans la vie. Un poids de naissance relativement
élevé et une prise de poids précoce en période postnatale semblent protéger les enfants et adolescents obèses
contre le développement d'une adiposité tronculaire et d'une insulinorésistance, ce qui pourrait conduire au
phénotype MHO à l'âge adulte [14]. De plus, il existe souvent une notion d'histoire familiale d'obésité précoce
non compliquée, c'est-à-dire non associée au syndrome métabolique. Cela pourrait être mis en relation avec le
type d'obésité, hyperplasique plutôt qu'hypertrophique, caractéristique des sujets développant une obésité tôt
dans la vie et généralement associée à une sensibilité à l'insuline conservée [7,9]. Dès lors, de nombreux sujets
qui développent une obésité avant 20 ans gardent une sensibilité à l'insuline relativement correcte et seraient
donc plus enclin à présenter un phénotype MHO [7-9].
Cependant, l'âge est un facteur péjoratif non modifiable du profil métabolique pour diverses raisons comme, par
exemple, la diminution de l'activité physique, la perte de la masse maigre (musculaire), diverses modifications
hormonales (testostéronémie augmentée chez la femme et diminuée chez l'homme, etc.) [1]. Si les sujets MHO
sont généralement plus jeunes que les obèses ayant un syndrome métabolique, l'avenir dira si le syndrome MHO
ne peut tout de même pas progresser vers un syndrome métabolique avec l'avancée en âge (voir plus loin :
pronostic).
Les sujets MHO sont plus actifs que les autres sujets obèses ayant des troubles métaboliques, qui sont
généralement très sédentaires [7], comme l'a confirmé la récente analyse de la cohorte américaine NHANES
1999-2004 [11]. La seule activité physique n'explique cependant pas les différences notées dans la composition
corporelle, la distribution de la masse grasse et la sensibilité à l'insuline chez les sujets MHO [7]. Selon Reaven,
elle expliquerait environ 25 % de la variabilité interindividuelle de la sensibilité à l'insuline [15]. Des différences
tissulaires ont cependant été rapportées : ainsi, selon un travail récent, l'adiposité expliquerait la plus grande
partie de la variance de la sensibilité à l'insuline globale, alors que la dépense énergétique liée à l'activité
physique rendrait compte de l'essentiel de la variabilité de la sensibilité hépatique [16].
Parmi les sujets dont l'IMC est supérieur à 25 kg/m2, les fumeurs sont moins susceptibles d'exprimer le
phénotype MHO, alors que l'inverse est retrouvé chez les individus consommant régulièrement de l'alcool avec
modération [11]. Cela pourrait s'expliquer par les effets négatifs du tabac [17,18] et positifs de l'alcool (pris en
quantité raisonnable) [19] sur la sensibilité à l'insuline. Il faut, cependant, noter que l'alcool en quantité excessive
aggrave plutôt l'insulinorésistance et entraîne diverses perturbations métaboliques [19].
Enfin, le statut socioéconomique semble également jouer un rôle, puisque la prévalence du phénotype MHO
apparaît être plus forte chez les personnes obèses dont le niveau socioéconomique est plus élevé, que ce soit dans
une population d'origine caucasienne au Canada [20] ou dans une population de femmes noires d'Afrique du Sud
[21].
Examen clinique
IMC et distribution de la masse grasse
Par définition, les sujets MHO ont un IMC supérieur à 25 kg/m . La prévalence de MHO diminue avec
l'augmentation de l'IMC [22]. Un IMC se rapprochant de 25 kg/m2 est le meilleur facteur prédictif de l'absence
d'anomalies métaboliques [23].
L'IMC ne tient pas compte de la composition corporelle en masse grasse et en masse maigre. Dès lors, il n'est pas
un paramètre suffisamment pertinent pour le diagnostic et l'évaluation des sujets à risque de complications
cardiovasculaires et métaboliques [24]. Cette limite est particulièrement ressentie dans les populations asiatiques
et chez les sujets âgés qui ont un plus grand pourcentage de masse grasse par rapport à ce que la valeur de l'IMC
suggère, en comparaison à des populations occidentales et des sujets jeunes, respectivement. Il est donc
nécessaire de remplacer ou de compléter ce paramètre par d'autres qui renseignent sur le taux d'adiposité
corporelle (impédancemétrie, par exemple) [24].

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La mesure de la circonférence de la taille est un bon indicateur de l'importance du tissu adipeux viscéral et donc,
par conséquent, un bon marqueur prédictif de la sensibilité à l'insuline, du syndrome métabolique et des facteurs
de risque cardiovasculaire [1]. Pour une valeur de tour de taille donnée, les sujets en surpoids et obèses ont des
risques métaboliques et cardiovasculaires comparables aux sujets de poids normal, ce qui démontre l'importance
de la topographie de la masse grasse [1,25]. Les données de la littérature sont cependant hétérogènes. En effet,
dans une étude récente, le tour de taille serait identique chez les sujets obèses sensibles à l'insuline et chez les
sujets obèses insulinorésistants [11]. Par ailleurs, il a été rapporté que 75 % des sujets obèses sans syndrome
métabolique ont néanmoins un tour de taille élevé [26]. Enfin, selon Reaven [15], la mesure de la circonférence
de la taille n'apporte rien de plus que le calcul de l'IMC dans l'estimation de l'effet d'un excès de graisse sur la
sensibilité à l'insuline ou sur la glycémie.
Le rapport tour de taille/tour de hanche (reflet de la graisse périphérique) et le rapport tour de taille/tour de cuisse
(reflet de la masse musculaire) représentent d'autres paramètres cliniques intéressants dans l'appréciation du
risque métabolique. Les sujets MHO ont un rapport tour de taille/tour de hanche ou tour de taille/tour de cuisse
plus bas que les individus obèses avec anomalies métaboliques [27,28]. Ils ont donc une obésité plutôt gynoïde
qu'androïde, avec un taux normal ou à peine augmenté d'adiposité viscérale [29].
Pression artérielle
Rappelons qu'une élévation modérée de la pression artérielle (> 130/85 mmHg) fait partie de la définition du
syndrome métabolique [1]. Les sujets MHO ont une pression artérielle inférieure à celle mesurée chez les sujets
obèses insulinorésistants [30].
BIOLOGIE
Les sujets MHO ont une meilleure sensibilité à l'insuline que les sujets obèses métaboliquement anormaux,
comme le suggèrent leurs taux plasmatiques de glucose et d'insuline à jeun plus bas ainsi que leurs taux
d'insuline lors d'une hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) également plus bas [7]. Dans une étude,
les sujets MHO obèses (IMC moyen de 34 kg/m ) ont une sensibilité à l'insuline presque identique à celle des
sujets de poids normal (IMC moyen de 23 kg/m2) [10]. La sensibilité à l'insuline est inversement corrélée
(coefficient de corrélation r variant de -0,27 à -0,54, p < 0,001) à l'IMC, au tour de taille, à la masse grasse
totale, à la graisse abdominale sous-cutanée, à la graisse viscérale, à la graisse hépatique, au taux de lipides
intramyocellulaires et positivement au taux d'adiponectine (r = 0,22 ; p < 0,001) [11]. La même étude révèle que
les marqueurs biologiques prédictifs d'une haute sensibilité à l'insuline parmi l'ensemble des sujets obèses sont,
par ordre décroissant, l'insulinémie, le taux de peptide C, la glycémie à jeun, le taux d'adiponectine et les
concentrations d'acides gras libres. Le meilleur marqueur prédictif d' appartenance au groupe des MHO d'un
sujet obèse est une insulinémie à jeun inférieure à 7,63 µUI/ml (sensibilité de 97 % et spécificité de 88 %) [11],
un marqueur indirect d'une bonne sensibilité à l'insuline [31].
Les mêmes auteurs rapportent également des taux d'adiponectinémie significativement plus élevés chez les sujets
de poids normal que chez les sujets en excès de poids ou obèses avec une résistance à l'insuline [31]. Fait
intéressant, il n'y a pas de différence significative entre les taux d'adiponectine mesurés chez les sujets de poids
normal et chez les sujets obèses sensibles à l'insuline [12]. Ces observations ont été confirmées dans une étude
mexicaine récente [32]. Les sujets MHO sont donc caractérisés par des taux circulants d'adiponectine
significativement plus élevés que chez les sujets obèses à risque métabolique, à IMC identiques.
Les sujets MHO ont un profil lipidique favorable avec des taux plasmatiques de triglycérides plus bas et de
cholestérol HDL plus élevés que les sujets obèses métaboliquement anormaux [7]. Les sujets obèses sans
syndrome métabolique n'ont pas de diabète de type 2 ni de facteurs de risque cardiovasculaire associés à une
obésité centrale [26]. Les facteurs de risque cardiovasculaire, sauf le cholestérol LDL, augmentent
progressivement, de façon significative, avec la résistance à l'insuline, indépendamment de l'IMC. Cependant,
dans une autre étude, l'augmentation de l'IMC est significativement corrélée à une concentration en cholestérol
LDL accrue, mais pas à la glycémie ni à la concentration de l'insuline mesurées au cours d'une HGPO [15]. Par
contre, les sujets ayant un IMC supérieur à 25 kg/m et présentant également une résistance à l'insuline ont une
glycémie postprandiale, des taux d'acides gras libres, d'insuline et des concentrations de protéine C réactive
(CRP) significativement plus élevées que chez les sujets restant sensibles à l'insuline [15]. Deux études
indépendantes ont rapporté que les sujets MHO ont des taux sériques de CRP hautement sensible (hs-CRP),
significativement plus bas que chez les sujets obèses avec perturbations métaboliques [33,34]. Par ailleurs, dans
une de ces études, la concentration d'interleukine 6 [34] et, dans l'autre, celle d'alpha-1 antitrypsine [33] étaient
également abaissées, plaidant pour un profil inflammatoire plus favorable chez les sujets MHO. Le dosage de la

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hs-CRP pourrait donc contribuer à l'identification du phénotype MHO, si la valeur est normale malgré la
présence de l'obésité [10,35].
IMAGERIE MEDICALE
En comparaison à des sujets obèses métaboliquement anormaux, les sujets MHO ont environ 50 % de moins de
tissu adipeux viscéral mesuré par tomodensitométrie (CT-scan) abdominale ou par IRM, malgré une corpulence
(fatness) identique aux autres sujets obèses à risque métabolique [7]. Cependant, la quantité de graisse viscérale
reste relativement importante chez les sujets MHO (près de 150 cm dans une étude chez des femmes obèses,
sédentaires et ménopausées), bien qu'elle soit inférieure à celle du groupe des personnes obèses à risque [9]. Par
ailleurs, les sujets obèses avec un phénotype MHO présentent une plus grande proportion de tissu adipeux
abdominal sous-cutané, une masse grasse localisée dans les membres inférieurs plus importante et une plus
grande épaisseur du pli cutané tricipital [36].
Les femmes obèses dont la masse grasse viscérale est relativement faible sont plus sensibles à l'insuline que des
femmes obèses ayant davantage de graisse viscérale [37]. Mais dans cette étude, les femmes qui ont un taux de
graisse viscérale moins important ont aussi un IMC plus bas de 2,5 kg/m2 par rapport aux femmes ayant un taux
de graisse viscérale plus élevé. Même si cette différence n'est pas significative, elle peut néanmoins influencer
les résultats [37]. Dans une autre étude réalisée en Afrique du Sud, les femmes noires obèses avec un phénotype
MHO ont une faible masse de tissu adipeux viscéral et un rapport masse grasse viscérale/masse grasse
glutéofémorale bas [21].
Tous les résultats ne sont cependant pas univoques. En effet, dans une autre étude récente, l'effet prédictif de la
mesure de la graisse viscérale est assez faible dans le groupe des sujets obèses et, il n'y a pas, de façon
apparemment étonnante, de différence significative concernant ce paramètre entre les sujets obèses résistants et
sensibles à l'insuline [12]. Le même travail a montré que la graisse ectopique dans le foie (stéatose), mesurée par
spectroscopic, est mieux corrélée aux anomalies métaboliques que la graisse épiploïque : les sujets obèses
sensibles à l'insuline ont, de façon significative, un taux de graisse intrahépatique plus bas que les sujets obèses
résistants à l'insuline. Par ailleurs, ces mêmes sujets ont un taux de lipides intramyocellulaires significativement
plus bas que ceux résistants à l'insuline [12].
Ces observations d'imagerie débouchent inévitablement sur des tentatives d'explication physiopathologique.
PHYSIOPATHOLOGIE DU PHENOTYPE MHO
Malgré leur obésité, les sujets MHO, par définition, n'ont pas de troubles métaboliques et sont caractérisés par
une bonne sensibilité à l'insuline. Selon Karelis et al., les éléments prédominants à prendre en considération pour
expliquer cette « curiosité » sont la localisation de la masse grasse (qui explique 22 % des variations de
sensibilité à l'insuline) ainsi que la taille et le nombre d'adipocytes dépendant de l'âge de développement de
l'obésité (expliquant 13 % des variations de sensibilité à l'insuline) [9].
Selon Reaven, la variabilité interindividuelle de la sensibilité à l'insuline s'explique pour 25 % par des
différences de quantité de tissu adipeux et, comme déjà signalé, pour 25 autres pour cent par des variations du
niveau d'activité physique [15]. Bien que Reaven accorde peu d'importance à la distribution de la masse grasse,
les sujets MHO sont l'illustration même que la sensibilité à l'insuline (et le profil métabolique qui l'accompagne)
est fonction de la localisation de la graisse plutôt que de la quantité totale de masse grasse. Plaide contre un rôle
prédominant du degré de l'obésité le fait qu'il n'y ait pas de différence dans la prévalence de l'hyperglycémie, de
l'hypercholestérolémie, de l'hypertriglycéridémie et d'un taux abaissé de cholestérol HDL parmi les différentes
catégories d'IMC (30-35, 35-40, 40-50, > 50 kg/m2) [38]. Par contre, le tissu adipeux viscéral, beaucoup plus que
le tissu adipeux sous-cutané, est fortement associé à un profil métabolique délétère, même après ajustement pour
des indices anthropométriques standard, comme l'a rapporté, par exemple, une analyse récente de la Framingham
Heart Study [39]. Cette étude a également montré la plus forte héritabilité du tissu adipeux viscéral (57 %) que
celle du tissu adipeux sous-cutané (37 %).
Le rôle significatif de la distribution de la masse grasse dans les répercussions métaboliques et, plus
particulièrement, le rôle délétère du tissu adipeux viscéral sont actuellement reconnus [1,40]. En fait, dans
l'analyse physiopathologique du phénotype MHO, on peut faire l'hypothèse que la graisse intra-abdominale joue
un rôle délétère et/ou que la graisse sous-cutanée périphérique (glutéofémorale) joue un rôle protecteur vis-à-vis
de la survenue d'anomalies métaboliques [37,41] (Fig. 1).

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Quoi qu'il en soit, les mécanismes physiopatholo-giques impliqués dans la genèse du phénotype MHO ne sont
pas encore complètement compris [12]. Outre le rôle attribué à l' adiponectine, les hormones sexuelles pourraient
aussi influencer le risque métabolique en relation avec l'obésité.
Rôle néfaste de la graisse viscérale et/ou intrahépatique
La contribution de la masse grasse viscérale aux complications métaboliques, même en l'absence d'obésité
avérée, a déjà été discutée en détail dans un article précédent consacré aux sujets MONW [5]. La distribution
androïde et périviscérale du tissu adipeux (plutôt que périphérique) ainsi qu'une hypertrophie (plutôt qu'une
hyperplasie) adipocytaire sont à la base des perturbations endocrinométaboliques retrouvées dans le syndrome
métabolique [29].
La question qui a émergé récemment est de savoir si c'est la masse grasse viscérale [40,42] ou la graisse
intrahépatique [43,44] qui joue le rôle délétère le plus important [12]. Il est certain qu'un excès de graisse, et en
particulier de graisse viscérale, affecte la sensibilité à l'insuline [1,40]. Cependant, avec une adiposité totale
accrue, d'autres facteurs que la graisse viscérale sont susceptibles de modifier la sensibilité à l'insuline, tels que
ceux régulant la lipogenèse et l'oxydation des lipides dans le foie et dans les muscles [12].
Fig. 1 : Mécanismes liés à l'adiposité viscérale (hépatique) et à l'adiposité périphérique (sous-cutanée
glutéofémorale) pouvant contribuer au phénotype MHO [41]
De nombreuses études ont démontré le rôle dominant de la stéatose hépatique dans les troubles de la régulation
du métabolisme du glucose et des lipides [43]. Une importante accumulation de graisse dans le foie,
indépendamment de l'adiposité viscérale, est accompagnée d'athérosclérose et de syndrome métabolique. Cela a
été confirmé récemment dans une étude allemande comparant les sujets MHO et les sujets obèses à risque
métabolique [12]. Dans ce travail, les sujets obèses se caractérisent, évidemment, par une masse grasse totale et
une masse grasse viscérale supérieures à celles des sujets sans excès de poids [12]. Par contre, si l'on compare les
obèses MHO et les obèses à risque métabolique, ces deux paramètres ne sont pas significativement différents. Il
n'en est pas de même pour ce qui concerne le dépôt de graisse ectopique dans le foie, puisque la valeur est deux
fois moindre chez les sujets MHO que chez les sujets avec anomalies métaboliques (4,3 versus 9,5 %, p <
0,001).
Chez les MHO, le foie n'est pas inondé par un flux épiploïque d'acides gras, à la base de l'accumulation
intracytoplasmique de lipides, et la stéatose est négligeable [44] : dans ce contexte, les perturbations du
métabolisme lipidique et glucidique sont absentes ou minimes, d'où le phénotype MHO.

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Rôle protecteur de la graisse glutéofémorale
Un morphotype avec des hanches larges est associé à une plus faible prévalence de diminution de la tolérance au
glucose (ou de diabète de type 2), de dyslipidémie et d'hypertension artérielle, indépendamment de l'âge, de
l'IMC et du tour de taille [28,45]. Une accumulation de graisse périphérique, caractérisée par un rapport tour de
taille/tour de hanches abaissé, est associée à un taux plasmatique élevé d'adiponectine, à une bonne sensibilité à
l'insuline et à un profil lipidique plus favorable (taux de cholestérol total et de triglycérides plus bas et taux de
cholestérol HDL plus élevé) [46]. La graisse glutéofémorale aurait donc un rôle cardioprotecteur [27].
Cependant, un travail récent, réalisé sur une population européenne relativement jeune et en bonne santé, a
montré que la relation entre graisse périphérique et faible risque cardiovasculaire et métabolique (et inversement
entre graisse viscérale et haut risque cardiométabolique) ne peut pas être expliquée par la seule sensibilité à
l'insuline [47].
Trois grandes interprétations ont été avancées pour expliquer un possible effet protecteur de la masse grasse
périphérique :
• les caractéristiques propres de la graisse sous-cutanée glutéofémorale ;
• les particularités de la topographie musculaire associée ;
• les taux d'adiponectine plus élevés.
La graisse glutéofémorale, préférentiellement de type hyperplasique, possède des caractéristiques métaboliques
propres, avec une forte activité de la lipoprotéine lipase et une faible activité lipolytique. Dès lors, cette
localisation du tissu adipeux pourrait protéger le foie et les muscles d'une grande exposition aux acides gras
libres, grâce à sa grande capacité de captation et de stockage des acides gras sous forme de triglycérides. Les
différences régionales du métabolisme adipocytaire sont plus marquées chez les femmes que chez les hommes.
Cela pourrait expliquer pourquoi, par exemple, il y a une relation inverse entre tour de cuisse et glycémie chez la
femme, mais pas chez l'homme [28].
Par ailleurs, les sujets dotés de larges hanches et cuisses possèdent une quantité de masse musculaire plus
importante dans les membres inférieurs. Comme le muscle strié squelettique est le tissu capable d'utiliser le plus
de glucose sous l'action de l'insuline, on peut faire l'hypothèse que cette caractéristique contribue à maintenir une
bonne sensibilité à l'insuline. De plus, un rapport taille/hanches abaissé a été associé à une plus faible proportion
de fibres musculaires de type IIb et à une plus forte densité capillaire dans la cuisse, deux facteurs qui pourraient
également contribuer à augmenter le transport du glucose et donc la sensibilité à l'insuline. Selon les données de
l'étude HOORN aux Pays-Bas, l'association entre tour de hanches et métabolisme glucidique peut être expliquée,
chez la femme, par des variations de masse grasse glutéale et, chez l'homme, principalement par des variations
de la masse musculaire [28].
L'adiponectine pourrait également jouer un rôle dans la physiopathologie du phénotype MHO. Cette hormone
adipocytaire augmente la sensibilité à l'insuline du foie et des muscles striés squelettiques [48]. Les sujets obèses
sensibles à l'insuline ont des taux d'adiponectine significa-tivement plus élevés que les sujets obèses résistants à
l'insuline, indépendamment de l'IMC et du tour de taille [46,49]. Les taux d'adiponectine sont plus élevés chez
les MHO caractérisés par une meilleure sensibilité à l'insuline [12,46]. De plus, il a été rapporté récemment que
certains sujets obèses ont des taux d'adiponectine comparables à ceux de sujets de poids normal, et ce sont
précisément eux qui présentent le phénotype MHO [32].
Enfin, une autre hypothèse évoquée est que la distribution gynoïde de la graisse pourrait être la conséquence (et
non la cause) d'une forte sensibilité à l'insuline, puisque cette dernière favorise l'accumulation de graisse
périphérique plutôt qu'abdominale [27]. Quand l'énergie en excès est transformée en dépôts graisseux sous-
cutanés ou brûlée dans les mitochondries des muscles striés squelettiques, le sujet "insulinosensible", malgré une
balance énergétique positive, sera protégé contre le développement des complications métaboliques et
cardiovasculaires [ 12]. Dans l'état actuel des connaissances, même si cette hypothèse ne peut être rejetée, elle
est beaucoup moins souvent évoquée que l'autre faisant jouer un rôle causal à la distribution de la masse grasse.
Rôle contrasté des hormones sexuelles
Les estrogènes stimulent une accumulation de graisse sous-cutanée dans les dépôts glutéofémoraux chez la
femme [28], favorisant ainsi la distribution gynoïde du tissu adipeux. Ils exercent leurs effets en modulant

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l'activité de la lipoprotéine-lipase de ce tissu. De plus, les estrogènes améliorent le profil lipidique (augmentation
du cholestérol HDL, diminution des triglycérides et du cholestérol LDL). À l'inverse, des taux relativement
élevés d'androgènes chez la femme sont associés à une distribution androïde de la graisse et à une résistance à
l'insuline [50]. Ce profil est plus souvent objectivé après la ménopause [50,51]. Les femmes présentant un
syndrome des ovaires polymicrokystiques combinent hyperinsulinisme et hyperandrogénie, anomalies associées
à diverses perturbations métaboliques [50]. Ainsi, les femmes MHO seraient davantage recrutées parmi les
femmes non ménopausées et plutôt caractérisées par un climat estrogénique [29].
Chez l'homme, au contraire, l'hypotestostéronémie est plutôt associée à une adiposité exagérée, à une diminution
de la sensibilité à l'insuline et à un syndrome métabolique [50,52]. Les hommes aux environs de la cinquantaine,
obèses mais avec un phénotype MHO, ont un taux de testostérone sérique relativement plus élevé que les
hommes obèses avec anomalies métaboliques [53]. Les variations de la leptine et de l'adiponectine sont associées
à celle des stéroïdes sexuels, et il a été proposé que la sex hormone binding globulin (SHBG) puisse être
modulée par l'adiponectine [52].
Autres mécanismes invoqués : l'hypothèse virale
Il existe manifestement des sujets très obèses qui présentent, par ailleurs, des taux circulants de lipides
particulièrement bas. Atkinson et al. ont rapporté, dans une étude réalisée sur une cohorte de 502 sujets obèses et
non obèses, l'existence d'une relation significative entre l'obésité et la présence d'anticorps contre l'adénovirus-36
humain (anti-AD-36), indépendamment de l'âge et du sexe (présence de ces anticorps chez 30 % des sujets
obèses et chez 11 % des sujets non obèses) [54]. De plus, les taux de cholestérol et de triglycérides sont
significativement (p < 0,003) plus bas chez les sujets anti-AD-36 positifs que chez ceux dépourvus de ces
anticorps. En outre, dans une étude chez 28 paires de jumeaux homozygotes discordants pour la sérologie anti-
AD-36, les jumeaux avec une sérologie positive ont un IMC et un taux de masse grasse plus élevés que les
jumeaux anti-AD-36 négatifs. Pour ces auteurs, l'adénovirus-36 humain (AD-36) est associé à une augmentation
du poids et à un profil lipidique favorable.
Cette conclusion est confortée par une série de données expérimentales chez l'animal et par la démonstration que
l'AD-36 est capable de promouvoir la différentiation préadipocytaire, de réduire l'expression et la sécrétion de
leptine et de stimuler la captation de glucose par les cellules adipeuses, tout en augmentant l'expression de divers
enzymes jouant un rôle clé dans la lipogenèse [55,56].
D'autres études doivent, cependant, encore être réalisées pour déterminer si l'AD-36 joue un rôle dans l'étiologie
de l'obésité [54] et s'il contribue, plus spécifiquement, au développement du phénotype MHO.
PRÉVALENCE DU PHENOTYPE MHO
Les anomalies métaboliques chez la personne obèse sont appréciées soit sur la biologie standard recherchant
l'hypercholestérolémie et les perturbations en relation avec le syndrome métabolique [1], soit sur la mise en
évidence d'une insulinorésistance par des techniques plus ou moins sophistiquées [31].
Études basées sur la recherche d'un syndrome métabolique ou sur des indices indirects
d'insulinorésistance
Sans doute en raison des différences dans la définition du phénotype « métaboliquement normal » utilisée, les
résultats de la prévalence du syndrome MHO dans la population adulte sont quelque peu divergents dans les
différentes études.
Ainsi, dans une revue de 2004, il est fait mention d'une prévalence de MHO atteignant 20 à 35 % dans la
population obèse [9]. Après une revue récente de la littérature, nous arrivons à la conclusion que 35 à 50 % des
sujets avec un IMC supérieur à 30 kg/m ne présentent pas de syndrome métabolique selon la définition du
National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) (Tableau 1)
[11,22,26,38,53,57,58].
Si l'on considère les sujets en surcharge pondérale (IMC : 25-29,9 kg/m2), la proportion atteint même deux tiers à
trois quarts. Le pourcentage n'est guère ou pas modifié si l'on considère les critères du syndrome métabolique
proposé par l'International Diabetes Federation (IDF) [1], puisque 56 % (versus 65 %) des sujets en surpoids et
35 % (versus aussi 35 %) des sujets obèses ne sont pas porteurs dudit syndrome métabolique, ce qui les
rapproche du phénotype MHO [58].

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L'absence de syndrome métabolique ne signifie cependant pas que tous ces sujets obèses sont « indemnes » sur
le plan métabolique. Ainsi, dans une population américaine âgée de plus de 20 ans, 31,7 % des sujets obèses sont
considérés comme métaboliquement normaux en prenant comme définition la présence au maximum d'une seule
anomalie [11]. Si, dans la même étude, on considère le pourcentage de sujets qui n'ont aucune anomalie
métabolique parmi l'ensemble des anomalies étudiées (plus étendues que celles reprises dans la définition
classique du syndrome métabolique, par ailleurs), la proportion tombe à 16,6 % [11]. Cette valeur est
intermédiaire par rapport à celles rapportées dans deux études italiennes, celle de Iacobellis et al. [38] dans
laquelle le pourcentage de sujets obèses n'ayant aucune anomalie métabolique est de 27,5 % et celle de
Marchesini et al. [22] dans laquelle 12,8 % des sujets obèses ont une glycémie, des taux de lipides et une
pression artérielle dans les limites normales. Il est à noter que, dans cette dernière étude, la plupart de ces sujets
obèses sans anomalies métaboliques sont des femmes jeunes (< 45 ans) dont l'obésité est modérée. Une étude
récente a rapporté que 20 % des sujets avec un IMC de plus de 40 kg/m2, âgés d'un peu moins de 40 ans et en
majorité de sexe féminin, ont des concentrations plasmatiques d'adiponectine supérieures à la valeur médiane des
sujets de poids normaux [32]. Comme déjà mentionné dans le chapitre consacré à la physiopathologie et analysé
en détail dans une revue récente [48], l'adiponectine est une hormone dérivée du tissu adipeux dont les taux
plasmatiques sont abaissés en cas d'obésité abdominale compliquée de diabète de type 2 ou de syndrome
métabolique [49].
En fait, plusieurs facteurs importants sont susceptibles d'influencer la proportion de sujets obèses
métaboliquement normaux : l'âge, la sévérité de l'obésité, la répartition de la masse grasse, le sexe et l'ethnie. Le
rôle de l'âge est un des plus importants [8]. Dans la vaste étude NHANES 1999-2004 aux États-Unis, la
prévalence du phénotype MHO chez les sujets obèses diminue fortement avec l'âge dans la population adulte :
47,7 % entre 20 et 34 ans, 31,1 % entre 35 et 49 ans, 20,4 % entre 50 et 64 ans et 14,3 % entre 65 et 79 ans (à
noter que chez les sujets de plus de 80 ans, le taux remonte à 22,1 %) [11].
Le pourcentage de sujets obèses sans syndrome métabolique (47 % globalement) diminue aussi en fonction de la
sévérité de l'obésité, passant de 56 % pour un IMC de 30-34,9 kg/m2, à 49 % entre 35-39,9 kg/m2 et à 35 % si
l'IMC est supérieur à 40 kg/m [22].
Tableau 1: Prévalence du phénotype MHO défini comme l'absence de syndrome métabolique (selon la définition
du NCEP-ATP III) dans une population adulte en surpoids et/ou obèse selon l'indice de masse corporelle (IMC)
MHO (absence de syndrome métabolique)
Échantillon
global
n
Âge moyen
(ans)
IMC : 25-29,9
kg/m2
Pourcentage
MHO
IMC ≥ 30 kg/m2
Pourcentage
MHO
Études américaines
Hommes 5 227 41 78 40 Park et al. (2003) [57]
Femmes 5 591 43 72 50
Ford (2005) [58] Mixte 3 601 >20 65 35
Meigs et al. (2006) [26] Mixte 2 902 53 ND 37
Kaplan et al. (2006) [53] Hommes 864 52 74 31
Hommes 1 549 49 ≈ 70 ≈ 30 Fox et al. (2007) [39]
Femmes 1 452 51 ≈ 70 ≈ 40
Wildman et al (2008) [11] Mixte 5 440 45 66 39
Études européennes
Marchesini et al. (2004) [22] Mixte 1 889 45 ND 47
Iacobellis et al. (2005) [38] Mixte 681 41 ND 27
Contrairement à ce qu'on aurait pu attendre, l'influence du genre est relativement modeste. Deux études ont
rapporté une prévalence de syndrome MHO (défini par une obésité avérée sans syndrome métabolique selon la
définition du NCEP-ATP III) un peu plus élevée chez les femmes que chez les hommes obèses, avec une
différence intersexe d'environ 10 % [39,57] (Tableau 1).
Enfin, en ce qui concerne l'influence de l'ethnie, l'étude NHANES 1999-2004 a montré que parmi les sujets non
hispaniques en surpoids et obèses, les noirs ont 18 % de chance de plus que les blancs d'être métaboliquement «
sains » pour un même excès pondéral [11]. Une étude sud-africaine a montré récemment que 38 % des femmes

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noires ont une sensibilité normale à l'insuline, évaluée par la méthode HOMA (index indirect de la sensibilité à
l'insuline), malgré leur obésité [21]. Assez paradoxalement, compte tenu de la physiopathologie du syndrome
MHO (voir ci-dessus), peu d'études ont analysé la prévalence du MHO en fonction de la distribution de la masse
grasse. Toujours dans l'étude NHANES 1999-2004, déjà citée à plusieurs reprises, si on classe les sujets
américains selon leur tour de taille et non pas l'IMC, on note que 36,4 % de sujets avec une obésité abdominale
sont métaboliquement « sains » (< 1 anomalie cardiométabolique) [11].
Une étude italienne [59] a analysé à la fois des paramètres métaboliques, tels que ceux décrits ci-dessus, et
l'indice HOMA [31]. Onze pour cent seulement des sujets qui ont un excès pondéral ne présentent ni syndrome
métabolique, ni insulinorésistance et pourraient donc être considérés comme des « MHO purs ». Mais cette étude
ayant été réalisée chez des sujets de plus de 40 ans, on peut supposer que ce chiffre aurait été plus élevé dans une
population adulte plus jeune [8]. Ce chiffre est néanmoins proche de la valeur de 16,6 % déjà citée ci-dessus se
rapportant aux sujets sans aucune anomalie métabolique dans l'étude NHANES 1999-2004 [11].
Études basées sur des tests dynamiques ou des mesures de la sensibilité à l'insuline
De rares autres études ont focalisé leur intérêt sur la mesure de l'insulinorésistance évaluée par différents tests
dynamiques in vivo [31]. Dans une population allemande, âgée en moyenne de 45 ans, 25 % des sujets obèses
ont une sensibilité normale à l'insuline mesurée lors d'une HGPO [12]. Dans une étude américaine, 17 % des
individus avec excès de poids et obèses restent sensibles à l'insuline, lorsqu'ils sont évalués par un insulin
suppression test [60]. Inversement, la même équipe a montré qu'environ 20 % des sujets sensibles à l'insuline ont
un surpoids et 5 % sont obèses [15,61]. Dans l'étude multicentrique européenne EGIR, ayant eu recours au
glucose clamp, la technique de référence pour mesurer la sensibilité à l' insuline, il est étonnant de noter que 74
% des sujets ayant un IMC supérieur ou égal à 25 kg/m2 (moyenne d'environ 29 kg/m2) et un âge
d'approximativement 45 ans n'ont pas d'insulinorésistance stricto sensu (hélas, cette étude ne donne pas de valeur
correspondante pour la population obèse (l'MC > 30 kg/m2) [62].
CONCLUSION
Les sujets obèses qui ont un phénotype MHO ne sont pas rares. Les études disponibles rapportent une prévalence
d'au moins 20 % pour l'absence d'anomalies métaboliques et de 30-50 % pour l'absence de syndrome
métabolique. Ces sujets MHO répondent à des caractéristiques anamnestiques, cliniques et biologiques, aisées à
déceler par tout clinicien averti.
La physiopathologie de ce phénotype MHO est complexe et représente, sans doute, l'image en miroir de l'autre
syndrome, à savoir celui des sujets MONW que nous avons décrit précédemment [4]. On peut, dans le cas du
phénotype MHO, invoquer l'absence de graisse viscérale ou hépatique en quantité importante et/ou la protection
métabolique apportée par la graisse périphérique sous-cutanée. Quoi qu'il en soit, les taux d'adiponectine sont
souvent normaux et, en tout cas, supérieurs chez les sujets MHO par comparaison à ceux des sujets obèses à
risque métabolique.
Dans un prochain article, nous tenterons d'évaluer le pronostic des sujets MHO et nous discuterons l'opportunité
d'une prise en charge spécifique en analysant les avantages, mais aussi les inconvénients potentiels.
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