Figure 1 - uploaded by Giacinto Libertini
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Interpretation of aging according to the non-programmed aging paradigm (on the left) and the programmed aging paradigm (on the right).
Source publication
In contrast, the “programmed aging” paradigm maintains that aging is a physiological phenomenon, i.e., something genetically determined and regulated that is favoured by supra-individual natural selection [15]. According to this hypothesis, aging is certainly harmful to the individual but, in principle, a gene that is detrimental to the individual...
Contexts in source publication
Context 1
... concepts are illustrated in Figure 1. The main difference between the two paradigms can be summarized as follows: ...
Context 2
... to the programmed aging paradigm and taking into account these considerations, a scheme for a tissue or organ in which the main cells show turnover, and its failure ("direct aging") is presented in Figure 9. A scheme for a tissue or organ in which the main cells do not show turnover while indispensable satellite cells show turnover, and its failure ("indirect aging") is presented in Figure 10. The medical actions A, B and C are the same as for the programmed and non-programmed aging paradigms. ...
Citations
... This proposal was subsequently deepened and called the subtelomere-telomere theory of aging [13,14,58,59]. ...
The interpretation of aging as an adaptive and programmed phenomenon implies the existence of specific genetically determined and regulated aging-causing mechanisms. This interpretation is in contrast to the explanation of aging as the gradual accumulation of the effects of harmful factors that are only partially countered by natural selection. The subtelomere–telomere theory of aging offers what is required by the interpretation of aging as a programmed phenomenon. The experimentally documented mechanisms that are part of the subtelomere–telomere theory are the repression of subtelomeric sequences (TERRA sequences) consequent to the sliding of a telomeric hood over subtelomere in proportion to telomere shortening, epigenetic modifications caused by the repression of the subtelomeric sequences, cell senescence and gradual cell senescence (which are not synonyms, as discussed in the text), progressive decline of stem cells, and effects of these phenomena over the whole organism. Evidence against the interpretation of cell senescence and telomerase restrictions as defense mechanisms against cancer is reported. Consequently, the fears that telomerase activation or senescent cell elimination are potentially oncogenic factors should be eliminated as preconceived ideas or limited on the basis of any available evidence. In the context of the mechanisms described under the subtelomere–telomere theory, three types of strategies that could be used to modify and counter the mechanisms of aging can be deduced, namely telomerase activation, senescent cell elimination, and restoration of stem cell numbers to that existing in young individuals. The limits and the potential effectiveness of these methods, already the subject of active research, are briefly discussed.
... For this question, the answer, which is intrinsic to point (6) in the above reported description of the atrophic syndrome, is that aging of perennial cells is a consequence of the decline of the respective satellite or trophic cells. This topic has been discussed in detail in other works [11,29,56,57] and for brevity will not be repeated here. ...
Any theory suggesting an adaptive meaning for aging implicitly postulates the existence of specific mechanisms, genetically determined and modulated, causing progressive decline of an organism. According to the subtelomere-telomere theory, each telomere is covered by a hood formed in the first cell of an organism having a size preserved at each subsequent duplication. Telomere shortening, which is quantitatively different for each cell type according to the telomerase regulation, causes the hood to slide on the subtelomere repressing it by the telomeric position effect. At this point, the theory postulates existence of subtelomeric regulatory sequences, whose progressive transcriptional repression by the hood should cause cellular alterations that would be the likely determinant of aging manifestations. However, sequences with characteristics of these hypothetical sequences have already been described and documented. They are the [sub]TElomeric Repeat-containing RNA (TERRA) sequences. The repression of TERRA sequences causes progressively: (i) down- or up-regulation of many other regulatory sequences; (ii) increase in the probability of activation of cell senescence program (blockage of the ability to replicate and very significant alterations of the cellular functions). When cell senescence program has not been triggered and the repression is partial, there is a partial alteration of the cellular functions that is easily reversible by telomerase activation. Location of the extremely important sequences in chromosomal parts that are most vulnerable to repression by the telomeric hood is evolutionarily unjustifiable if aging is not considered adaptive: this location must be necessarily adaptive with the specific function of determining aging of the cell and consequently of the whole organism.
... For tissues with long living cells (i.e., without turnover, as many types of nervous cells), their decline can be well explained if these cells depend on satellite cells with the turnover [91]. The decline of non perenni al cells ("direct" aging) causes alterations and death of the long living cells ("indirect" aging) [92]. ...
Cell senescence is an artificially reversible condition activated by various factors and characterised by replicative senescence and a stereotyped general alteration of cell functions, including extra-cellular secretions. The number of senescent cells increases with age and contributes strongly to the manifestations of aging. For these reasons, research is under way to obtain “senolytic” compounds, defined as drugs that eliminate senescent cells and therefore reduce aging decay, as already shown in some experiments on animal models.
This objective is analysed in the context of the programmed aging paradigm, as described by the mechanisms of the subtelomere-telomere theory. In this regard, the positive effects of the elimination of senescent cells and the limits of this method are advanced. For comparison, the positive effects and limits of telomerase activation are also analysed, and the same is done for the combined action of the two methods and the possible association of opportune gene modifications. The ethical issues regarding these actions are also outlined.
... For tissues with longgliving cells (i.e., without turnover, as many types of nervous cells), their decline can be well explained if these cells depend on satellite cells with the turnover [91]. The decline of nonnperennii al cells ("direct" aging) causes alterations and death of the longgliving cells ("indirect" aging) [92]. ...
... Per chi volesse ulteriori utili approfondimenti, si consiglia fra l'altro la lettura di tre recenti articoli [Libertini e Ferrara 2016a;Libertini, Rengo e Ferrara 2017;Libertini 2017], non disponibili nella traduzione in italiano. ...
L’invecchiamento è un fenomeno biologico che condiziona fortemente qualsiasi aspetto della vita e della civiltà umana.
Tradizionalmente è concepito come un qualcosa di inevitabile, analogo alla corruzione di qualsiasi oggetto inanimato con il passare del tempo. La durata limitata della vita umana, che ne è la conseguenza fatale, è stata oggetto di innumerevoli interpretazioni religiose, etiche e filosofiche, e moltissimo di quanto, in ogni campo, è stato detto, concepito, scritto, operato e vissuto ne è stato influenzato in misura e modi fondamentali.
Lʼinterpretazione abituale dell’invecchiamento come fenomeno intrinseco alla natura delle cose, e quindi ineluttabile, è stata contestata e sfidata da una concezione del tutto alternativa la quale vede l’invecchiamento come un fenomeno fisiologico, che è determinato, modellato e regolato dalla selezione naturale così come ogni altro fenomeno fisiologico.
Da questa idea nasce la possibilità di una modifica di tale fenomeno o anche la prospettiva, prima inconcepibile, di un suo totale controllo. Ciò permetterebbe perfino di giungere alla condizione di specie ben note, già descritte e definite come animali senza età (ageless animals) o senza rilevabile senescenza (animals with negligible senescence), in cui i singoli individui muoiono per predazione o altri accidenti ma non perché invecchiano.
Tale prospettiva è già stata proposta al mondo scientifico con sempre maggiori argomentazioni ed evidenza empirica. Purtroppo, poiché gli articoli a riguardo sono tutti in inglese, attualmente la principale lingua del mondo scientifico, ciò inevitabilmente è un freno per quanti, in Italia almeno, non hanno sufficiente familiarità con tale lingua.
Questo libro è un tentativo di far conoscere le nuove idee proprio a chi non ha tale familiarità. Esso è, nell’ordine cronologico, uno per ogni capitolo, la traduzione in italiano, con opportune modifiche, adattamenti e anche qualche piccola correzione, di nove lavori pubblicati nell’arco di tempo dal 2009 al 2016 [Libertini 2009a, 2009b, 2012a, 2012b, 2013, 2014a, 2015a, 2015b; Libertini e Ferrara 2016b] e aventi tutti come oggetto l’invecchiamento e alcune tematiche correlate, affrontati nella suddetta nuova prospettiva.
In tali capitoli, vi sono alcuni aspetti che manifestano un’evoluzione col tempo della concezione del fenomeno invecchiamento, aspetti che non si è voluto sminuire o cancellare. Ecco, in sintesi, i principali:
- Il concetto di fenoptosi, anche se intrinseco e fondamentale negli argomenti dei primi due capitoli, compare chiaramente definito a partire dal terzo capitolo per denotare la larga e importante categoria di fenomeni a cui la senescenza appartiene;
- Il ruolo del subtelomero, mentre all’inizio appare implicito e velato dall’importanza attribuita al telomero, man mano acquista un ruolo centrale. Si passa dalla concezione di un sistema telomero-telomerasi a quella più precisa di un sistema subtelomero-telomero-telomerasi, dove il subtelomero è l’elemento regolatore generale dell’invecchiamento cellulare e il telomero una sorta di manopola di questo regolatore;
- Come metodica per le possibili modifiche genetiche, nel 2009 (si veda il secondo capitolo) la tecnica migliore era quella basata sulle ZFNs (zinc finger nucleases), ma tale metodica era alquanto difficoltosa, limitata nelle sue possibilità e costosa. Negli anni successivi, abbiamo lo sviluppo e il continuo miglioramento della tecnica CRISPR-CAS9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeat–CRISPR-associated nuclease 9), che risulta di gran lunga più facile, di maggiori prospettive pratiche e meno costosa. Ai fini del controllo dell’invecchiamento, ciò che nel 2009 appare un compito tecnicamente difficilissimo o forse impossibile, nel 2016 (si veda l’ultimo capitolo) diventa qualcosa di fattibile;
- All’inizio la possibilità di modificare l’invecchiamento sembra un argomento relativamente astratto e teorico, oggetto di studio di pochi cultori, ma negli anni successivi la tematica assume un carattere più concreto e passibile di effettive applicazioni, entrando in qualche modo nell’orizzonte concettuale della geriatria ma ancor più in quello complessivo della medicina.
Tutto ciò dovrebbe indurre, anche chi non è specifico studioso dell’argomento o è “solo” una persona colta che vuole comprendere meglio la propria natura, a dedicarvi qualche attenzione. Ciò, se non altro perché l’invecchiamento riguarda tutti, sia quelli che già ne soffrono le manifestazioni sia chi - fortuna sua - è nel pieno del vigore e potrebbe avere l’illusione di una tematica che non lo riguarda.
In ogni caso, questo lavoro vuole permettere una valutazione del fenomeno senescenza più moderna, che va ben oltre idee antiche insostenibili eppure ancora prevalenti e largamente diffuse. Eʼ un cambio di paradigma, vale a dire la transizione – sempre travagliata - fra due mondi concettuali largamente differenti e spesso opposti, ed è importante per chi vive oggi, nel periodo cruciale in cui tale cambiamento si sta lentamente attuando, di prendere cognizione di ciò che sta accadendo.
Per chi volesse ulteriori utili approfondimenti, si consiglia fra l’altro la lettura di tre recenti articoli [Libertini e Ferrara 2016a; Libertini, Rengo e Ferrara 2017; Libertini 2017], non disponibili nella traduzione in italiano.
Il Lettore potrà giudicare la validità delle idee proposte e in che misura esse rappresentino un forte e importante superamento di radicate concezioni e la possibile apertura di nuovi vastissimi orizzonti.
