Publications (3)0 Total impact
-
András Varró,
Károly Acsai,
István Baczkó,
Péter Biliczki,
Miklós Bitay,
Attila Farkas,
András Farkas,
Ottó Hála,
Norbert László Jost,
István Koncz, [......],
János Pataricza,
Emese Prandovszky,
János Prorok,
László Sághy,
Viktória Szuts,
András Tóth,
Szilvia Vajda,
József Ványi, Ágnes Végh,
László Virág
[show abstract]
[hide abstract]
ABSTRACT: A kardiovaszkuláris betegségek és azon belül is az életet veszélyeztető kamrai és pitvari aritmiák a fő halálozási okok közé tartoznak a fejlett ipari országokban, de Magyarországon is. Ezzel összhangban, a jelen kutatási projekt is a különböző életet veszélyeztető aritmiák megelőzésének a lehetőségét, és a különböző gyógyszerek antiaritmiás és proaritmiás hatásainak a kutatását tűzte ki célul. Vizsgálataink során megállapítottuk, hogy kísérletes diabetes mellitusban mind kutyán, mind nyúlon az IKs áram és következményesen a repolarizációs rezerv csökkenése következik be amely emberben vélhetően hozzájárulhat e betegségben észlelt hirtelen szívhalál kockázat növekedéséhez. Molekuláris biológiai vizsgálatokban sikerült feltérképeznünk az emberi szívizom különféle ioncsatornáinak denzitását is. A proaritmiás gyógyszerhatások elemzésére újszerű módszert dolgoztunk ki, amelynek gyógyszerbiztonsági klinikai jelentősége és hasznosulása várható. A projekt teljesítése során további új ismereteket szereztünk a Na+/Ca2+ cseremechanizmus (NCX) repolarizációban betöltött szerepét illetően. In vivo kutya kísérletekben vizsgáltuk a peroxynitrit és gap junction csatornák szerepét az ischaemiás prekondicionálásban. Ezek az eredmények várhatóan hozzájárulnak egyrészt a szívizomzat élettani, kórélettani (aritmia mechanizmusok) ismereteinek a gyarapításában, másrészt új és biztonságos antiaritmiás terápiák kifejlesztéséhez. | Cardiovascular diseases, including life threatening ventricular and supraventricular arrhythmias, are the leading causes of mortality in industrialized countries and also in Hungary. In harmony with this, the major goal of the project was to investigate the mechanisms involved in cardiac repolarization and in antiarrhythmic and proarrhythmic drug actions. Representing important findings during the project, we established that in experimental diabetes mellitus the IKs potassium current is down-regulated resulting in the attenuation of repolarization reserve which may contribute to the increased proarrhythmic risk of diabetic patients. Using molecular biological methods we have analyzed the transmembrane ion channel densities of the human heart. To assess proarrhyhtmic drug side effects we developed a novel method which can be expected to contribute to better prediction of proarrhythmic risk in both preclinical and clinical safety pharmacology investigations. During the project, we have gained further insights regarding the role of NCX in the cardiac repolarization process. In in vivo studies we have investigated the possible role of peroxynitrite and gap junctions in ischaemic preconditioning. These results can be expected to help to better understand the physiology and pathophysiology of cardiac muscle, and arrhythmias, and should significantly contribute to the development of safer and more effective antiarrhythmic treatment modalities.
-
Gyula Papp,
László Babai,
István Baczkó,
Péter Biliczki,
Norbert László Jost,
Irén Krassói,
Csaba Attila Lengyel,
Zsolt Szigeti,
András Varró, Ágnes Végh,
László Virág
[show abstract]
[hide abstract]
ABSTRACT: Szívizomsejtben a K+-áramok antiaritmiás ''repolarizációs tartalékot'' tartanak fenn: Az IKr, IKs és IK1 akár egyikének gátlása súlyos proaritmiás repolarizáció megnyúlást okoz és letális kamrafibrillációhoz vezethet. - Alloxán-diabeteses kutyán az Ito és IKs csökkenése ugyanilyen hatású, amit a Kv4.3 és Mink csatorna fehérje expresszió egyidejű gátoltsága kisér. - Szívbillyentyű átültetés céljából használt, egészséges donor szivekből izolált humán kamrai miocitákon az IKs csökkenése szintén növeli a proaritmia és a hirtelen szívhalál rizikóját. - A K+-csatorna alegység expresszió mértékének sorrendje: KvLQT1 és ERG1-nél: ember>nyúl>tengerimalad, Mink-nél: tengerimalac>ember>nyúl. - Az INa+/Ca2+ csereáram gátlása kutyán antiaritmiás hatású, csökkenti az utódepolarizációt és a triggerelt aktivitást. - A leghatékonyabb új antiaritmikumok ''többszörös (tedisamil) ill. ''hibrid'' (azimilid, terikalant) ioncsatorna-gátlók. A pitvarszelektiv antiaritmiás szerek hatásmódja: az IKAch, IKur és IK1 izolált blokkolása. - A prekondicionálás antiaritmiás hatásában kutyán a NO trigger és mediátor, prosztaciklin- és szabadgyök-képződés viszont nem vesz részt ebben. | In the myocardial cell, there is a 'repolarization reserve' maintained by K+ currents: inhibition any of the IKr, IKs and IK1 results in severe proarrhythmic prolongation of repolarization and may cause lethal ventricular fibrillation. - The decrease of IKs and also Ito exhibits the same effect in alloxan-diabetic dogs which is accompanied by concomitant retardation of the expression of the K+ channel proteins Kv4.3 and Mink. - In undiseased human ventricular myocites obtained from donors for valve transplant surgery diminution of IKs also increases the risk of proarrhythmia and suddenc cardiac death. The extent of the order of expression of K+ channel subunits: human>rabbit>guinea pig with KvLQT1 and ERG1, and guinea pig>human>rabbit with Mink. - Inhibition of the INa+/Ca2+ exchange current is antiarrhythmic in dogs; it decreases the afterdepolarization and triggered activity. - The most efficacious new antiarrhythmics are ''multiple'' (tedisamil) or 'hybrid' (azimilid, terikalant) ion-channel blockers. - The mode of action of atrial-selective antiarrhythmics: isolated block of IKAch or IKur or IKs. - In the antiarrhythmic action of preconditioning in dogs nitrogen oxide acts as trigger and mediator, whereas formation of prostacyclin and free radicals are not involved in this effect.
-
[show abstract]
[hide abstract]
ABSTRACT: A prekondicionálás (PC) antiarrhythmiás hatásában szerepet játszó mechanizmusok felderítésére vonatkozó vizsgálatainkat folytatva, a 2003-2007 közötti kutatási periódusban igazoltuk a nitrogén oxid (NO) szerepét a fizikális terheléssel kialakított késői védőhatásban (1). Ugyancsak megállapítottuk, hogy a PDE gátló sildenafil (Viagra) antiarrhythmiás hatásokkal rendelkezik (2). Kimutattuk, hogy a ciklooxigenáz enzimgátló celecoxib a fizikális terhelés késői kardioprotektív hatását nem befolyásolja (3). A fizikális terhelés antiarrhythmiás hatásáról összefoglaló előadásban és közleményben számoltunk be (4). A klasszikus PC antiarrhythmiás hatását tanulmányozva kimutattuk, hogy in vivo a reaktív oxigén gyökök (ROS) nem elengedhetetlenül szükségesek a védőhatás kialakításához (5), azonban a NO és ROS reakciója során keletkező peroxinitrit alacsony koncentációjával a PC-hez hasonló antiarrhythmiás hatás érhető el (6, 7, 8). Kutatásaink másik területét a gap junkciós csatornáknak (GJ) az arrhythmogenezisben, illetve a PC antiarrhythmiás hatásában játszott szerepének vizsgálata jelentette. Kimutattuk, hogy a GJ csatornák ischaemia elötti részleges zárása carbenoxolonnal, a PC-hez hasonló antiarrhythmiás hatást idéz elő, azonban ha a zárást a PC okklúziók jelenlétében végezzük, az arrhythmiákkal szembeni védőhatás gyengül (9, 10). A munka sikeres megvalósításában jelentős szerepet játszottak a munkacsoport fiatal kutatói és technikai asszisztensei. Köszönjük az OTKA támogatását. | In continuation of our previous research on the antiarrhythmic effect of preconditioning (PC) we have now shown that nitric oxide (NO) is involved in the delayed antiarrhythmic effect of physical exercise (1). We have also demonstrated that the PDE inhibitor sildenafil (Viagra) also reduces the ischaemia/reperfusion (I/R)-induced ventricular arrhythmias (2). In contrast, the cox-2 inhibitor celecoxib does not modify the antiarrhythmic effect of physical exercise (3). These results have been presented in an invited lecture, and in a publication (4). Examining the role of reactive oxygen species (ROS) in the antiarrhythmic effects of classical PC we showed that under in vivo conditions ROS are not obligatory for inducing cardioprotection (5), however the intracoronary administration of peroxynitrite (a reaction product of NO and ROS), results in a PC-like antiarrhythmic effect (6, 7, 8). We have also examined the role of gap junctions (GJ) in arrhythmogenesis and in the antiarrhythmic effect of PC. The results showed that closing of GJs prior to ischaemia with carbenoxolone evokes, similar to PC, a marked antiarrhythmic protection. However, if GJs are closed during the PC procedure the antiarrhythmic effect of PC is attenuated (9, 10). In the successfull completion of the project young research fellows (undergraduate and Ph.D students) and technical assisstants played an important role. We are also grateful for the support of the OTKA
