M Krempf

Unité Inserm U1077, Caen, Lower Normandy, France

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Publications (146)424.65 Total impact

  • Médecine et Maladies Infectieuses 06/2014; 44(6):75. · 0.91 Impact Factor
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    ABSTRACT: Our aim was to characterize the effects and the underlying mechanisms of the lipid-regulating agent Niaspan® on both insulin action and triglyceride decrease in 20 nondiabetic, dyslipidemic men with metabolic syndrome receiving Niaspan® (2 g/day) or placebo for 8 weeks in a randomized, cross-over study. The effects on plasma lipid profile were characterized at the beginning and the end of each treatment period; insulin sensitivity was assessed using the 2-step euglycemic hyperinsulinemic clamp and VLDL-triglyceride turnover by measuring plasma glycerol enrichment, both at the end of each treatment period. The mechanism of action of nicotinic acid was studied in HuH7 and mouse primary hepatocytes. Lipid profile was improved after Niaspan® treatment with a significant-28% decrease in triglyceride levels, a+17% increase in HDL-C concentration and unchanged levels of fasting nonesterified fatty acid. VLDL-tri-glyceride production rate was markedly reduced after Niaspan® (-68%). However, the treatment induced hepatic insulin resistance, as assessed by reduced inhibition of endogenous glucose production by insulin (0.7±0.4 vs. 1.0±0.5 mg/kg · min, p<0.05) and decrease in fasting hepatic insulin sensitivity index (4.8±1.8 vs. 3.2±1.6, p<0.05) in the Niaspan® condition. Nicotinic acid also reduced insulin action in HuH7 and primary hepatocytes, independently of the activation of hepatic PKCε. This effect was associated with an increase in diacylglycerol and a decrease in tri-glyceride contents that occurred in the absence of modification of DGAT2 expression and activity. Eight weeks of Niaspan® treatment in dyslipidemic patients with metabolic syndrome induce hepatic insulin resistance. The mechanism could involve an accumulation of diacylglycerol and an alteration of insulin signaling in hepatocytes.
    Hormone and Metabolic Research 05/2014; · 2.15 Impact Factor
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    ABSTRACT: Background Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (heFH) is an autosomal disease that affects about 1/500 people. It is characterized by markedly elevated plasma LDL-cholesterol (C) levels and an increased risk of cardiovascular disease (CVD). The aim of this study was to measure changes in LDL-C levels in heFH patients over two decades, and to evaluate if patients achieved LDL-C targets. Methods Data from 1669 heFH patients in five academic French centers were recorded between 1988 and 2011. Results The mean LDL-C concentrations under medical care improved between 1988 and 2011 (245 mg/dL before 1995, 164 mg/dL after 2009; p < 0.0001). However, mean LDL-C level and the number of patients treated with statins (79.3%) have not improved since 2005. In patients registered and treated after 2005 (n = 616), only 10.4% reached target LDL-C levels of <100 mg/dL. Indeed, 29.4% (n = 181) were treated with a maximal therapy (statins with a potency of >45% LDL-C reduction plus at least another lipid-lowering agent). Despite maximal treatment, only 18.8% of these heFH patients (n = 34/181) reached target LDL-C levels of <100 mg/dL. In addition, 75.3% of patients with CVD did not reach the LDL-C of <100 mg/dL. Conclusion This study demonstrates that after significant improvement over the past two decades, the mean LDL-C levels in heFH French patients has remained stable since 2005. We also show that most heFH patients are not achieving their recommended LDL-C goals: this highlights the need for improved treatment and for new therapeutics in this population.
    Atherosclerosis 05/2014; 234(1):136–141. · 3.71 Impact Factor
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    ABSTRACT: Introduction PCSK9 (Pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9) est un inhibiteur naturel du récepteur au LDL-C. PCSK9 plasmatique est positivement corrélée au LDL-C, mais aussi à d’autres paramètres métaboliques comme les triglycérides (TG) et l’indice HOMA-IR. L’objectif de ce travail est de déterminer si PCSK9 est associée aux complications métaboliques de l’obésité. Patients et méthodes Les paramètres métaboliques ont été évaluées chez 65 patients obèses (IMC : 46,7 ± 6,5 kg/m2) avant et 6 mois après une chirurgie bariatrique. Une biopsie hépatique a été réalisée pour une évaluation histologique du foie. Les concentrations plasmatiques de PCSK9 ont été mesurées par ELISA et l’expression hépatique de PCSK9 par Q-PCR. Résultats Les concentrations de PCSK9 sont significativement augmentées chez les obèses avec syndrome métabolique comparés à ceux sans (295 ± 93 vs 210 ± 58 ng/ml, P < 0,0001). Avant la chirurgie, PCSK9 est corrélée positivement au LDL-C (r = 0,59, P < 0,0001), aux TG (r = 0,48, P = 0, 0006) et à la glycémie à jeun (r = 0,29; P ± 0,036); mais négativement à l’IMC (r = − 0,34, P = 0,01). La corrélation entre PCSK9 et le LDL-C disparait après la chirurgie bariatrique (r = − 0,04, NS), alors que PCSK9 demeure associée avec les TG (r = 0,50 P = 0,0006), la glycémie (r = 0,40 P = 0,006) et l’indice HOMA-IR (r = 0,40 P = 0,007). La chirurgie bariatrique ne modifie pas les concentrations de PCSK9. Les concentrations de PCSK9 sont positivement associées à la stéatose hépatique (r = 0,26, P = 0,05) et sont significativement plus élevées chez les patients ayant une NASH (score NAS ≥ 5) (347 ± 101 vs 228 ± 73 ng/ml, P = 0,003). Le niveau d’expression ARNm de PCSK9 n’est pas corrélé à sa concentration plasmatique, mais demeure associé au degré de stéatose. Conclusion PCSK9 plasmatique est associée avec les complications métaboliques de l’obésité, à savoir l’insulinorésistance, l’hypertriglycéridémie, l’hyperglycémie et la stéatose hépatique. Ceci suggère un rôle plus large de PCSK9, au delà du métabolisme du LDL-C.
    Diabetes & Metabolism 03/2012; 38:A19. · 2.85 Impact Factor
  • B Cariou, M Krempf
    La Revue du praticien 10/2011; 61(8):1106-7.
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    ABSTRACT: Health effects of whole grain foods are becoming more evident. In this study, we analysed the short-chain fatty acid profiles in urine and serum derived from the colonic fermentation process of (13)C-barley meals, prepared from barley grown under (13)CO(2) atmosphere. In a crossover study, five volunteers ingested intact barley kernels (high content of non-starch polysaccharides (NSP) and resistant starch (RS)) and barley porridge (high content of NSP only). Using a newly developed stable isotope technology, we monitored 14 and 24 h postprandially (13)C-acetate, (13)C-propionate and (13)C-butyrate in plasma and urine, respectively. The oro-cecal transit time (OCTT) of the meals was measured with the hydrogen breath test. The OCTT was 6 h and did not differ between the two test meals. An increase of (13)C-acetate was observed already early after ingestion of the meals (<6 h) and was attributed to early fermentation of the test meal. A rise in plasma (13)C-propionate in the fermentation phase could only be detected after the porridge and not after the kernel meal. An increase in (13)C-butyrate was only found in the fermentation phase and was higher after the barley kernels. Urine (13)C-short-chain fatty acids data were consistent with these observations. The difference in the profiles of (13)C-acetate, (13)C-propionate and (13)C-butyrate indicates that NSP combined with RS results in an altered fermentation profile than dietary fibre alone.
    European journal of clinical nutrition 07/2010; 64(7):678-84. · 3.07 Impact Factor
  • Atherosclerosis Supplements 06/2010; 11(2):76-76. · 9.67 Impact Factor
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    ABSTRACT: Introduction Le syndrome métabolique est caractérisé par une augmentation des TG et une baisse du HDL-CH. Chez ces patients, les oméga 3 baissent les TG des VLDL sans modifier les LDL. Le but du travail est de mesurer le transport inverse de cholestérol (RCT), en utilisant un protocole développé au laboratoire par marquage simultané des apolipoprotéines et du cholestérol. Patients et Méthodes Une étude cinétique du métabolisme des lipoprotéines a été entreprise chez 6 sujets atteints de syndrome métabolique avant et après un traitement de 8 semaines aux oméga 3 (3 g/j). Pendant les 14 h de perfusion de [2H3] leucine et du 13C acétate, des prélèvements de sang ont été réalisés et l’enrichissement isotopique des apolipoprotéines et du cholestérol des VLDL, IDL et LDL d’une part et celui de l’apoAI et du choletérol des HDL d’autre part a été déterminé. Les courbes cinétiques ont été analysées par modélisation multicompartimentale. Résultats Les oméga 3 entrainent une baisse significative des TG des VLDL. liée à une baisse de la production des VLDL (0,62 ± 0,33 vs 0,43 ± 0,23 mg/kg/h). La transformation des VLDL vers les LDL augmente de manière significative (0,063 ± 0,037 vs 0,093 ± 0,040 h-1, p < 0,05). Le débit d’estérification du cholestérol libre plasmatique est augmenté (0,037 ± 0,024 vs 0,053 ± 0,025 mg.kg-1. H-1, p < 0,05). Cette augmentation de flux s’accompagne d’une augmentation de l’activité de la LCAT (0,070 ± 0,05 vs 0,11 ± 0,05 h-1, p < 0,05). Nous observons également une augmentation du paramètre du catabolisme (0,60 ± 0,26 vs 0,88 ± 0,21 h-1, p < 0,05). Ceci est rendu essentiellement par l’augmentation du paramètre de transfert d’ester de cholestérol vers les LDL par la CETP (0,44 ± 0,29 vs 0,67 ± 0,17 h-1, p < 0,05). Conclusion Les oméga 3 entrainent un effet hypotriglycéridémiant par diminution de production de VLDL et par stimulation de la lipolyse. Les résultats montrent un effet stimulant sur le transport inverse du cholestérol par stimulation de la LCAT associé à une augmentation du transfert du CE vers LDL via la CETP.
    Diabetes & Metabolism 03/2010; 36. · 2.85 Impact Factor
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    ABSTRACT: Objectif PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) est une protéase, secrétée par le foie, qui joue un rôle clef dans le métabolisme du cholestérol en diminuant l’expression du récepteur aux LDL. Les objectifs de ce travail sont de déterminer l’association des niveaux circulants de PCSK9 aux paramètres métaboliques chez des diabétiques, ainsi que d’étudier la régulation nutritionnelle de PCSK9 chez des volontaires sains. Patients et Méthodes 117 patients diabétiques (49 DT1, 68 DT2 ; âge moyen : 55 ± 14 ans) ont été recrutés de façon prospective. Des volontaires sains (n : 6–15/groupe, âge moyen : 24 ± 1 an) ont reçu différents régimes en « cross-over » avec un régime isocalorique pendant 5 à 7 jours : régime riche en graisses (HF) et en protéines (HFHP), régime riche en fructose (HFruc) ou en glucose (HGluc). Les concentrations plasmatiques de PCSK9 ont été mesurées par ELISA. Résultats PCSK9 circulant est augmenté chez les DT2 par rapport aux DT1 (médiane : 387 vs 343 ng/ml, P = 0,04), en présence de complications macroangiopathiques (336 vs 274 ng/ml, P = 0,002) et sous statines (323 vs 244 ng/ml, P < 10−4). PCSK9 est positivement corrélée au LDL-cholestérol chez les diabétiques sans statine seulement. En analyse multivariée, PCSK9 ne demeure corrélée positivement qu’avec le traitement statine (P = 0,05) et les γ-glutamyl transférase (P = 0,0014). Les concentrations de PCSK9 ne varient pas sous régime HF ou HFHP, ni en réponse à une charge orale en lipides. En revanche, PCSK9 augmente de 24 % (P = 0,04) sous HFruc (P = 0,02) et de 47 % sous HGluc. Dans ces conditions, PCSK9 est positivement corrélée à la stéatose hépatique mesurée par spectroscopie par résonnance magnétique et aux triglycérides plasmatiques. De plus, PCSK9 est inversement associée à l’insulinosensibilité mesurée au cours d’un clamp hyperinsulinémique-euglycémique. Conclusion Ces données identifient un nouveau lien entre PCSK9 circulant et stéatose hépatique chez l’homme, renforçant l’hypothèse d’un rôle de PCSK9 dans le métabolisme des triglycérides.
    Diabetes & Metabolism 03/2010; 36. · 2.85 Impact Factor
  • Atherosclerosis Supplements 06/2009; 10(2). · 9.67 Impact Factor
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    ABSTRACT: Introduction Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) is a natural inhibitor of the low density lipoprotein receptor (LDLR) and its deficiency confers a high level of protection against cardiovascular disease. PCSK9 is well expressed in the liver and the intestine but its precise localization and its role in the digestive tract remain unknown. Objectives The aim of this study is to determine PCSK9 distribution and localization in the intestine and examine in mice whether it acts upon postprandial lipemia. Methods and Results In mice, we show that PCSK9 mRNA is highly expressed all along the small intestine and colon. Confocal microscopy on human intestines showed that PCSK9 is localized mainly in the enterocyte. Similar to hepatocytes, PCSK9 was induced by statins in polarized Caco-2 cells. Upon olive oil gavage, and in spite of similar fasting triglyceridemia, PCSK9-/- mice have a dramatically decreased postprandial triglyceridemia compared with their wild type littermates (WT) (0.075 g/L/h vs 0.2 g/L/h, p<0.01). Lymph analysis revealed that intestinal TG output is not quantitatively modified by PCSK9 deletion. However, PCSK9-/- mice present a significant reduction of lymphatic apoB secretion compared to PCSK9+/+ mice. Modulating PCSK9 expression in polarized Caco-2 cells confirmed the relationship between PCSK9 and apoB secretion; PCSK9-/- mice consistently secrete larger TGrich lipoprotein than wild-type littermates. Finally, kinetic studies showed that PCSK9 deficient mice have an increased ability to clear chylomicrons compared to wild-type littermates. Conclusions Altogether, these data suggest that PCSK9 deficiency might protect against cardiovascular disease not only by affecting the LDLC but also by reducing postprandial triglyceridemia, an important risk factor.
    Archives of Cardiovascular Diseases 03/2009; 102. · 1.66 Impact Factor
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    ABSTRACT: Introduction PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin type 9) est une pro-protéine convertase qui joue un rôle clef dans le métabolisme du cholestérol en diminuant l’expression hépatique du récepteur aux low density lipoprotein (LDLR). Des travaux récents ont suggéré un lien entre l’homéostasie du cholestérol et la fonction β cellulaire. Le but de notre travail était d’étudier l’expression pancréatique de PCSK9 et de déterminer son rôle dans le contrôle de l’homéostasie glucidique. Matériels et méthodes L’expression de PCSK9 a été analysée ex vivo dans des îlots pancréatiques par Q-PCR et immunohistochimie. Des mesures de sécrétion d’insuline en réponse au glucose (GSIS) ont été réalisées sur des îlots de souris sauvages (WT) et invalidées pour PCSK9 (-/-), incubés ou non en présence de LDL. Des tests de tolérance au glucose et à l’insuline ainsi que l’effet d’un traitement par la streptozotocine ont été analysés in vivo chez les souris WT et PCSK9-/-. Résultats L’ARNm de PCSK9 est exprimé dans les îlots pancréatiques isolés chez l’homme et la souris. L’analyse immunohistochimique indique que PCSK9 est spécifiquement exprimé dans la cellule delta. L’absence de PCSK9 ne semble pas influencer la sécrétion de somatostatine ex vivo. Les îlots de souris PCSK9-/- ont une augmentation de 200 % du contenu en LDLR comparé aux souris sauvages. L’incubation avec la protéine PCSK9 purifiée abolit l’expression du LDLR. La déficience en PCSK9 n’altère pas le GSIS à l’état basal ou en présence de concentrations élevées de LDL. In vivo, les tests de tolérance à l’insuline et au glucose ne varient pas entre les souris sauvages et PCSK9 -/-. De même, la déficience en PCSK9 ne modifie pas la réponse glycémique à un traitement par la streptozotocine. Conclusion Nous démontrons pour la première fois l’expression de PCSK9 dans la cellule delta des îlots du pancréas. Alors que PCSK9 est capable de réguler l’expression du LDLR dans l’îlot, sa déficience ne semble pas influencer la sécrétion d’insuline et l’homéostasie du glucose.
    Diabetes & Metabolism 03/2009; 35. · 2.85 Impact Factor
  • Clinical Nutrition Supplements 01/2009; 4(2):57-58.
  • Atherosclerosis Supplements 05/2008; 9(1):32-32. · 9.67 Impact Factor
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    ABSTRACT: Introduction De récentes études ont permis de mettre en évidence un rôle nouveau des acides biliaires dans la modulation de l’homéostasie métabolique. Les acides biliaires peuvent agir comme des molécules de signal en activant le récepteur nucléaire FXR (farnesoid X receptor) ; et cette activation améliore l’homéostasie glucidique et la sensibilité à l’insuline chez des souris diabétiques. Néanmoins, un rôle semblable des acides biliaires reste à être déterminé chez l’homme. Le but de ce travail était d’étudier la relation entre les concentrations plasmatiques en acides biliaires et la sensibilité à l’insuline chez l’homme. Matériels et méthodes La sensibilité à l’insuline a été mesurée en déterminant la taux de glucose perfusé (GIR) durant un clamp euglycémique hyperinsulinémique réalisé chez des patients présentant une obésité abdominale (n = 22), des patients diabétiques de type 2 (n = 4) et des sujets sains (n = 5). Les paramètres métaboliques et la dépense énergétique ont aussi été mesurés. Les concentrations plasmatiques en acides biliaires ont été mesurées par chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse. Résultats L’analyse de corrélation (Spearman) démontre que les concentrations circulantes en acide chénodeoxycholique (CDCA) et en acide cholique (CA) sont négativement corrélées avec le GIR. Cette corrélation négative est encore plus significative avec les formes conjuguées de CDCA et CA. De plus, une corrélation positive a été observée entre les concentrations plasmatiques de CA conjugué et la dépense énergétique. Conclusion Les concentrations plasmatiques en CDCA et CA sont significativement corrélées à la sensibilité à l’insuline chez l’homme, supportant l’hypothèse selon laquelle les acides biliaires jouent un rôle dans l’homéostasie du glucose. Des analyses supplémentaires sur de nouveaux patients diabétiques et des sujets sains sont en cours afin de conforter ces résultats.
    Diabetes & Metabolism 03/2008; 34. · 2.85 Impact Factor
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    ABSTRACT: Atherothrombosis is a systemic, diffuse disease associated with a high risk of cardiovascular morbidity and mortality. It is the main cause of death in Western populations, a major public health concern and its prevalence will further increase in the future. To evaluate the rate of major vascular events at 1 year in French patients with confirmed atherothrombotic disease, recruited in the REACH international registry. The REACH Registry has recruited 55.000 patients in 44 countries, aged at least 45 years and suffering from established atherothrombotic disease (EAD). In France, 713 investigators selected 3.514 patients with EAD between December 2003 and June 2004. Each investigator had to include 5 to 10 patients presenting after a first documented event of cerebrovascular disease (CVD), coronary artery disease (CAD) or lower limb peripheral arterial occlusive disease (PAD). The patients were followed up for 1 year with collection of major vascular events. Among the 3514 French patients with EAD in the REACH registry, 2.373 (68%) had documented coronary disease, 778 (22%) had an ischemic stroke and 923 (26%) had documented PAD. One quarter of CAD patients, one third of CVD patients and one half of PAD patients had another atherothrombotic disease localization. Follow-up at 1 year was documented for 3.373 patients with EAD. The 1-year event rate in patients who had EAD was a function of the number of atherothrombotic localizations: the vascular death rate was 1.8% if there was a single localization and 4.1% if there were 2 or 3 localizations, and the composite death, infarct and stroke rates were 3.8% and 7.2% respectively and 11.7% and 22.3% respectively if hospitalizations were added to the latter endpoint. The number of major vascular events during the first year is high in EAD patients although these patients were followed up on an outpatient basis and are considered to be stable. In patients with prior EAD, there was a close link between the incidence of major vascular events and the number of symptomatic arterial beds (2 or 3 sites). The risk of a major vascular event was twice as high in patients with polyvascular involvement than in those who only had one affected artery.
    Archives of Cardiovascular Diseases 03/2008; 101(2):81-8. · 1.66 Impact Factor
  • M. Krempf, B. Cariou, P. Costet
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    ABSTRACT: L’absence de mutations habituellement observées dans les hypercholestérolémies familiales a permis à une équipe française de décrire une nouvelle protéine impliquée dans le métabolisme du cholestérol, PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9), qui appartient à la famille des convertases. Elle est secrétée dans la circulation et dégrade le récepteur des LDL, soit directement dans le cytosol, soit en se liant au LDL-récepteur membranaire avec les lipoprotéines circulantes et en bloquant ainsi son recyclage. Des mutations de ce gène sont responsables d’un gain de fonction qui réduit fortement le nombre de LDL-récepteurs et elles sont à l’origine d’une hypercholestérolémie. À l’inverse, d’autres sont responsables d’une perte de fonction et réduisent le LDL-cholestérol circulant pour atteindre dans les formes homozygotes des concentrations extrêmement basses sans effet délétère et sont associées à une forte réduction des événements cardiovasculaires. La recherche d’inhibiteurs de PCSK9 est actuellement très active pour compléter l’action des statines.
    Médecine des Maladies Métaboliques 01/2008; 2(1).
  • Journal des Maladies Vasculaires 09/2007; 32:64-65. · 0.24 Impact Factor
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    ABSTRACT: In reverse cholesterol transport (RCT), hepatic Scavenger Receptor class B type I (SR-BI) plays an important role by mediating the selective uptake of high-density lipoprotein cholesteryl ester (HDL-CE). However, little is known about this antiatherogenic mechanism in insulin resistance. HDL-CE selective uptake represents the main process for HDL-CE turnover in dog, a species lacking cholesteryl ester transfer protein activity. We therefore investigate the effects of diet induced insulin resistance on RCT. Five beagle dogs, in healthy and insulin resistant states, underwent a primed constant infusion of [1,2(13)C(2)]acetate and [5,5,5-(2)H(3)]leucine, as labelled precursors of CE and apolipoprotein (apo) A-I, respectively. Data were analysed using modelling methods. HDL-apo A-I concentration did not change in insulin resistant state but apo A-I absolute production rate (APR) and fractional catabolic rate (FCR) were both higher (2.2- and 2.4-fold, respectively, p < 0.05). HDL-CE levels were lower (1.2-fold, p < 0.05). HDL-CE APR and FCR were both lower (2.3- and 2-fold, respectively, p < 0.05), as well as selective uptake (2.6-fold, p < 0.05). Lower HDL-CE selective uptake suggests that RCT is impaired in obese insulin resistant dog.
    Diabetes Obesity and Metabolism 02/2007; 9(1):139-42. · 5.46 Impact Factor
  • Journal of Hypertension 01/2007; 25(12). · 4.22 Impact Factor

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Institutions

  • 2001–2014
    • Unité Inserm U1077
      Caen, Lower Normandy, France
  • 2000–2010
    • University of Nantes
      Naoned, Pays de la Loire, France
    • French National Institute for Agricultural Research
      Lutetia Parisorum, Île-de-France, France
  • 1997–2007
    • Le Centre de Recherche en Nutrition Humaine Rhône-Alpes
      Rhône-Alpes, France
  • 2003–2005
    • French Institute of Health and Medical Research
      Lutetia Parisorum, Île-de-France, France
  • 1990–2005
    • Centre Hospitalier Universitaire de Nantes
      • Service de néphrologie et immunologie clinique
      Naoned, Pays de la Loire, France
  • 1999
    • Hôtel-Dieu de Paris – Hôpitaux universitaires Paris Centre
      Lutetia Parisorum, Île-de-France, France
    • École Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l'Alimentation Nantes-Atlantique
      Naoned, Pays de la Loire, France