Solange Kiki-Mvouaka

French National Institute for Agricultural Research, Lutetia Parisorum, Île-de-France, France

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Publications (3)6.12 Total impact

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    ABSTRACT: Macrocyclic lactones (MLs) are lipophilic anthelmintics and substrates for P-glycoprotein (P-gp), an ATP-binding cassette transporter involved in drug efflux out of both host and parasites. To evaluate the contribution of P-gp to the in vivo kinetic disposition of MLs, the plasma kinetics, brain concentration, and intestinal excretion of three structurally different MLs (ivermectin, eprinomectin, and moxidectin) were compared in wild-type and P-gp-deficient [mdr1ab(-/-)] mice. Each drug (0.2 mg/kg) was administered orally, intravenously, or subcutaneously to the mice. Plasma, brain, and intestinal tissue concentrations were measured by high-performance liquid chromatography. The intestinal excretion rate after intravenous administration was determined at different levels of the small intestine by using an in situ intestinal perfusion model. P-gp deficiency led to a significant increase in the area under the plasma concentration-time curve (AUC) of ivermectin (1.5-fold) and eprinomectin (3.3-fold), whereas the moxidectin AUC was unchanged. Ivermectin and to a greater extent eprinomectin were both excreted by the intestine via a P-gp-dependent pathway, whereas moxidectin excretion was weaker and mostly P-gp-independent. The three drugs accumulated in the brains of the mdr1ab(-/-) mice, but eprinomectin concentrations were significantly lower. We concluded that eprinomectin disposition in mice is controlled mainly by P-gp efflux, more so than that of ivermectin, whereas moxidectin disposition appears to be mostly P-gp-independent. Given that eprinomectin and ivermectin have higher affinity for P-gp than moxidectin, these findings demonstrated that the relative affinity of MLs for P-gp could be predictive of the in vivo kinetic behavior of these drugs.
    Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals 04/2010; 38(4):573-80. · 3.74 Impact Factor
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    ABSTRACT: The parasiticide ivermectin and the antifungal drug ketoconazole are drugs that interact with P-glycoprotein. We have tested the ability of ketoconazole at a clinical dose to modify the pharmacokinetics of ivermectin in sheep. Lacaune lambs were administered with a single oral dose of ivermectin alone at 0.2 mg/kg (n=5) or in combination with a daily oral dose of ketoconazole (10 mg/kg) given for 3 days before and 2 days after the ivermectin (n=5). The plasma kinetics of ivermectin and its metabolite were followed over 15 days by HPLC analysis. Co-administration of ketoconazole induced higher plasma concentrations of ivermectin, leading to a substantial increase in the overall exposure of the animals to the drug. Ketoconazole did not reduce the production of the main ivermectin metabolite but it may rather act by inhibiting P-glycoprotein, and thus increasing the absorption of ivermectin. The use of a P-gp reversing agent such as ketoconazole could be useful tool to optimize antiparasitic therapy in the face of the worldwide development of anthelmintic resistance.
    Veterinary Parasitology 10/2008; 157(1-2):117-22. · 2.38 Impact Factor
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    ABSTRACT: Les lactones macrocycliques antiparasitaires (LMs) largement utilisées en élevage sont des substrats de la P-glycoprotéine (P-gp), protéine d'efflux de la famille des transporteurs " ATP-binding cassette " (ABC), exprimée notamment au niveau des barrières hémato-encéphalique et intestinale. Le comportement des LMs dans l'organisme est un déterminant majeur de leur efficacité thérapeutique. Nous avons ainsi étudié la pharmacocinétique de la doramectine (DORA) et de la moxidectine (MOX) chez le bovin zébu Gobra et en contexte thérapeutique africain. Puis nous avons déterminé l'implication de la P-gp dans la pharmacocinétique de l'ivermectine (IVM), de l'éprinomectine (EPR) et de la moxidectine chez les souris déficientes en P-gp. Enfin, nous avons évalué l'influence d'un inhibiteur de la P-gp sur la pharmacocinétique de l'IVM chez mouton. Les résultats obtenus chez le zébu Gobra n'ont pas montré de différence marquée de pharmacocinétique pour la DORA et la MOX en comparaison avec les autres espèces bovines. Un rôle majeur de la P-gp a été mis en évidence dans le devenir de l'EPR et de l'IVM chez la souris, alors que le devenir de la MOX est peu affecté par la déficience en P-gp. Ces résultats nous permettent de faire un lien entre l'affinité des LMs pour la P-gp et les différences la pharmacocinétique des LMs. Enfin, la co-administration d'inhibiteurs de la P-gp (ex : le kétoconazole) conduit à une augmentation de l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (AUC) de l'ivermectine chez le mouton ce qui est le reflet de l'exposition augmenté de l'animal au médicament. Nos résultats sont novateurs et informent sur différents points. Dans le contexte africain de thérapeutique vétérinaire, ils nous indiquent que les schémas thérapeutiques utilisés chez les bovins en Europe peuvent être utilisés aussi chez les bovins africains. Sur le plan mécanistique, ils nous montrent que le devenir des LMs est conditionné par leur affinité pour la P-gp. Enfin, la P-gp constitue une cible de choix et son inhibition devrait conduire à améliorer l'efficacité des LMs en particulier sur les souches de parasites résistants.