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    ABSTRACT: Acute myeloid leukemia (AML) is the result of a multistep transforming process of hematopoietic precursor cells (HPCs) which enables them to proceed through limitless numbers of cell cycles and to become resistant to cell death. Increased proliferation renders these cells vulnerable to acquiring mutations and may favor leukemic transformation. Here, we review how deregulated cell cycle control contributes to increased proliferation in AML and favors genomic instability, a prerequisite to confer selective advantages to particular clones in order to adapt and independently proliferate in the presence of a changing microenvironment. We discuss the connection between differentiation and proliferation with regard to leukemogenesis and outline the impact of specific alterations on response to therapy. Finally, we present examples, how a better understanding of cell cycle regulation and deregulation has already led to new promising therapeutic strategies.
    American Journal of Cancer Research 01/2012; 2(5):508-28. · 2.65 Impact Factor
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    ABSTRACT: Zentrale Themen des 2. Internationalen Myelom-Workshops waren Pathogenese, Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms. Den besonderen Aspekt der Knochenbeteiligung diskutierten interdisziplinär Hämatologen und Onkologen, Strahlentherapeuten, Radiologen, Orthopäden und Kieferspezialisten. Das Multiple Myelom tritt mit einer jährlichen Inzidenz von 5 auf 100 000 Einwohner auf. Das mediane Alter bei Erstdiagnose liegt bei 70 Jahren. Mit zunehmendem demographischen Wandel in unserer Gesellschaft gewinnt diese Erkrankung weiter an Relevanz und stellt mittlerweile die zweithäufigste hämatologische Erkrankung dar. 90% der Myelom-Patienten entwickeln im Verlauf ihrer Erkrankung eine meist osteolytische Knochenbeteiligung. Diese Knochenbeteiligung stand daher beim diesjährigen Internationalen Myelom-Workshop im Fokus. Pathologische Frakturen treten bei 40–50% der Patienten auf. Neben einer Knochenbeteiligung stellen vor allem die Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Anämie oder Hyperkalzämie eine der Therapieindikationen im Sinne der sog. CRAB-Kriterien (C =Hyperkalzämie, R = Niereninsuffizienz, A =Anämie, B = Knochenbeteilung) dar.
    Onkologische Welt. 12/2011; 2(6):258-262.
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    ABSTRACT: Smoking-related interstitial lung diseases are characterized by the accumulation of macrophages and Langerhans cells, and fibrotic remodeling, which are linked to osteopontin (OPN) expression. Therefore, OPN levels were investigated in bronchoalveolar lavage (BAL) cells in 11 patients with pulmonary Langerhans cell histiocytosis (PLCH), 15 patients with desquamative interstitial pneumonitis (DIP), 10 patients with idiopathic pulmonary fibrosis, 5 patients with sarcoidosis, 13 otherwise healthy smokers, and 19 non-smoking controls. Furthermore, OPN overexpression was examined in rat lungs using adenoviral gene transfer. We found that BAL cells from patients with either PLCH or DIP spontaneously produced abundant amounts of OPN. BAL cells from healthy smokers produced 15-fold less OPN, and those cells from non-smoking healthy volunteers produced no OPN. BAL cells from patients with either idiopathic pulmonary fibrosis or sarcoidosis produced significantly less OPN, as compared with patients with PLCH. These data were confirmed by immunochemistry. Nicotine stimulation increased production of both OPN and granulocyte-macrophage colony stimulating factor by alveolar macrophages from smokers. Nicotinic acetylcholine receptor expression resembled the pattern of spontaneous OPN production and was dramatically increased in both PLCH and DIP. OPN overexpression in rat lungs induced lesions similar to PLCH with marked alveolar and interstitial accumulation of Langerhans cells. Our findings suggest a pathogenetic role of increased OPN production in both PLCH and DIP by promoting the accumulation of macrophages and Langerhans cells.
    American Journal Of Pathology 05/2009; 174(5):1683-91. · 4.52 Impact Factor
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    ABSTRACT: Einleitung: Das auslösende etiologische Agens bei der Sarkoidose ist immer noch unbekannt allerdings wird, auf Grund der Ähnlichkeit der Granulome bei Sarkoidose und Tuberkulose, wird eine Beteiligung von Mykobakterien immer wieder diskutiert. Die EAA wird dagegen durch Einatmen organischer Stäube ausgelöst. Beide Erkrankungen zeichnen sich durch eine deutliche Zunahme der Lymphozyten in der BAL aus. Die Mechanismen dieses Einstroms sind noch weitgehend unverstanden. TOLL-like Rezeptoren (TLR) detektieren eine Vielzahl von mikrobiellen Produkten und bilden die erste Linie der Immunabwehr. In dieser Arbeit untersuchten wir die Expression und die Funktion des TLR9 bei BAL Zellen von Patienten mit Sarkoidose und EAA. Da die CXCR3 Liganden CXCL9, CXCL10 und CXCL11 Lymphozytenchemotaxis auslösen, haben wir die in-vitro sowie die CpG induzierte Freisetzung dieser Chemokine untersucht. Methodik: Die TLR9 Expression wurde mittels quantitativer PCR bestimmt, die Cytokinfreisetzung wurde mithilfe kommerziell erhältlicher Antikörperpaare gemessen (R&D Systems, Wiesbaden, BRD). Ergebnisse: In den Zellkulturüberständen von BAL Zellen von Patienten mit Sarkoidose und EAA konnten gegenüber Kontrollen erhöhte Konzentrationen an CXCL9, CXCL10 und CXCL11 nachgewiesen werden. BAL Zellen von Sarkoidosepatienten mit Roentgentyp I bzw. Loefgren Syndrom sowie Patienten mit EAA zeigten gegenüber Kontrollen eine vermehrte TLR9 Expression. Die TLR9 Expression bei Sarkoidosepatienten mit Roentgentypen II bis IV lag dagegen im Bereich der Kontrollen. Bei diesen Patienten findet sich auch die stärkste Vermehrung der Lymphozyten. Stimulation BAL-Zellen von Sarkoidosepatienten mit CpGs der Gruppe A induzierten eine signifikante Zunahme der CXCL10 Freisetzung, die CXCL9 und CXCL11 Freisetzung wurde zwar ebenfalls stimuliert, erreichte aber kein signifikantes Niveau. Zudem zeigte sich eine signifikante Korrelation der CXCL10 Freisetzung mit der TLR9 Expression (rho=0,6, p<0,005). Dieser Zusammenhang ließ sich bei CXCL9 und CXCL11 nicht zeigen. Diskussion: TLR9 Expression auf BAL Zellen findet sich bei den Patientengruppen mit den höchsten Lymphozytenzahlen. TLR9 Liganden induzieren die Freisetzung von CXCL10 und können somit zur Einwanderung CXCR3-positiver Lymphozyten in die Lunge beitragen. Die Ergebnisse zeigen, das die Vermehrung der Lymphozyten durch das angeborene Immunsystem via CXCL10 Freisetzung induziert werden kann.
    Pneumologie 06/2007; 61(01):27.
  • Pneumologie 01/2007; 61.
  • Jasmin Yalcintepe
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    ABSTRACT: Zielsetzung der Arbeit war zunächst herauszufinden, ob pattern recognition receptors (PRRs) bei Alveolarmakrophagen gefunden werden können und ob Unterschiede im Expressionsprofil bei verschiedenen Lungenerkrankungen bestehen. Die Ergebnisse ergaben zum Teil deutliche Unterschiede bei den PRRs. Interessant waren hierbei vor allem die Verteilungsmuster von MyD88, TLR9 und TLR6 bezüglich der Röntgentypen der Sarkoidose. Welche Mechanismen hierzu führen, bedarf weiterer Untersuchungen. Es war zudem möglich, bestehende Erkenntnisse zur LPS-Hypersensitivität bei der Sarkoidose zu reproduzieren und zu untermauern. Zur Untersuchung der Funktionalität der Rezeptoren erfolgte die Stimulation mit Liganden des TLR9. Es lässt sich nachweisen, dass die Unterschiede in der TLR9-Expression von funktioneller Relevanz sind. Die Stimulation mit den entsprechenden Liganden ergab eine Freisetzung von Zytokinen und Chemokinen, die in der Genese der Erkrankung eine nachweisliche Rolle spielen. Es zeigte sich, dass vor allem durch Gabe des synthetischen Oligonukleotid CpG A eine Freisetzung von IP10 durch die Alveolarmakrophagen bewirkt werden kann. Es ergab sich bei Kostimulation mit Dotap eine Korrelation zwischen IP10 und TLR9. Dieses Ergebnis lässt die Annahme zu, dass ein Agens, das der Struktur von CpG A ähnelt, über IP10-Induktion die Alveolitis initiiert. Es bedarf weiterer Untersuchungen, um herauszufinden, ob die Stimulation von TLR9 über eine Signalkaskade via Nuclear factor kappaB (NF-kappaB) direkt zur gesteigerten Freisetzung von IP10 und auch TNFalpha führt oder ob mehrere noch unbekannte Schritte zwischengeschaltet sind. Die Bedeutung dieser Zusammenhänge wird dadurch verstärkt, dass sich auch zur BAL-Zytologie interessante Korrelationen ergaben. Es ist bekannt, dass bei Sarkoidosepatienten ein erhöhter CD4/CD8-Quotient sowie eine Lymphozytose bestehen. Die positive Korrelation von Lymphozytenzahl und CD4-Zellen zu TLR9 unterstützt die These der funktionellen Relevanz von TLR9 im pathogenetischen Geschehen. Es scheint demnach ein dem CpG A ähnliches Agens zu sein, das in der Genese der Sarkoidose eine Rolle spielt. Da CpG A ein synthetisches Molekül darstellt, stellt sich die Frage nach einem natürlichen Korrelat. Die Identifikation dieses Agens, das möglicherweise an der Pathogenese der Sarkoidose beteiligt ist, ist demnach die zentrale Fragestellung, die sich aus dieser Arbeit ableitet. Sarcoidosis is a systemic granulomatous disease characterized by accumulation of lymphocytes and formation of non-caseating granulomas. Mostly lung and thoracic lymph nodes are affected. The disease is characterized by a Th1-cell dominated alveolitis which is in part triggered by CXCR3 chemokines. The etilogy is still elusive. Involvement of bacteria like mykobacteria and propionibacterium acnes in the immunopathogenesis of sarcoidosis was intensely discussed. Toll like receptors (TLRs) are part of the first line of defence and detect different microbial components. Therefore the expression of Toll like receptor 2,4,6 and 9 have been analyzed by reverse transcriptase-polymerase chain reaction in healthy volunteers and sarcoid patients. Because of the expression pattern we decided to analyze the functional relevance of TLR9 in sarcoidosis. BAL cells of controls and sarcoidosis patients were stimulated with CpGs, the ligands of TLR9, and the release of CXCR3 chemokines was analyzed. There were differences in expression of TLR9 in sarcoidosis patients in relation to their chest X-ray types. Stimulation with CpGs, the ligands for TLR9, increased CXCL10 but not CXCL9 release in BAL cell culture. Statistical analysis of TLR9 and BAL cytology revealed significant associations between TLR9 expression and lymphocytes and CD4+ cells in BAL. Therefore the data suggests that ligands of TLR9 contribute to immunopathogenesis of alveolitis via release of CXCL10.