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hIan5: the human ortholog to the rat Ian4/Iddm1/lyp is a new member of the Ian family that is overexpressed in B-cell lymphoid malignancies

Department of Medicine III, University Hospital Ulm, Ulm, Germany.
Genes and Immunity (Impact Factor: 3.79). 04/2004; 5(2):109-16. DOI: 10.1038/sj.gene.6364044
Source: PubMed

ABSTRACT The family of immune associated nucleotide binding proteins (Ian) is a distinct family of GTP-binding proteins conserved in plants, mice, rats and humans that are associated with immune functions, suggesting involvement in conserved defense mechanisms. Recently, the rat Ian4 (rIan4) was cloned and it appears to be identical to the gene Iddm1/lyp responsible for severe lymphopenia and the development of insulin-dependent diabetes in the BB-DP rat. Here we describe the characterization of a new human member of the Ian family: hIan5. hIan5 is highly homologous to rIan4, has a predicted molecular weight of 35 kDa and contains distinct G motifs of GTP-binding proteins (G-1 to G-4) in the N-terminus. Human Ian5 is anchored to the mitochondria by the hydrophobic COOH-terminal domain. Human Ian5 is highly expressed in lymph node and spleen. Different blood fractions show high hIan5 expression in CD4- and CD8-positive T cells and monocytes, but not in B lymphocytes. In contrast, in B-CLL (chronic lymphocytic leukemia) and mantle cell lymphoma samples, hIan5 mRNA was upregulated. The current data underline the role of hIan5 in T-lymphocyte development and function, and for the first time suggest that upregulation of Ian proteins is associated with B-cell malignancy, possibly by inhibiting apoptosis.

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    • "These include protection against plant pathogens [26] and okadaic acid and gamma radiation [16]. Gimap family members have also been found to be important for T cell development [27], B cell activation [28], B cell malignancy [29], and apoptosis [8, 30]. In addition, Gimap5 deficient mice have been shown to have impaired maturation and survival of CD4 and CD8 positive T cells [13]. "
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    ABSTRACT: Positional cloning of lymphopenia (lyp) in the BB rat revealed a frameshift mutation in Gimap5, a member of at least seven related GTPase Immune Associated Protein genes located on rat chromosome 4q24. Our aim was to clone and sequence the cDNA of the BB diabetes prone (DP) and diabetes resistant (DR) alleles of all seven Gimap genes in the congenic DR.lyp rat line with 2 Mb of BB DP DNA introgressed onto the DR genetic background. All (100%) DR.(lyp/lyp) rats are lymphopenic and develop type 1 diabetes (T1D) by 84 days of age while DR.(+/+) rats remain T1D and lyp resistant. Among the seven Gimap genes, the Gimap5 frameshift mutation, a mutant allele that produces no protein, had the greatest impact on lymphopenia in the DR.(lyp/lyp) rat. Gimap4 and Gimap1 each had one amino acid substitution of unlikely significance for lymphopenia. Quantitative RT-PCR analysis showed a reduction in expression of all seven Gimap genes in DR.(lyp/lyp) spleen and mesenteric lymph nodes when compared to DR.(+/+). Only four; Gimap1, Gimap4, Gimap5, and Gimap9 were reduced in thymus. Our data substantiates the Gimap5 frameshift mutation as the primary defect with only limited contributions to lymphopenia from the remaining Gimap genes.
    Experimental Diabetes Research 02/2009; 2009:835650. DOI:10.1155/2009/835650 · 3.54 Impact Factor
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    ABSTRACT: Unsere Arbeitsgruppe konnte erstmals ein Gen identifizieren, dessen Expression gewebespezifisch durch Malaria reguliert wird. Dieses Gen erwies sich als Mitglied einer größeren Genfamilie, die nur in Vertebraten und höheren Pflanzen vorkommen und für neuartige GTPasen kodieren. Diese Gene sind offenbar für den Ausgang verschiedener Krankheiten wichtig. In der Maus existieren 9 Gene in einem ’Cluster’ auf Chromosom 6B. In dieser Arbeit sollte ein 5’-flankierender Bereich von mgimap1, sowie die Gene mgimap8 und mgimap10 als weitere Vertreter dieser Genfamilie näher charakterisiert werden. Die Untersuchungen einer 5’-flankierenden Region des mgimap1 Gens konnte mögliche regulative Sequenzen in CHO-KI-Zellen nachweisen. In diesen Zellen konnten sowohl die Transkription aktivierende, als auch mögliche reprimierende Sequenzen nachgewiesen werden, in denen sich Motive für putative Bindestellen für Proteine der GATA-Familie und Pu.1 fanden. Diese sind für eine gewebespezifische Induzierung der Genexpression in zahlreichen Organismen verantwortlich. Weitere Untersuchungen müssen zeigen, ob sich solche regulativen Elemente auch in den 5’-flankierenden Bereichen anderer mgimap Gene nachweisen lassen. Möglicherweise sind diese Elemente auch für die gezeigte gewebespezifische Regulation anderer mgimap Gene verantwortlich. Die kodierende Region des mgimap8 Gens besteht aus 5 Exons, wobei der genaue 5’- und 3’-UTR-Bereich bisher nicht bekannt ist. Das Gen erstreckt sich im Genom über einen Bereich von 11,9 kB. Die kodierende cDNA umfaßt 2067 bp und kodiert für ein Protein aus 688 Aminosäuren. Datenbank-Recherchen ergaben zwei weitere Sequenzvarianten. Während die erste Variante (XM_144696.2) neben der Erweiterung des 5’- und 3’-Endes auch eine Erweiterung des Leserasters um 73 Aminosäuren aufweist, zeigte die zweite Variante (AB178029.1) lediglich einen erweiterten 5’- und 3’-UTR Bereich. Beide Varianten wurden jedoch mit der Hilfe von Computern erstellt und konnten nicht experimentell bestätigt werden. Eine Expression der 2067 bp umfassenden kodierenden Region konnte zeigen, daß das mGIMAP8-Protein am Endoplasmatischen Retikulum lokalisiert ist und damit Gemeinsamkeiten mit anderen GIMAP-Proteinen zeigt. Die Untersuchung der Proteinstruktur ergab die für GIMAP-Proteine ungewöhnlich hohe Anzahl von drei AIG1-Domänen. Ebenso tritt die allen GIMAP-Proteinen gemeinsame ’coiled-coil’-Domäne dreimal auf. Das mgimap8 Gen wird vermehrt in lymphoiden Organen, vor allem aber im Thymus, exprimiert. Eine Überexpression von mgimap8 in einer Mausfibroblasten-Zellinie und CHO-KI-Zellen konnte künstlich ausgelöste Apoptose signifikant reduzieren und zeigte damit Parallelen zu anderen GIMAP-Proteinen, die eine Rolle in der Verhinderung des programmierten Zelltods in Zellen des Immunsystems spielen. Die Analyse der mgimap10-Sequenz ergab mehrere Stop-Codons in allen drei möglichen Leserastern. ’Northern-Analysen’ konnten zudem keinen Nachweis für ein Transkript erbringen und zeigten damit, daß es sich um ein Pseudogen handelte. Auf DNA-Ebene konnten starke Ähnlichkeiten zur Sequenz des mgimap1 Gens nachgewiesen werden. Somit könnte mgimap10 durch eine Duplikation des mgimap1 Gens entstanden sein und durch Mutationen seine Funktion eingebüßt haben. Damit zeigen sich Parallelen zur humanen gimap Genfamilie, in der sich eines von neun Genen als Pseudogen herausstellte. Diese Arbeit konnte somit zwei völlig neue Vertreter der gimap Genfamilie charakterisieren und, neben der besonderen Struktur von mgimap8, auch dessen Beteiligung an Apoptoseprozessen nachweisen.
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    ABSTRACT: Proefschrift Universiteit van Amsterdam. Met bibliogr., lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands en Duits.
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