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Epigenetic control of neural stem cell fate.

Laboratory of Genetics, The Salk Institute, 10010 North Torrey Pines Road, La Jolla, California 92037, USA.
Current Opinion in Genetics & Development (Impact Factor: 8.57). 11/2004; 14(5):461-9. DOI: 10.1016/j.gde.2004.07.006
Source: PubMed

ABSTRACT Unraveling the mechanisms by which neural stem cells generate distinct cell types remains a central challenge in central nervous system (CNS) biology. Recent studies have shown that epigenetic gene regulation plays an important role in the control of cell growth and differentiation. These epigenetic controls cover a wide spectrum, including the interaction of chromatin remodeling enzymes with neurogenic transcription factors, the maintenance of genome stability in neuronal cells and the involvement of noncoding RNAs in neural fate specification. Extracellular signaling systems that control the growth and differentiation of neural stem cells act, at least in part, by interfacing with these diverse epigenetic mechanisms.

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    ABSTRACT: Histone deacetylase 5 (HDAC5) undergoes signal-dependent shuttling between the nucleus and cytoplasm, which is regulated in part by calcium/calmodulin-dependent kinase (CaMK)-mediated phosphorylation. Here, we report that HDAC5 regulates the survival of cortical neurons in pathological conditions. HDAC5 was evenly localized to the nucleus and cytoplasm in cultured cortical neurons. However, in response to 50μM NMDA conditions that induced neuronal cell apoptosis, nuclear-distributed HDAC5 was rapidly phosphorylated and translocated into cytoplasm of the cultured cortical neurons. Treatment with a CaMKII inhibitor KN93 suppressed HDAC5 phosphorylation and nuclear translocation induced by NMDA, whereas constitutively active CaMKIIα (T286D) stimulated HDAC5 nuclear export. Importantly, we showed that ectopic expression of nuclear-localized HDAC5 in cortical neurons suppressed NMDA-induced apoptosis. Finally, inactivation of HDAC5 by treatment with the class II-specific HDAC inhibitor trichostatin A (TSA) promoted NMDA-induced neuronal cell apoptosis. Altogether, these data identify HDAC5 and its intracellular translocation as key effectors of multiple pathways that regulate neuronal cell apoptosis. Copyright © 2015. Published by Elsevier B.V.
    Brain Research 02/2015; 1604. DOI:10.1016/j.brainres.2015.01.043 · 2.83 Impact Factor
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    ABSTRACT: RESUMEN La epigenética es un nivel superior en el complejo sistema de la regulación de la expresión génica. En este sentido, los mecanismos moleculares implica-dos en la regulación epigenética consisten, esencialmente, en el control de la expresión de ciertos genes mediante la metilación de las islas CpG del DNA, cercanas a sus promotores o por modificación postraduccional de las histonas mediante acetilación o metilación. Estos procesos llevan consigo el silencia-miento temporal o permanente de ciertos genes o, en su caso, su activación en el momento requerido. Es lógico que este sofisticado mecanismo se utilice du-rante el desarrollo y, más aún, si se trata del Sistema Nervioso, puesto que las modificaciones epigenéticas permiten la activación de aquellos genes específi-cos de cada tipo de célula, así como el silenciamiento permanente de los que corresponden a otro tipo celular. De hecho, la neurógenesis tiene lugar gracias a la desinhibición de los genes neurogénicos por reversión de los mecanismos epigenéticos que los mantienen silenciados en las células pluripotentes o pro-genitoras. Así, los factores Hes y REST mantienen inhibida la expresión de los genes neurogénicos, no sólo de la manera tradicional, es decir, mediante su unión a los elementos cis correspondientes de los promotores, sino gracias a su efecto activador de las histonas desacilasas (HDAC). En efecto, la acetilación de las histonas provocada por la inducción de la neurogénesis expone a los ge-nes neurogénicos a la RNA polimerasa, lo que provoca su subsiguiente trans-cripción. A ello contribuye, asimismo, la desmetilación específica de ciertas his-tonas por la acción de inhibidores de REST, tales como BRAF35. En este mecanismo intervienen numerosas proteínas efectoras, así como sRNA especí-ficos, tales como el NRSE dsRNA y el microRNA, miR-124. Por otro lado, la impronta de genes, es decir, el silenciamiento permanente de un alelo, con ob-jeto de que predomine la herencia procedente del padre o de la madre, parece jugar un papel esencial en el desarrollo del cerebro. Así, el gen de la necdina, una proteína que regula la quiescencia neuronal, está improntado y, por consi-guiente, regulado epigenéticamente. La gliogénesis también se rige por meca-nismos epigenéticos, pues la desmetilación de las islas CpG adyacentes a los promotores de los genes gliogénicos es esencial en la transición neurona-glía. Pero los procesos epigenéticos no se limitan a la regulación de la diferenciación celular, sino que intervienen, asimismo, en el desarrollo neuroendocrino, parti-cularmente en la sexificación del cerebro durante el periodo perinatal. Así, el control epigenético de la expresión del gen del receptor del 17ß-estradiol, el ER2, dirige el desarrollo sexual del cerebro, puesto que señala las zonas que se verán afectadas por la hormona. Por último, diversas enfermedades de carácter epigenético afectan al desarrollo cerebral. Así, se han descrito trastornos epige-néticos relacionados con el síndrome de Prader-Willi, la enfemedad de Rett, el autismo e, incluso, con la esquizofrenia.
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