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Mutational analysis of human BAFF receptor TNFRSF13C (BAFF-R) in patients with common variable immunodeficiency.

Clinica Pediatrica and Istituto di Medicina Molecolare Angelo Nocivelli, Spedali Civili, Brescia, Italy.
Journal of Clinical Immunology (Impact Factor: 2.65). 10/2005; 25(5):496-502. DOI: 10.1007/s10875-005-5637-2
Source: PubMed

ABSTRACT BAFF receptor (BAFF-R/BR3/TNFRSF13C) is a recently identified molecule that specifically binds BLyS, a protein belonging to the tumor necrosis factor (TNF) family, and is involved in survival and maturation of B cells. Recent studies have demonstrated that mice defective in BAFF-R gene exhibit an altered profile of the B cell pool, a phenotype observed in BLyS knockout mice as well. These features suggest that mutations in this gene may result in humoral immunodeficiency. To test this hypothesis, we sequenced the BAFF-R gene in 48 patients with common variable immunodeficiency (CVID) along with 57 healthy controls. We have identified three novel variants present at the heterozygous state leading to amino acid substitutions, and have also confirmed the existence of a previously reported intronic variant. The hereby described novel variants were also present in healthy controls and in the healthy patients' parents. These variants do not affect the expression of BAFF-R neither at the mRNA nor at the protein level, suggesting that these variants represent novel polymorphic variants of the BAFF-R gene.

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    Clinical Immunology 04/2014; 153(1). DOI:10.1016/j.clim.2014.04.002 · 3.99 Impact Factor
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    ABSTRACT: Der variable Immundefekt oder common variable immunodeficiency syndrome (CVID) ist ein primärer Immundefekt mit einer Häufigkeit von ca. 1:25.000 - 50.000 in der westlichen Bevölkerung und ist somit der häufigste symptomatische primäre Immundefekt. CVID wird nach internationalem Konsens definiert als ein signifikanter Mangel an IgG, sowie mindestens einer weiteren Immunglobulinklasse (IgA oder IgM), verbunden mit einer defizienten Bildung spezifischer Antikörper nach Antigenexposition. Das klinische Krankheitsbild ist dominiert von wiederkehrenden bakteriellen Infektionen, Autoimmunerkrankungen, lymphoproliferativen Erkrankungen und Neoplasien. Ziel dieser Studie war die Überprüfung der Diagnosestellung, Einteilung der Patienten in verschiedene Gruppen (primäre CVID-Patienten: early-onset und late-onset, sekundäre CVID- und Agammaglubulinämie-Patientinnen) und der Vergleich dieser Gruppen in Bezug auf klinische Manifestationen, Familienanamnese, Laborparameter und Therapien.
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    ABSTRACT: Le myélome multiple (MM) est une néoplasie B caractérisé par l'accumulation d'un clone plasmocytaire dans la moelle osseuse. Cette pathologie demeure incurable d'où la nécessité d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. C'est notamment dans cette optique que nous avons initié, au sein du laboratoire, un travail de comparaison des profils d'expression génique des plasmocytes tumoraux purifiés de malades avec ceux de plasmocytes normaux et de lymphocytes B, ce qui permettra l'identification de nouvelles voies importantes pour la biologie du MM et donc de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Par cette approche, nous avons mis en évidence un rôle essentiel des membres de la famille BAFF/APRIL et de leurs récepteurs (BCMA, BAFF-R et TACI) dans la biologie du MM. Les cellules de MM expriment les récepteurs alors que les ligands sont principalement produits par les cellules de l'environnement médullaire. L'utilisation d'un inhibiteur spécifique de BAFF/APRIL a permis de montrer que ces facteurs de croissance sont importants pour la survie et la prolifération des cellules tumorales. TACI apparaît être le récepteur principal pour médier l'effet de BAFF et APRIL dans le MM. Une forte expression de TACI par les cellules de MM est associée à une signature génique de plasmocytes matures alors que les plasmocytes tumoraux présentant une faibles expression de TACI ont une signature génique de plasmablastes proliférants. Nous avons montré que syndecan-1, un protéoglycane à chaînes héparane sulfate joue un rôle essentiel dans la biologie du MM en permettant l'accumulation de fortes concentrations de facteurs de croissance à la surface des cellules. Nous avons identifié que syndecan-1 joue un rôle de corécepteur pour APRIL et TACI supportant ainsi la croissance des cellules de MM. Ces travaux offrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le MM et ont débouché sur un essai clinique de phase I/II, au CHU de Montpellier, utilisant un inhibiteur de la voie BAFF/APRIL dans le MM.

Antonietta Silini