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Mutations in the genes encoding the transcription factors hepatocyte nuclear factor 1 alpha ( HNF1A ) and 4 alpha ( HNF4A ) in maturity-onset diabetes of the young

Department of Molecular Genetics, Royal Devon & Exeter NHS Foundation Trust, Exeter, United Kingdom.
Human Mutation (Impact Factor: 5.05). 09/2006; 27(9):854-69. DOI: 10.1002/humu.20357
Source: PubMed

ABSTRACT Maturity-onset diabetes of the young (MODY) is a monogenic form of diabetes mellitus characterized by autosomal dominant inheritance, early age of onset (often <25 years of age), and pancreatic beta-cell dysfunction. MODY is both clinically and genetically heterogeneous, with six different genes identified to date; glucokinase (GCK), hepatocyte nuclear factor-1 alpha (HNF1A, or TCF1), hepatocyte nuclear factor-4 alpha (HNF4A), insulin promoter factor-1 (IPF1 or PDX1), hepatocyte nuclear factor-1 beta (HNF1B or TCF2), and neurogenic differentiation 1 (NEUROD1). Mutations in the HNF1A gene are a common cause of MODY in the majority of populations studied. A total of 193 different mutations have been described in 373 families. The most common mutation is Pro291fs (P291fsinsC) in the polycytosine (poly C) tract of exon 4, which has been reported in 65 families. HNF4A mutations are rarer; 31 mutations reported in 40 families. Sensitivity to treatment with sulfonylurea tablets is a feature of both HNF1A and HNF4A mutations. The identification of an HNF1A or 4A gene mutation confirms a diagnosis of MODY and has important implications for clinical management.

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Available from: Kevin Colcough, Mar 25, 2015
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    • "In this study, only one SNP was identified in intron 2 of the porcine HNF1B gene. Quite a number of genetic variants have been identified in the human HNF4A gene (Ellard and Colclough, 2006), and in the pig four SNPs including one synonymous mutation p.Tyr23X were found. However, no significant association with the analyzed traits was observed for these two SNPs. "
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    ABSTRACT: The significance of hepatocyte nuclear factors (HNFs) in β-cell development and function has been generally recognized in humans, as evidenced by their associations with cases of maturity onset diabetes of the young (MODY). Common Hepatocyte nuclear factor-1 alpha (HNF1A), Hepatocyte nuclear factor-1 beta (HNF1B) and Hepatocyte nuclear factor-4 alpha (HNF4A) mutations could lead to monogenic forms 3, 5 and 1 of diabetes mellitus, respectively, and were characterized by MODY in humans. In this study, multiple variants were discovered in the porcine HNF1A and HNF4A genes, and one single-nucleotide polymorphism (SNP) was detected in the HNF1B gene. Using the Iowa State University Berkshire × Yorkshire pig resource population, the HNF1A, HNF1B and HNF4A genes were mapped on chromosomes 14, 12 and 17, respectively. The linkage disequilibrium (LD) analyses indicated that most of the HNF1A variants were not in strong LD with each other; however, nearly all of them were highly significantly (P < 0.01) associated with loin muscle area (LMA). The SNPs c.327-19G>T and c.1768+40_23del were significantly (P < 0.05) associated with backfat and total lipid percentage, and the latter was also associated with muscle glycogen metabolism measures. Four major haplotypes were observed and the association analyses suggested that haplotype 3 (-CGCGD-, I indicates Insertion and D indicates Deletion) was favorable for reduced backfat, while haplotype 1 (-CACGI-) was unfavorably associated with backfat and LMA. There was no significant interaction effect on backfat among the SNPs c.327-19G>T, c.1768+40_23del of the HNF1A gene and c.646C>T of the transcription factor-7-like 2 (TCF7L2) gene. These findings suggest that the HNF1A gene has significant effects on both fatness- and meat production-related traits. No significant associations with production traits with the SNPs from the HNF1B and HNF4A genes were observed in the study.
    animal 10/2010; 4(10):1619-27. DOI:10.1017/S175173111000087X · 1.78 Impact Factor
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    • "The fi nding that the predominant HNF4A isoforms in the adult pancreas are transcribed from an alternative promoter (P2) to that in the adult liver (P1) highlighted a new area to screen. Also involving an alternative splicing event, with the alternate fi rst exon (exon 1D) spliced to exon 2, mutations in the P2 promoter and exon 1D have subsequently been shown to cause MODY (Thomas et al. 2001; Ellard and Colclough, 2006 "
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    ABSTRACT: In the eukaryotic cell a number of molecular mechanisms exist to regulate the nature and quantity of transcripts intended for translation. For monogenic diabetes an understanding of these processes is aiding scientists and clinicians in studying and managing this disease. Knowledge of RNA processing and mRNA surveillance pathways is helping to explain disease mechanisms, form genotype-phenotype relationships, and identifying new regions within genes to screen for mutations. Furthermore, recent insights into the regulatory role of micro RNAs (miRNAs) and RNA editing in the pancreas suggests that these mechanisms may also be important in the progression to the diabetic state.
    Gene regulation and systems biology 05/2008; 2:203-12.
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    • "Diskutiert wird in diesem Zusammenhang ein Zwei-Treffer-Model (ähnlich dem Two-Hit-Model von Knudson (Knudson, Jr., 1971) für die Tumorentwicklung), bei dem ein zweites Ereignis einen vollständigen Funktionsverlust von HNF4α bedingt und dadurch die MODY1-Erkrankung ausbricht (Erdmann et al., 2007). Es sind 31 verschiedene heterozygote Mutationen im HNF4α-Gen bekannt, welche zum Ausbruch von MODY1 führen, die sowohl kodierende als auch regulatorische Bereiche des Gens betreffen (Ellard and Colclough, 2006; Pearson et al., 2005). Der dadurch erzeugte Funktionsausfall von HNF4α variiert hierbei von sehr gering bis nicht mehr vorhanden (Lausen et al., 2000). "
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    ABSTRACT: In der vorliegenden Arbeit wurde die Funktion von HNF4a in embryonalen Nierenzellen (HEK293) untersucht. Im Vordergrund stand die Identifizierung der Signalwege und der HNF4 alpa-regulierten Gene, die an der Proliferationsvermittlung beteiligt sind. Es wurde erstmals gezeigt, dass HNF4 alpha häufig während der Mitose eine punktuelle Ansammlung bildet. Es konnte nachgewiesen werden, dass diese Ansammlung sowohl zell- als auch proteinspezifisch für HNF4 alpha in den HEK293-Zellen ist. Aber obwohl diese Lokalisation ausschließlich während der Mitose zu beobachten ist, konnte kein kausaler Zusammenhang zur Zellproliferation nachgewiesen werden. Im Laufe der langfristigen Induktion von HNF4 alpha in Nierenzellen wurde die Expression von HNF4 alpha vermindert, so dass nach Ablauf von vier Wochen annähernd kein Protein mehr detektiert werden konnte. Der möglicherweise epigenetisch bedingte Funktionsausfall von HNF4 alpha und die dadurch verursachte Proliferationssteigerung zeigt, dass der Verlust von HNF4 alpha ein wichtiger Schritt bei der Entwicklung und Metastasierung von Nierentumoren sein könnte. Zu Beginn der vorliegenden Arbeit war kein vollständiges Expressionsprofil für HNF4 alpha in HEk293-Zellen bekannt. Die durchgeführte Mikroarray-Analyse ermittelte 1411 Gene, die differenziell durch HNF4 alpha reguliert werden. Bei der an 81 Kandidatengenen durchgeführten real-time-PCR-Analyse zur Eingrenzung der proliferations- und / oder morphologierelevanten Kandidatengene konnte für 83% der Kandidaten eine Dosisabhängigkeit von HNF4 alpha nachgewiesen werden, aber kein Schwellenwert. Zur Identifizierung der proliferationsrelevanten Kandidatengene und zur Aufklärung der Signalwege wurde ein esiRNA-Screen durchgeführt. Aus 56 Kandidaten konnten 14 identifiziert werden, die an der Vermittlung der Proliferationskontrolle beteiligt sind (ADAMTS1, SEPP1, THEM2, BPHL, CDKN1A, MME, DSC2, ANK3, ALDH6A1, TGFA, EPHX2, NELL2, EFHD1 und PROS1). Insbesondere THEM2, BPHL, MME, ANK3, ALDH6A1, EPHX2 und EFHD1 stellen interessante Kandidaten für die Tumorentwicklung speziell in Nieren dar, da ihre Expression in Nierenzellkarzinom-Analysen gegenüber gesunden Nierenproben reprimiert waren. Bei der konditionalen Überexpression von acht Kandidaten in HEK293-Zellen zeigte ausschließlich CDKN1A sowohl eine antiproliferative Wirkung als auch eine Veränderung der Morphologie. CDKN1A ist somit ein Schlüsselfaktor in dem von HNF4a reguliertem Netzwerk. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass in der vorliegenden Arbeit ein Einblick in die durch HNF4 alpha gesteuerten Signalwege gelang, da 14 Gene identifiziert wurden, die in ein durch HNF4 alphakontrolliertes Netzwerk eingebunden sind, um die Zellproliferation in HEK293-Zellen zu regulieren.
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