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Increased Activity of Coagulation Factor XII (Hageman Factor) Causes Hereditary Angioedema Type III

Department of Genomics, Life & Brain Center, University of Bonn, Bonn, Germany.
The American Journal of Human Genetics (Impact Factor: 10.99). 12/2006; 79(6):1098-104. DOI: 10.1086/509899
Source: PubMed

ABSTRACT Hereditary angioedema (HAE) is characterized clinically by recurrent acute skin swelling, abdominal pain, and potentially life-threatening laryngeal edema. Three forms of HAE have been described. The classic forms, HAE types I and II, occur as a consequence of mutations in the C1-inhibitor gene. In contrast to HAE types I and II, HAE type III has been observed exclusively in women, where it appears to be correlated with conditions of high estrogen levels--for example, pregnancy or the use of oral contraceptives. A recent report proposed two missense mutations (c.1032C-->A and c.1032C-->G) in F12, the gene encoding human coagulation factor XII (FXII, or Hageman factor) as a possible cause of HAE type III. Here, we report the occurrence of the c.1032C-->A (p.Thr328Lys) mutation in an HAE type III-affected family of French origin. Investigation of the F12 gene in a large German family did not reveal a coding mutation. Haplotype analysis with use of microsatellite markers is compatible with locus heterogeneity in HAE type III. To shed more light on the pathogenic relevance of the HAE type III-associated p.Thr328Lys mutation, we compared FXII activity and plasma levels in patients carrying the mutation with that of healthy control individuals. Our data strongly suggest that p.Thr328Lys is a gain-of-function mutation that markedly increases FXII amidolytic activity but that does not alter FXII plasma levels. We conclude that enhanced FXII enzymatic plasma activity in female mutation carriers leads to enhanced kinin production, which results in angioedema. Transcription of F12 is positively regulated by estrogens, which may explain why only women are affected with HAE type III. The results of our study represent an important step toward an understanding of the molecular processes involved in HAE type III and provide diagnostic and possibly new therapeutic opportunities.

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Available from: Christian Drouet, Aug 24, 2015
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    • "Effectuer l'exploration de la kininoformation en période de crise permet d'objectiver la participation des kinines dans le phénotype clinique ; toute anomalie biologique détectée alors doit faire l'objet d'un contrôle en période asymptomatique ou après sevrage du médicament déclen- cheur. L'identification de la mutation faux-sens sur le gène F12 codant pour le facteur XII complète l'exploration des situations de forte kininoformation [13] [14]. La mutation est présente dans moins de 15 % des cas d'AO-BK sans déficit en C1 Inh. "
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    • "Effectuer l'exploration de la kininoformation en période de crise permet d'objectiver la participation des kinines dans le phénotype clinique ; toute anomalie biologique détectée alors doit faire l'objet d'un contrôle en période asymptomatique ou après sevrage du médicament déclen- cheur. L'identification de la mutation faux-sens sur le gène F12 codant pour le facteur XII complète l'exploration des situations de forte kininoformation [13] [14]. La mutation est présente dans moins de 15 % des cas d'AO-BK sans déficit en C1 Inh. "
    [Show abstract] [Hide abstract]
    ABSTRACT: Kinin-mediated angioedema results from accumulation of kinins, vasoactive and vasopermeant peptides, on the vascular endothelium. The disease is characterized by sudden episodes of swelling in the subcutaneous and submucosal tissues; the edema may occur spontaneously or it may be precipitated by triggering factors such as physical or emotional stress, or certain medicines. The characterization of kinin formation and catabolism systems helps improve knowledge of the aetiopathogenic mechanisms involved and provides the basis for classification of kinin-mediated angioedema conditions; thus, we may distinguish between angioedema with C1 inhibitor deficiency, whether inherited or acquired, and angioedema with normal C1 inhibitor activity, associated with increased kinin-forming activity or deficiency in kinin catabolism enzymes. In support of the clinical diagnosis, the physician may request laboratory investigation for a functional and molecular definition of the disease. Laboratory diagnosis is based on the characterization of: (1) kinin production control by C1 inhibitor investigation (function, antigen levels and circulating species); (2) kinin production (kininogenase activity, kininogen cleavage species); and (3) kinin catabolism enzymes (aminopeptidase P, carboxypeptidase N, angiotensin-I converting enzyme and dipeptidyl peptidase IV). An abnormal biological phenotype is supported by examination of susceptibility genes (SERPING1, F12 and XPNPEP2) and mutation segregation in the families. Copyright © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
    Annales de Dermatologie et de Vénéréologie 02/2015; DOI:10.1016/j.annder.2015.01.018 · 0.67 Impact Factor
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    • "L'AOH de type III, reconnu en 2000 comme indépendant du déficit pour C1 Inh (actuellement identifié AO à C1 InhN), a été caractérisé pour la première fois comme associé à la mutation faux sens c.1032A sur le gène F12, exon 9, situé sur le chromosome 5 (5q35.3) [20]. Cette forme d'AOH se caractérise alors par une activité protéase plasmatique élevée vis-à-vis d'un kininogène dont est issue bradykinine, cette activité devient "
    [Show abstract] [Hide abstract]
    ABSTRACT: Points essentiels Le dosage fonctionnel de la protéine C1 inhibiteur (C1 Inh) est un paramètre essentiel à explorer, exclusivement sur plasma, pour qualifier une pathologie d'angioedème (AO) à kinines héréditaire, acquise, sporadique. L'angioedème héréditaire (AOH), par déficit fonctionnel de C1 Inh, est associé à des anomalies du gène SERPING1 codant pour C1 Inh. L'AOH à C1 Inh normal (ou de type III) est associé, dans environ 5 % des cas, à une anomalie du gène F12 codant pour le facteur XII dont l'activité est contrôlée par C1 Inh. Toute baisse fonctionnelle de C1 Inh, confirmée par un clivage de la protéine, doit être considérée comme anormale par le clinicien, même chez une femme sous contraception oestroprogestative. Les kinines, dont bradykinine, sont les peptides vaso-actifs responsables des effets cliniques délétères de l'AO. Bradykinine est issu de kininogène de haut PM (phase contact de la coagula-tion), il est clivé par des protéases contrôlées très majoritairement par C1 Inh. Lorsqu'un patient est diagnostiqué, la famille doit être étudiée, aussi bien pour les membres symptomatiques que les non symptomatiques car des symptômes cliniques d'apparition tardive sont régulièrement observés. Key points Hereditary angioedema biological diagnosis C1 inhibitor (C1 Inh) activity is an essential parameter for kinins angioedema (AE) diagnosis either hereditary or acquired or sporadic, it is analysed on plasma exclusively. Hereditary AE with C1 Inh functional deficiency is associated with alterations of the SERPING1 gene. Hereditary AE with normal C1 Inh (HAE nC1 Inh) is combined with F12 gene mutations, it is coding for Factor XII whose activity is controlled by C1 Inh, they are found in about 5% of HAE nC1 Inh cases. Every loss of C1 Inh activity must be taken as anormal by clinicians even for women with oral oestroprogestatives, it would be confirmed by the presence of cleaved C1 Inh. The kinins (primarily bradykinin) are the mediators responsible for local increase of vascular permeability. Bradykinin is released from high MW kininogen (HK) during the contact system activation. Plasma proteases mainly support this proteolytic activity controlled by C1 Inh. Family of a patient diagnosed with HAE must be studied, symptomatic as asymptomatic members indeed clinical symptoms regularly emerge very late in the life. Disponible sur internet le :
    La Presse Médicale 12/2014; 44(1). DOI:10.1016/j.lpm.2014.06.017 · 1.17 Impact Factor
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