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IGF-1-induced processing of the amyloid precursor protein family is mediated by different signaling pathways

Department of Neurochemistry, Stockholm University, SE-10691 Stockholm, Sweden.
Journal of Biological Chemistry (Impact Factor: 4.6). 05/2007; 282(14):10203-9. DOI: 10.1074/jbc.M611183200
Source: PubMed

ABSTRACT The mammalian amyloid precursor protein (APP) protein family consists of the APP and the amyloid precursor-like proteins 1 and 2 (APLP1 and APLP2). The neurotoxic amyloid beta-peptide (Abeta) originates from APP, which is the only member of this protein family implicated in Alzheimer disease. However, the three homologous proteins have been proposed to be processed in similar ways and to have essential and overlapping functions. Therefore, it is also important to take into account the effects on the processing and function of the APP-like proteins in the development of therapeutic drugs aimed at decreasing the production of Abeta. Insulin and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) have been shown to regulate APP processing and the levels of Abeta in the brain. In the present study, we show that IGF-1 increases alpha-secretase processing of endogenous APP and also increases ectodomain shedding of APLP1 and APLP2 in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. We also investigated the role of different IGF-1-induced signaling pathways, using specific inhibitors for phosphatidylinositol 3-kinase and mitogen-activated protein kinase (MAPK). Our results indicate that phosphatidylinositol 3-kinase is involved in ectodomain shedding of APP and APLP1, but not APLP2, and that MAPK is involved only in the ectodomain shedding of APLP1.

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    ABSTRACT: Sporadic Alzheimers disease (sAD) has not been explained by any current theories, so new hypotheses are urgently needed. We proposed that energy and Ca2+ signaling deficits are perhaps the earliest modifiable defects in brain aging underlying memory decline and tau deposits (by means of inactivating Ca2+-dependent protease calpain). Consistent with this hypothesis, we now notice that at least eight other known calpain substrates have also been reported to accumulate in aging and AD. Thus, protein accumulation or aggregation is not a pathogenic event, but occurs naturally and selectively to a peculiar family of proteins, and is best explained by calpain inactivation. Why are only calpain substrates accumulated and how can they stay for decades in the brain without being attacked by many other non-specific proteases there? We believe that these long-lasting puzzles can be explained by calpains unique properties, especially its unusual specificity and exclusivity in substrate recognition, which can protect the substrates from other proteases attacks after calpain inactivation. Interestingly, our model, in essence, may also explain tau phosphorylation and the formation of amyloid plaques. Our studies suggest that a-secretase is an energy-/Ca2+-dual dependent protease and is also the primary determinant for A beta levels. Therefore, beta- and gamma-secretases can only play secondary roles and, by biological laws, they are unlikely to be positively identified. This study thus raises serious questions for policymakers and researchers and these questions may help explain why sAD can remain an enigma today.
    Frontiers in Aging Neuroscience 12/2014; 6. DOI:10.3389/fnagi.2014.00329 · 2.84 Impact Factor
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    ABSTRACT: RESUMEN Aunque los IGFs, y mas concretamente el IGF-I son conocidos sobretodo por su implicación fundamental en el eje somato-trópico controlado por la hor-mona de crecimiento hipofisaria, en los últimos años se ha ido desvelando un papel también muy importante del IGF-I a nivel cerebral. Quizás lo más llama-tivo de este nuevo aspecto de la fisiología del IGF-I es que sea el IGF-I circu-lante, de procedencia mayoritariamente hepática, el que tenga un efecto neuro-activo. Si bien el cerebro adulto produce pequeñas cantidades de IGF-I, es el de origen periférico el que resulta esencial para un funcionamiento adecuado de este órgano. De hecho, el papel del IGF-I cerebral en la fisiología neural toda-vía no está claro, revelando su importancia al parecer sólo en condiciones de al-teración de la homeostasis. Sin embargo, la ausencia de IGF-I circulante gene-ra un enorme impacto neurológico, produciendo desordenes anatómicos, bioquímicos y conductuales. Quizás lo mas llamativo del IGF-I sérico sea su papel sobre funciones cerebrales superiores tales como el aprendizaje y la me-moria. Esta conexión entre periferia y sistema nervioso central implica el paso del IGF-I circulante al cerebro a través de las barreras hemato-encefálicas, he-cho conocido desde hace años pero aún no aceptado plenamente ya que se con-sidera que estas barreras son impermeables a la mayor parte de las proteínas sanguíneas. El IGF-I es un cito-protector de amplio espectro, también en el cerebro. Es además esencial para el mantenimiento tisular, encargándose de mantener una población celular acorde a las demandas funcionales. Contribuye al soporte ener-gético celular de dos maneras, manteniendo el árbol vascular cerebral y por lo tanto asegurando un aporte de oxígeno y nutrientes, y regulando el metabolis-mo celular como agente anabólico por excelencia. Además ejerce funciones mas específicas del tejido neural. En concreto regula la excitabilidad neural -modu-la una enorme diversidad de canales iónicos, y diversos sistemas de neuro-transmisión. De esta forma contribuye directamente al mantenimiento de las fun-ciones superiores cerebrales que se traducen en una influencia directa sobre las capacidades cognitivas. Pero si algo define la neurobiología de este factor tan pleiotrópico es su pa-pel central en la homeostasis cerebral. Es por eso que cualquier enfermedad neu-rológica presenta alteraciones en el sistema IGF-I. En situaciones de alteración de la homeostasis siempre se da una respuesta reactiva no sólo del IGF-I, tam-bién de otros muchos factores neuroprotectores. Pero es el IGF-I el encargado de orquestar en gran medida la respuesta adaptativa. De esta manera el IGF-I se puede considerar un elemento maestro en la homeostasis cerebral.