Article

The immune-mediated alteration of serotonin and glutamate: towards an integrated view of depression.

Department for Psychiatry and Psychotherapy, Ludwig-Maximilians-Universität München, München, Germany.
Molecular Psychiatry (Impact Factor: 15.15). 12/2007; 12(11):988-1000. DOI: 10.1038/sj.mp.4002006
Source: PubMed

ABSTRACT Beside the well-known deficiency in serotonergic neurotransmission as pathophysiological correlate of major depression (MD), recent evidence points to a pivotal role of increased glutamate receptor activation as well. However, cause and interaction of these neurotransmitter alterations are not understood. In this review, we present a hypothesis integrating current concepts of neurotransmission and hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis dysregulation with findings on immunological alterations and alterations in brain morphology in MD. An immune activation including increased production of proinflammatory cytokines has repeatedly been described in MD. Proinflammatory cytokines such as interleukin-2, interferon-gamma, or tumor necrosis factor-alpha activate the tryptophan- and serotonin-degrading enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO). Depressive states during inflammatory somatic disorders are also associated with increased proinflammatory cytokines and increased consumption of tryptophan via activation of IDO. An enhanced consumption of serotonin and its precursor tryptophan through IDO activation could well explain the reduced availability of serotonergic neurotransmission in MD. An increased activation of IDO and its subsequent enzyme kynurenine monooxygenase by proinflammatory cytokines, moreover, leads to an enhanced production of quinolinic acid, a strong agonist of the glutamatergic N-methyl-D-aspartate receptor. In inflammatory states of the central nervous system, IDO is mainly activated in microglial cells, which preferentially metabolize tryptophan to the NMDA receptor agonist quinolinic acid, whereas astrocytes - counteracting this metabolism due to the lack of an enzyme of this metabolism - have been observed to be reduced in MD. Therefore the type 1/type 2 immune response imbalance, associated with an astrocyte/microglia imbalance, leads to serotonergic deficiency and glutamatergic overproduction. Astrocytes are further strongly involved in re-uptake and metabolic conversion of glutamate. The reduced number of astrocytes could contribute to both, a diminished counterregulation of IDO activity in microglia and an altered glutamatergic neurotransmission. Further search for antidepressant agents should take into account anti-inflammatory drugs, for example, cyclooxygenase-2 inhibitors, might exert antidepressant effects by acting on serotonergic deficiency, glutamatergic hyperfunction and antagonizing neurotoxic effects of quinolinic acid.

1 Bookmark
 · 
93 Views
  • Source
    [Show abstract] [Hide abstract]
    ABSTRACT: The immunomodulatory cytokine interleukin-33 (IL-33) is a member of the IL-1 cytokine family. Its high level of expression in the central nervous system (CNS) suggests it is likely to play an important role in CNS function. Current research evidence indicates it is involved in the development of several neurological autoimmune. diseases, including multiple sclerosis (MS).However, the function of IL-33 in CNS homeostasis under healthy physiological conditions is yet to be clarified. This study therefore aims to further understand the exact function and the underlying mechanism of IL-33 in the CNS through investigating: 1) the regional expression of IL-33 and its receptor ST2 in brain tissues of naïve (healthy) and diseased mice; to compare the expression of IL-33 and ST2 receptors in CNS under healthy and diseased condition and 2) the expression of IL-33 and ST2 in the hippocampal culture cells and the function of IL-33 in the brain under healthy conditions.
    01/2015, Degree: MRes in Biomedical Science, Supervisor: Dr.Hui Rong Jiang and Dr.Trevor Bushell
  • [Show abstract] [Hide abstract]
    ABSTRACT: RESUMEN La depresión es una enfermedad compleja que afecta a un porcentaje considerable de la población mundial (17-20%). Aunque todavía no se han identificado los circuitos cerebrales específicos, investigaciones utilizando neuroimagen, estudios post mortem y modelos animales señalan regiones importantes para la fisiopatología de la enfermedad. Al mismo tiempo, se han identificado procesos como la respuesta al estrés, la respuesta inmune, la transmisión sináptica y la plasticidad neuronal que participan en el desarrollo de la enfermedad. Así, una serie de procesos neurohormonales, neuronales y neurotróficos son objeto de intensa investigación con el objetivo de comprender el surgimiento y progreso de la depresión. Entre los factores estudiados se encuen-tran el eje hipotalámico-hipofisiario-suprarrenal, la transmisión monoaminérgica, los mecanismos neurotróficos, la neurogénesis y las citoquinas. Investigaciones recientes sugieren que el ambiente ejerce un efecto determinante en el funcionamiento de estos procesos. Situaciones adversas ocurridas durante etapas tempranas del desarrollo son capaces de modificar la expresión génica a través de mecanismos epigenéticos, convirtiéndose en factores de susceptibilidad. Por su parte, el enriquecimiento ambiental también es capaz de modificar diversos procesos neurológicos, adquiriendo un papel relevante en el desarrollo de la enfermedad.
  • [Show abstract] [Hide abstract]
    ABSTRACT: El reconocimiento de que la inflamación podría representar un mecanismo habitual de las enfermedades se ha extendido hasta incluir los trastornos neuropsiquiátricos y, entre ellos, la depresión mayor. En pacientes con la enfermedad se observa un aumento de los biomarcadores inflamatorios en sangre periférica, incluidas las citocinas inflamatorias, que se ha demostrado que acceden al cerebro e interaccionan con prácticamente todas las esferas fisiopatológicas conocidas por participar en la depresión, incluido el metabolismo de los neurotransmisores, la función neuroendocrina y la plasticidad neural. De hecho, se cree que la activación de las vías inflamatorias dentro del cerebro contribuye a la confluencia de la disminución del soporte neurotrófico y la alteración de la liberación/recaptación de glutamato, al igual que el estrés oxidativo, lo que da lugar a una excitotoxicidad y la pérdida de los elementos gliales, lo que coincide con los hallazgos neuroanatomopatológicos que caracterizan los trastornos depresivos. Evidencian adicionalmente la relación entre inflamación y depresión los datos que demuestran que el estrés psicosocial, un precipitante bien conocido de los trastornos del humor, es capaz de estimular las moléculas de señalización inflamatoria, incluido el factor nuclear kappa B, en parte, a través de la activación de las vías eferentes del sistema nervioso simpático. Es interesante destacar el hallazgo de que los pacientes deprimidos con un aumento de los biomarcadores inflamatorios tienen más probabilidades de manifestar resistencia al tratamiento, y, en diversos estudios, el tratamiento antidepresivo se ha asociado con una disminución de las respuestas inflamatorias. Por último, los datos preliminares procedentes de pacientes con procesos inflamatorios, al igual que de pacientes deprimidos sin antecedentes patológicos, sugieren que la inhibición de las citocinas proinflamatorias o sus vías de señalización podría mejorar el humor depresivo y aumentar la respuesta al tratamiento con fármacos antidepresivos convencionales. Las implicaciones translacionales de estos hallazgos incluyen la oportunidad exclusiva de identificar las poblaciones pertinentes de pacientes, aplicar tratamientos inmunodirigidos y, además de la conducta, monitorizar la eficacia terapéutica a nivel del sistema inmunitario.
    04/2010; 17(2):71-80. DOI:10.1016/j.psiq.2010.04.001

Full-text (2 Sources)

Download
21 Downloads
Available from
Jul 3, 2014