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Advances in and limitations of up-and-down methodology - A precis of clinical use, study design, and dose estimation in anesthesia research

Department of Anesthesiology, University of Utah, Salt Lake City, Utah 84132-2304, USA.
Anesthesiology (Impact Factor: 6.17). 08/2007; 107(1):144-52. DOI: 10.1097/01.anes.0000267514.42592.2a
Source: PubMed

ABSTRACT Sequential design methods for binary response variables exist for determination of the concentration or dose associated with the 50% point along the dose-response curve; the up-and-down method of Dixon and Mood is now commonly used in anesthesia research. There have been important developments in statistical methods that (1) allow the design of experiments for the measurement of the response at any point (quantile) along the dose-response curve, (2) demonstrate the risk of certain statistical methods commonly used in literature reports, (3) allow the estimation of the concentration or dose-the target dose-associated with the chosen quantile without the assumption of the symmetry of the tolerance distribution, and (4) set bounds on the probability of response at this target dose. This article details these developments, briefly surveys current use of the up-and-down method in anesthesia research, reanalyzes published reports using the up-and-down method for the study of the epidural relief of pain during labor, and discusses appropriate inferences from up-and-down method studies.

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    ABSTRACT: INTRODUÇÃO A Hipotensão materna associada à anestesia espinal é a complicação mais frequente e problemática, resultante de bloqueio simpático, que apresenta sérios riscos para a mãe e compromete o bem-estar neonatal 1-4 . A infusão de fluido in-travenoso é considerada atualmente um meio aceitável para prevenir a hipotensão induzida por anestesia espinal, no en-tanto, a escolha do tipo de líquido (cristaloide ou coloide) 5-8 , o momento da intervenção (pré-, co-ou pós-anestesia) 9-12 , a ti-tulação da velocidade (sob pressão, rápido ou lento) 13,14 e os volumes administrado (alto ou baixo) 15,16 ainda são debatidos e escolhas diferentes apresentaram resultados diferentes. As diretrizes clínicas recomendam que a pré-carga de flui-dos por via intravenosa deve ser usada para reduzir o risco de hipotensão arterial materna após bloqueio do neuroeixo para cesariana, mas não há estratégias detalhadas sobre como realizar esse procedimento 17,18 . Uma recente revisão sistemática da Cochrane mostrou uma sequência eficaz de fluidos para reduzir a frequência de hipotensão em pacientes submetidas à anestesia espinal (coloides > cristaloides > ne-nhum fluido), mas não foram encontradas diferenças para va-riadas doses, taxas ou métodos de administração de coloides ou cristaloides 19 , e os estudos incluídos não calcularam o vo-lume efetivo dos fluidos para o bloqueio espinal. A maior pré- Volume Mediano Efetivo de Cristaloides na Prevenção de Hipotensão Arterial em Pacientes Submetidas à Cesariana com Raquianestesia. Justificativa e objetivos: A hipotensão materna associada à raquianestesia no parto cesáreo é a complicação mais frequente e problemática, com sérios riscos para a mãe e comprometimento do bem-estar neonatal. Nesse contexto, o volume efetivo de cristaloides por via intravenosa como uma estratégia de prevensão ainda não foi estimado. Métodos: Oitenta e cinco parturientes com estado físico ASA I/II submetidas à cesariana seletiva foram selecionadas e 67 mulheres elegíveis foram designadas para receber uma pré-carga de cristaloides com 2 mL de bupivacaína hiperbárica a 0,5% (10 mg) mais 50 µg de morfina. O volume de cristaloides foi determinado por um método sequencial up-and-down. Os cristaloides foram infundidos a uma taxa de 100 a 150 mL.min -1 antes da anestesia espinal. O volume inicial de cristaloides foi de 5 mL.kg -1 . Os dados do efeito do volume foram ajustados para o modelo sig-moidal de máxima eficácia e a mediana do volume efetivo (VE 50) e seu intervalo de confiança (IC) de 95% foram calculados usando a estimativa de máxima verossimilhança e a regressão logística de Firth corrigida. Resultados: Sessenta e sete parturientes completaram o estudo e foram analisadas . Vinte e oito pacientes (41,8%) desenvolveram hipotensão, com queda da pressão arterial sistólica (PAS) superior a 20% do valor basal. O VE 50 de cristaloides foi de 12,6 mL.kg -1 (IC 95%, 11,6 a 14,8 mL.kg -1). Com a correção de Firth, a probabilidade conjunta do volume efetivo de cristaloides a 13 mL.kg -1 foi de 50,2% (IC 95%, 30,0% a 83,1%).
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    ABSTRACT: Introduction The use of ultrasound in regional anesthesia allows reducing the dose of local anesthetic used for peripheral nerve block. The present study was performed to determine the minimum effective concentration (MEC90) of bupivacaine for axillary brachial plexus block (ABPB). Methods Patients undergoing hand surgery were recruited. To estimate the MEC90, a sequential up‐down biased coin method of allocation was used. The bupivacaine dose was 5 mL for each nerve (radial, ulnar, median, and musculocutaneous). The initial concentration was 0.35%. This concentration was changed by 0.05% depending on the previous block: a blockade failure resulted in increased concentration for the next patient; in case of success, the next patient could receive or reduction (0.1 probability) or the same concentration (0.9 probability). Surgical anesthesia was defined as driving force ≤ 2 according to the modified Bromage scale, lack of thermal sensitivity and response to pinprick. Postoperative analgesia was assessed in the recovery room with numeric pain scale and the amount of drugs used within 4 hours after the blockade. Results MEC90 was 0.241% [R2: 0.978, confidence interval: 0.20%–0.34%]. No successful block patient reported pain after 4 hours. Conclusion This study demonstrated that ultrasound guided ABPB can be performed with the use of low concentration of local anesthetics, increasing the safety of the procedure. Further studies should be conducted to assess blockade duration at low concentrations.
    Revista Brasileira de Anestesiologia 09/2014; DOI:10.1016/j.bjan.2013.11.007 · 0.42 Impact Factor
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    ABSTRACT: Adaptive clinical trials are becoming increasingly popular research designs for clinical investigation. Adaptive designs are particularly useful in phase I cancer studies where clinical data are scant and the goals are to assess the drug dose-toxicity profile and to determine the maximum tolerated dose while minimizing the number of study patients treated at suboptimal dose levels. In the current work we give an overview of adaptive design methods for phase I cancer trials. We find that modern statistical literature is replete with novel adaptive designs that have clearly defined objectives and established statistical properties, and are shown to outperform conventional dose finding methods such as the 3+3 design, both in terms of statistical efficiency and in terms of minimizing the number of patients treated at highly toxic or nonefficacious doses. We discuss statistical, logistical, and regulatory aspects of these designs and present some links to non-commercial statistical software for implementing these methods in practice.
    Statistics Surveys 01/2014; 8. DOI:10.1214/14-SS106