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Effect of long-term treatment with octreotide on rectal sensitivity in patients with non-constipated irritable bowel syndrome

Department of Gastroenterology and Hepatology, Academic Medical Centre, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, The Netherlands.
Alimentary Pharmacology & Therapeutics (Impact Factor: 5.48). 08/2007; 26(4):605-15. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2007.03398.x
Source: PubMed

ABSTRACT Acute administration of octreotide reduces visceral perception and therefore has been suggested as potential treatment for irritable bowel syndrome. Whether prolonged treatment with octreotide also reduces visceral sensitivity and improves gastrointestinal symptoms remains, however, unknown.
To investigate the effect of a slow release preparation of octreotide on rectal sensitivity and symptoms in irritable bowel syndrome patients.
Forty-six non-constipated irritable bowel syndrome patients (52% female, 19-63 years) participated. Before and after 8 weeks of treatment with octreotide (Sandostatin LAR 20 mg i.m.) or placebo, patients underwent a barostat study to assess the rectal sensitivity. During a 2-week run-in period and treatment, abdominal pain, defecation frequency, consistency and symptom relief were scored weekly.
Octreotide, but not placebo, significantly increased the threshold for first sensation. Thresholds for urge to defecate and discomfort/pain and rectal compliance were not altered by either treatment. Octreotide improved stool consistency compared with placebo (loose stools after eight weeks: octreotide: 52%, placebo: 81%, P < 0.05). In contrast, abdominal pain and defecation frequency were not affected.
Although the threshold of first rectal sensation increased and stool consistency improved, long-term treatment with octreotide, at least at the current dose used, has no visceral analgesic effect and fails to improve irritable bowel syndrome symptoms.

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Available from: Sjoerd D Kuiken, Nov 17, 2014
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    • "This drug had no effect on orocecal transit time, stool frequency or consistency, or subjective IBS symptoms, including pain and bloating. Lastly, a study investigating the effect of a slow-release preparation of octreotide on rectal sensitivity and symptoms in IBS patients, although showing an increased threshold of first rectal sensation and improved stool consistency, highlighted the fact that long-term treatment with this agent had no visceral analgesic effect and failed to improve IBS symptoms [82]. "
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    ABSTRACT: Irritable bowel syndrome (IBS) accounts for 25% of gastroenterology output practice, making it one of the most common disorders in this practice. Psychological and social factors may affect the development of this chronic disorder. Furthermore, psychiatric symptoms and psychiatric diseases are highly prevalent in this condition, but the approach to treating these is not always straightforward. As emphasized in the biopsychosocial model of IBS, with regard to the modulatory role of stress-related brain-gut interactions and association of the disease with psychological factors and emotional state, it proves useful to encourage psychopharmacological treatments and psychosocial therapies, both aiming at reducing stress perception. The aim of this paper is to analyze the effectiveness of psychopharmacological treatment and psychological interventions on irritable bowel syndrome.
    Gastroenterology Research and Practice 08/2012; 2012:486067. DOI:10.1155/2012/486067 · 1.50 Impact Factor
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    ABSTRACT: Les douleurs viscérales sont des douleurs diffuses et irradiantes dont le traitement est souvent problématique faute d'étiologie bien identifiée. En particulier, les douleurs abdominales observées dans les troubles fonctionnels digestifs (TFI) s'expriment en l'absence d'atteinte organique ce qui rend difficile la compréhension des mécanismes physio-pathologiques de ces troubles. Cette problématique est un enjeu de santé publique puisque les TFI, et en premier lieu le syndrome de l'intestin irritable (SII), concerneraient 20% de la population occidentale. Les études cliniques fournissent des pistes de recherche sur l'origine des troubles dans les TFI mais sont souvent insuffisantes pour décortiquer leurs mécanismes physio-pathologiques. Les modèles animaux apparaissent comme une voie alternative permettant de tester des hypothèses diverses sur l'origine des douleurs viscérales. Nous avons ainsi utilisé un modèle animal de SII développé au laboratoire, le modèle butyrate, qui se base sur des données cliniques rapportant un excès de butyrate, un acide gras à chaîne courte, dans le côlon des patients atteints de SII. Ce modèle consiste en 6 instillations intra-coliques de butyrate 200mM, réalisées sur une durée de 4 jours, qui induisent une hyper-sensibilité colique (HSC) chez le rat dès la fin des instillations. L'HSC induite par le butyrate est évaluable par le test de distension colo-rectale (DCR). Elle est persistante et ne s'accompagne pas de lésion de la muqueuse colique ce qui est en accord avec les caractéristiques cliniques du SII. Après avoir établi la pertinence du modèle butyrate pour l'étude du SII, l'équipe s'est attaché à l'étude des mécanismes par lesquels le butyrate induit une HSC. Un traitement néo-natal des rats par la capsaïcine, qui permet de détruire les fibres nociceptives de type C, empêche le développement de l'HSC induite par le butyrate chez ces rats devenus adultes. Les afférences coliques de type C transmettent donc le message douloureux viscéral induit par le butyrate. L'objectif premier de ce travail de thèse a été de déterminer par quel mécanisme le butyrate sensibilise ces afférences. Nous avons émis l'hypothèse que le nerve growth factor (NGF), une neurotrophine impliquée dans la nociception et dans les processus d'inflammation neurogène des nerfs entériques dans le SII, pourrait contribuer à la sensibilisation colique. Implication du NGF dans l'HSC Nous avons montré que l'administration répétée d'anticorps anti-NGF (voie i.p.) prévient l'HSC induite par le butyrate, évaluée lors du test de DCR. De plus, nous avons montré par immuno-histo-chimie (IHC) que le NGF est exprimé dans le côlon des rats traités avec du butyrate mais son expression n'y est pas augmentée. En revanche, le NGF est sur-exprimé dans les ganglions rachidiens dorsaux (GRD) innervant le côlon. Ces résultats indiquent que le NGF est impliqué dans l'HSC induite par le butyrate et que son action pourrait s'exercer principalement au niveau du système nerveux périphérique (GRD). En effet, le NGF est impliqué dans le développement des phénomènes d'hyperalgie en induisant l'expression de molécules jouant un rôle clé dans la nociception comme les canaux ioniques. Notre attention s'est portée sur les canaux ioniques sensibles à l'acide (ASIC) et le transient receptor potential vannilloid1 (TRPV1) car de nombreuses études ont montré l'implication de ces canaux dans les douleurs viscérales et leur modulation par le NGF. Implication des canaux ASIC dans l'HSC Nous avons montré que l'administration d'amiloride (antagoniste des canaux ASIC, voie i.v.) mais pas celle de capsazepine (antagoniste du TRPV1, voie i.p.) prévient l'HSC induite par le butyrate, évaluée lors du test de DCR. L'HSC induite par le butyrate implique donc un mécanisme dépendant des ASIC mais pas de TRPV1. De plus, nous avons montré par RT-PCR semi-quantitative que le niveau d'expression des ARNm des gènes codant les sous-unités ASIC1A et ASIC1B est augmentée dans les GRD des rats butyrate. L'augmentation du niveau d'expression des ARNm a été corrélée à une augmentation de l'expression de la protéine ASIC1A dans les GRD, quantifiée par IHC. En déterminant la proportion de neurones immuno-réactifs (IR) à la protéine ASIC1A, nous avons montré que sa sur-expression est restreinte aux neurones de petit diamètre. Ces résultats montrent que le canal ASIC1A est impliqué dans l'HSC induite par le butyrate. Nous avons ensuite voulu savoir si, en accord avec la bibliographie, la sur-expression de ASIC1A pouvait être la conséquence de celle du NGF. Modulation de l'expression de ASIC1A par le NGF dans l'HSC Nous avons tout d'abord montré par microscopie confocale que le NGF et son récepteur de haute affinité (trkA) sont colocalisés avec ASIC1A dans les neurones sensoriels et en particulier dans ceux exprimant le calcitonin gene-related peptide. Nous avons ensuite montré par IHC et par Western blot que la sur-expression de ASIC1A dans les GRD est prévenue par le blocage du NGF grâce à l'administration répétée d'anticorps anti-NGF (voie i.p.). Ces résultats indiquent que la sur-expression de ASIC1A dans l'HSC induite par le butyrate est dépendante du NGF. Nous pouvons conclure que le NGF et le canal ASIC1A interviennent dans les GRD (et probablement dans les neurones sensoriels de type nociceptif) où ils participent aux phénomènes de sensibilisation concourant au développement de l'HSC induite par le butyrate. Nous ne rapportons pas de variation d'expression du NGF ou de ASIC1A au niveau colique. Ce résultat suggère que la mise en jeu de ces molécules ne se fait pas au niveau des terminaisons libres coliques mais plutôt dans l'élément pré-synaptique de la première synapse nociceptive centrale où elles pourraient amplifier l'activité synaptique médullaire. Nous avons ainsi émis l'hypothèse que l'HSC induite par le butyrate est associée à une sensibilisation centrale de la moëlle épinière (MEp). Sensibilisation centrale dans l'HSC Nous avons utilisé la méthodologie Fos, un marqueur de l'activité neuronale, afin d'évaluer l'état d'excitation de la MEp chez les rats butyrate. L'étude de l'expression spinale de la protéine Fos chez les rats soumis à une DCR nocive répétée a montré que les rats traités avec du butyrate présentent une densité de neurones Fos-IR augmentée par rapport aux rats contrôles dans les couches superficielles de la corne dorsale de la MEp. L'HSC induite par le butyrate s'accompagne spécifiquement du recrutement des segments thoraciques T10-T11-T12 de la MEp dans lesquels nous avons observé une une hyper-réactivité neuronale en réponse à la DCR. De plus, en l'absence de stimulation colique, les rats butyrate présentent hyper-activité basale dans les segments T10-T11-T12. Comme le canal ASIC1A spinal participe aux courants provoqués par un stimulus douloureux, nous avons ensuite voulu savoir si cette hyper-activité de la MEp pouvait être la conséquence d'une transmission synaptique accrue impliquant ASIC1A. Nous avons montré que l'administration de PcTx1 (antagoniste des canaux ASIC1A, voie i.t.) prévient l'HSC induite par le butyrate, évaluée lors du test de DCR. Ce résultat indique que les canaux ASIC1A participent aux mécanismes centraux de l'HSC dans le modèle butyrate. Nous avons également montré par RT-PCR et Western blot que le canal ASIC1A est sur-exprimé dans la MEp des rats butyrate. De plus, il est exprimé dans les neurones spinaux activés par la DCR où il est co-localisé avec Fos. ASIC1A pourrait donc participer à la transmission du message nociceptif viscéral dans la corne dorsale de la MEp. L'expression des ARNm codant les sous-unités ASIC2A et ASIC2B a également été trouvée augmentée dans la MEp par RT-PCR ce qui suggère que l'hyper-excitabilité spinale observée dans le modèle butyrate pourrait résulter d'une augmentation des conductances ioniques générées par l'activation des canaux hétéromériques de type ASIC1/ASIC2. Tout comme à la périphérie, la sur-expression de ASIC1A pourrait être sous dépendance du NGF. Nos résultats montrent en effet que le NGF est exprimé dans la MEp et que l'administration systémique répétée d'anticorps anti-NGF prévient la sur-expression des ARNm et de la protéine ASIC1A dans la MEp des rats traités avec du butyrate. En conclusion, ce travail de thèse suggère que le NGF et le canal ASIC1A jouent un rôle critique dans le développement de douleurs viscérales en contribuant à la fois aux phénomènes de sensibilisations périphérique et centrale. La meilleure compréhension des mécanismes d'interaction ASIC-NGF dans l'HSC pourrait donc ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement des douleurs viscérales d'étiologie inconnue comme le SII en se basant sur des stratégies visant à diminuer l'effet potentialisateur du NGF sur les ASIC.
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    ABSTRACT: Irritable bowel syndrome (IBS) remains an incompletely understood, common syndrome with significant unmet medical needs. Significant progress has been made in the development of novel therapies aimed at normalizing bowel habit alterations and abdominal discomfort, even though some of the most effective treatments are currently only available for patients under a restricted access program from the FDA. Preclinical evidence supports the potential usefulness of several compounds in development for the treatment of chronic abdominal pain. Recent new evidence for a possible role of altered microflora and altered host microbial interactions may provide new treatment targets in the future.
    Current Opinion in Pharmacology 01/2008; 7(6):598-604. DOI:10.1016/j.coph.2007.09.012 · 4.23 Impact Factor
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