Slager Chronic lymphocytic leukaemia genetics overview

Genetic Epidemiology Branch, Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, Bethesda, MD, USA.
British Journal of Haematology (Impact Factor: 4.71). 01/2008; 139(5):630-4. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2007.06846.x
Source: PubMed


Although the familial aspect of chronic lymphocytic leukaemia (CLL) has been appreciated for decades, it is only with the recent confluence of improved molecular and gene technologies and world-wide collaborative networks that accelerated progress has become apparent. In this summary we highlight selected themes in the genetics of CLL emphasizing the opportunities and challenges of this malignancy.

Download full-text


Available from: George A Calin, Nov 12, 2014
17 Reads
  • Source
    • "Comparison of occurrence of specific cancers in monozygotic and dizygotic twins (Morley & Dwyer, 2005; Nystad et al, 2005), investigations of multi-generation families with several affected members (Lynch et al, 1976; Hemminki et al, 2001), and newer epidemiological study designs and analytical methods (Kraft & Thomas, 2004; Havill & Dyer, 2005; Kraft et al, 2007) can clarify the relative contributions of genetics and environment to disease aetiology. The paper by Caporaso et al (2007) in this issue reviews key aspects of the genetics of CLL. "
    [Show abstract] [Hide abstract]
    ABSTRACT: This overview of the epidemiology of chronic lymphocytic leukaemia (CLL) summarizes the evolution of classification and coding systems and describes the intersection of pathogenesis and aetiology. The role of the putative precursor to CLL, monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL), is considered, and ideas for future investigations of the MBL-CLL relationship are outlined. We discuss the epidemiology of CLL, focusing on descriptive patterns and methodological considerations. Postulated risk factors are reviewed including the role of ionizing and non-ionizing radiation, occupational and environmental chemical exposures, medical conditions and treatments, and lifestyle and genetic factors. We conclude by raising key questions that need to be addressed to advance our understanding of CLL aetiology. Recommendations for future epidemiological studies are given, including the standardization of reporting of CLL across cancer registries, the clarification of the natural history of MBL, and the circumvention of the methodological shortcomings of prior epidemiological investigations in relation to radiation, chemical exposures and infectious agents.
    British Journal of Haematology 01/2008; 139(5):672-86. DOI:10.1111/j.1365-2141.2007.06847.x · 4.71 Impact Factor
  • Source
    [Show abstract] [Hide abstract]
    ABSTRACT: Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämie in den westlichen Ländern. Neben bekannten chromosomalen Alterationen, die häufig Deletionen und numerische Aberrationen umfassen, gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass epigenetische Prozesse zum malignen Phänotyp der CLL beitragen. Bisher ist noch kein alleiniger Pathomechanismus bekannt, der zur Entstehung der CLL führt. Vielmehr scheinen gleichzeitige Veränderungen in verschiedenen Signalkaskaden zur Dysregulation des Zellzyklus und der Apoptoseinduktion zu führen. Aus verschiedenen Signalwegen, die mit der Entstehung maligner Erkrankungen in Verbindung stehen, kann durch epigenetische Stilllegung in so gut wie allen Tumorarten eine große Anzahl an Genen dysreguliert sein. Mit Hilfe eines Kandidatengenansatzes wurde im Rahmen dieser Studie bei 32 Patienten mit CLL der Methylierungsstatus von 17 tumorassoziierten Genen auf Basis der methylierungsspezifischen PCR untersucht. Unter den CLL-Proben konnte aberrante Methylierung nachgewiesen werden bei SFRP1 (68,8%), SFRP2 (65,6%), DAPK1 (50,0%), E cadherin (21,9%), SFRP4 (15,6%), SOCS3 (15,6%), p15 (9,4%), p16 (6,3%), RARbeta2 (3,1%), SFRP5 (3,1%) und TIMP3 (3,1%). DAPK2, hMLH1, MGMT, p73, SOCS1 und TIMP2 zeigten keine Methylierung. Hypermethylierung von mindestens einem Gen war bei 90,6 % der Patientenproben zu sehen, und bis zu 7 der 17 Gene waren gleichzeitig methyliert. Aberrante Methylierung kam in sämtlichen Krankheitsstadien vor. Diese Ergebnisse zeigen, dass aberrante Methylierung von CpG-Inseln ein häufiges Phänomen bei der CLL ist. Sie umfasst Signalwege wie den Wnt-Signalweg, Apoptoseregulation, Zellzykluskontrolle sowie Zellinvasion und adhäsion. Epigenetische Unterdrückung der Genexpression von Tumorsuppressorgenen und anderen kritischen Genen gibt Tumorzellen eine Alternative zur Geninaktivierung durch Mutationen oder Deletionen. Zusätzlich zu genetischen Alterationen können Störungen auf epigenetischen Regulationsebenen an der Pathogenese der CLL beteiligt sein und somit eine molekulare Grundlage für die Entwicklung von Biomarkern und epigenetisch ausgerichteten Therapiestrategien bieten. Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common leukemia in Western countries. Apart from chromosomal alterations comprising deletions and numeric aberrations there is increasing evidence that epigenetic processes contribute to the malignant phenotype of CLL. There is no known pathogenic mechanism inducing CLL, in fact concomitant alterations in various signaling pathways seem to lead to dysregulation of cell cycle and apoptosis. A large number of genes affecting cancer-related pathways may be dysregulated by epigenetic silencing in virtually all tumor types. Using a candidate-gene approach we analyzed by methylation-specific polymerase chain reaction the CpG island methylation status of 17 well-characterized cancer-related genes in 32 patients with CLL. Aberrant methylation among the samples of patients with CLL was shown for SFRP1 (68.8%), SFRP2 (65.6%), DAPK1 (50.0%), E cadherin (21.9%), SFRP4 (15.6%), SOCS3 (15.6%), p15 (9.4%), p16 (6.3%), RARbeta2 (3.1%), SFRP5 (3.1%) und TIMP3 (3.1%). For DAPK2, hMLH1, MGMT, p73, SOCS1 and TIMP2 no hypermethylation was detected. Hypermethylation of at least one gene was observed in 90.6% of the samples. Up to 7 of 17 gene promoter regions examined were concurrently methylated. Hypermethylation occurred in all Rai stages without a preference for advanced stages. Our results show that aberrant CpG island methylation affecting cancer-related pathways such as Wnt signaling, regulation of apoptosis, cell cycle control and tissue invasion is a common phenomenon in CLL. Epigenetic silencing of tumor suppressor genes as well as other critical genes is an alternative mechanism of gene inactivation by mutations or deletions in malignant cells. In addition to genetic alterations, epigenetic disturbances may be involved in the pathogenesis of CLL and thus may provide a molecular rationale for therapeutic approaches.
  • Source
    [Show abstract] [Hide abstract]
    ABSTRACT: Chromosomal alterations in leukemia have been shown to have prognostic and predictive significance and are also important minimal residual disease (MRD) markers in the follow-up of leukemia patients. Although specific oncogenes and tumor suppressors have been discovered in some of the chromosomal alterations, the role and target genes of many alterations in leukemia remain unknown. In addition, a number of leukemia patients have a normal karyotype by standard cytogenetics, but have variability in clinical course and are often molecularly heterogeneous. Cytogenetic methods traditionally used in leukemia analysis and diagnostics; G-banding, various fluorescence in situ hybridization (FISH) techniques, and chromosomal comparative genomic hybridization (cCGH), have enormously increased knowledge about the leukemia genome, but have limitations in resolution or in genomic coverage. In the last decade, the development of microarray comparative genomic hybridization (array-CGH, aCGH) for DNA copy number analysis and the SNP microarray (SNP-array) method for simultaneous copy number and loss of heterozygosity (LOH) analysis has enabled investigation of chromosomal and gene alterations genome-wide with high resolution and high throughput. In these studies, genetic alterations were analyzed in acute myeloid leukemia (AML) and chronic lymphocytic leukemia (CLL). The aim was to screen and characterize genomic alterations that could play role in leukemia pathogenesis by using aCGH and SNP-arrays. One of the most important goals was to screen cryptic alterations in karyotypically normal leukemia patients. In addition, chromosomal changes were evaluated to narrow the target regions, to find new markers, and to obtain tumor suppressor and oncogene candidates. The work presented here shows the capability of aCGH to detect submicroscopic copy number alterations in leukemia, with information about breakpoints and genes involved in the alterations, and that genome-wide microarray analyses with aCGH and SNP-array are advantageous methods in the research and diagnosis of leukemia. The most important findings were the cryptic changes detected with aCGH in karyotypically normal AML and CLL, characterization of amplified genes in 11q marker chromosomes, detection of deletion-based mechanisms of MLL-ARHGEF12 fusion gene formation, and detection of LOH without copy number alteration in karyotypically normal AML. These alterations harbor candidate oncogenes and tumor suppressors for further studies. Kromosomimuutokset ovat tärkeitä ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä leukemioiden diagnostiikassa ja niitä voidaan myös hyödyntää jäännöstaudin havaitsemiseksi hoidon jälkeisessä seurannassa. Useiden tunnettujen kromosomimuutosten kohdegeenejä ja mahdollisia muutosten taustalla vaikuttavia molekyylimekanismeja ei kuitenkaan tunneta. Lisäksi normaali karyotyyppi on yleinen löydös mm. akuutissa myelooisessa leukemiassa (AML) ja kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa (KLL). Submikroskooppiset muutokset voisivat osittain selittää normaalikaryotyyppisten potilaiden ryhmän sisäistä heterogeenisuutta. Kromosomeja on analysoitu periteisesti G-raita karyotyypityksellä, erilaisilla fluoresenssi in situ hybridisaatio (FISH) menetelmillä ja kromosomien vertailevalla genomisella hybridisaatiolla (kromosomi-VGH). Vaikka nämä menetelmät ovat tuottaneet paljon tietoa kromosomimuutoksista, on niiden rajoitteena ollut alhainen erotuskyky tai ne ovat kerralla tuottaneet tietoa vain pienestä genomin alueesta. DNA-mikrosiruanalyysit ovat mahdollistaneet koko genomin laajuisen ja erotuskykyisen geenien kopiomäärien analyysin. Mikrosiru-VGH (array-CGH) menetelmällä voidaan analysoida geenien kopiolukuja ja SNP-siruilla (single nucleotide polymorphism array) voidaan geenien kopiolukujen lisäksi analysoida myös alleelista epätasapainoa (LOH). Tässä työssä tutkittiin AML ja KLL näytteitä käyttäen näitä mikrosiruanalyysejä. Tarkoituksena oli löytää uusia markkereita sekä kasvunrajoitegeeni ja onkogeeni kandidaatteja. Erityisesti haluttiin etsiä submikroskooppisia muutoksia normaalikaryotyypin leukemioissa. Osatyössä I tutkittiin kromosomin 11 q varren muutoksia AML:ssä, osatöissä II ja IV analysoitiin normaalikaryotyypin AML näytteitä ja osatyössä III tutkittiin kromosomimuutoksia KLL potilailla. Näissä tutkimuksissa havaittiin uusia kromosomi ja geenimuutoksia sekä karakterisoitiin jo tunnettujen muutosten katkoskohtia ja geenejä. Osatöissä havaittiin submikroskooppisia kopiolukumuutoksia normaalikaryotyypin AML:ssa ja KLL:ssa sekä LOH alueita normaalikaryotyypin AML:ssa. Lisäksi AML:ssa tunnistettiin kromosomin 11 materiaalista koostuvien markkeri-kromosomien monistuneet geenit sekä löydettiin MLL-ARHGEF12 fuusiogeenin muodostumiseen liittyvä submikroskooppinen deleetio. Tulosten perusteella mikrosiru-VGH ja SNP-siru menetelmät ovat hyödyllisiä leukemian diagnostiikassa ja tutkimuksessa, sillä ne voivat paljastaa tavanomaisilla menetelmillä huomaamattomia kromosomi- ja geenimuutoksia.
Show more