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MPL mutations in 23 patients suffering from congenital amegakaryocytic thrombocytopenia: the type of mutation predicts the course of the disease.

Department of Pediatric Hematology and Oncology, Hannover Medical School, Hannover, Germany.
Human Mutation (Impact Factor: 5.05). 03/2006; 27(3):296. DOI: 10.1002/humu.9415
Source: PubMed

ABSTRACT Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia (CAMT) is a rare inherited bone marrow failure syndrome. Mutations in the gene for the thrombopoietin receptor MPL were defined as the molecular cause in CAMT patients. Extending our sequence analyses from eight to a total of now 23 CAMT patients we could verify our hypothesis of genotype-phenotype correlation in CAMT. Seven different mutations predicted to lead to a complete loss of function of the thrombopoietin receptor were found in 13 patients belonging to group CAMT I with persistently low platelet counts and a fast progression into pancytopenia. Nine different missense mutations were detected in 10 patients of group CAMT II, characterized by a transient increase in platelet counts over 50 nl(-1) during the first years of life. Using in vitro assays with hematopoietic progenitors from patients of both patient groups we could provide experimental evidence for a residual activity of the thrombopoietin receptor in CAMT II patients.

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Available from: Manuela Germeshausen, Mar 04, 2015
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    ABSTRACT: Un tempo ritenute eccezional-mente rare, le piastrinopenie ere-ditarie sono diventate di riscontro relativamente frequente grazie all'ampia diffusione dei contaglo-buli automatici. Infatti, se le forme gravi sono sintomatiche dalla nascita e richiamano da subito l'attenzione del medico, quelle più sfumate vengono in genere scoperte casualmente durante esami di controllo. Nelle pagine che seguono descriviamo le caratteristiche essenziali delle principali forme di piastrinopenia ereditaria (Tabella 1), riportando in qualche dettaglio le acquisizioni più recenti e rimandando a rassegne esaustive per una trattazione più approfondita. 1 La Figura 1 riassume l'attuale visione della megacariocitopoiesi e della piastrinoformazione, le cui alterazioni sono responsabili delle piastrinopenie ereditarie. Piastrinopenie ereditarie da difetto di differenziazione dei megacariociti Piastrinopenia amegacariociti-ca congenita (CAMT, Congenital Amegakaryocytic Thrombocytopenia) Malattia autosomica recessiva, deriva da mutazioni del gene c-MPL per il recettore della TPO (26 differenti mutazioni nelle 32 famiglie descritte). Il difetto del recettore impedisce sin dalla nascita la differenziazione in megacariociti delle cellule stami-nali emopoietiche e causa piastri-nopenia molto grave. Negli anni successivi anche la linea granulo-blastica e quella eritroide vanno incontro ad involuzione e l'aplasia trilineare che ne deriva porta a morte il paziente prima dell'età adulta. La patogenesi dell'aplasia non è conosciuta, anche se è stato recentemente ipotizzato che un aumento delle citochine inibitorie intracellulari possa essere coin-volto nel processo. 2 Lo studio delle correlazioni genotipo/fenoti-po in 23 pazienti ha portato all'ipotesi che le mutazioni non-sense o frame shift causino forme ad evoluzione precoce in aplasia (CAMT I), quelle missense forme ad evoluzione meno rapida (CAMT II). 3 Il dato non è stato però confermato in una casistica più recente. 2 Sono evocativi di CAMT l'assenza dei megacarioci-ti midollari, la ridotta crescita di colonie megacariocitiche in vitro e livelli molto elevati di TPO sie-rica in soggetti con trombocitope-nia congenita severa e piastrine di volume normale. La conferma definitiva richiede però l'identifi-cazione di mutazioni di c-MPL.
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    ABSTRACT: Background The diagnostic evaluation of inherited platelet disorders (IPDs) is complicated and time-consuming, resulting in a relevant number of undiagnosed and incorrectly classified patients. In order to evaluate the spectrum of IPDs in individuals with clinical suspicion of these disorders, and to provide a diagnostic tool to centers not having access to specific platelets studies, we established the project ¿Functional and Molecular Characterization of Patients with Inherited Platelet Disorders¿ under the scientific sponsorship of the Spanish Society of Thrombosis and Haemostasis.Patients/methodsSubjects were patients from a prospective cohort of individuals referred for clinical suspicion of IPDs as well as healthy controls. Functional studies included light transmission aggregation, flow cytometry, and when indicated, Western-blot analysis of platelet glycoproteins, and clot retraction analysis. Genetic analysis was mainly performed by sequencing of coding regions and proximal regulatory regions of the genes of interest.ResultsOf the 70 cases referred for study, we functionally and molecularly characterized 12 patients with Glanzmann Thrombasthenia, 8 patients with Bernard Soulier syndrome, and 8 with other forms of IPDs. Twelve novel mutations were identified among these patients. The systematic study of patients revealed that almost one-third of patients had been previously misdiagnosed.Conclusions Our study provides a global picture of the current limitations and access to the diagnosis of IPDs, identifies and confirms new genetic variants that cause these disorders, and emphasizes the need of creating reference centers that can help health care providers in the recognition of these defects.
    Orphanet Journal of Rare Diseases 12/2014; 9(1):1. DOI:10.1186/s13023-014-0213-6 · 3.96 Impact Factor