[Diamond-Blackfan anemia confirmed by RPS19 gene mutation analysis: a case study and literature review of Korean patients].

Abstract

Diamond-Blackfan anemia (DBA) is a rare congenital erythroid hypoplastic anemia that usually presents early in infancy and is inherited in up to 45% of cases. It is characterized by red cell aplasia, congenital anomalies, and a predisposition to cancer. Corticosteroids and red blood cell transfusions are the mainstays of therapy. We describe a case of 3-month-old infant who presented with severe anemia, elevated levels of HbF and adenosine deaminase and bilateral hydronephrosis, who was later confirmed as DBA by mutation analysis using the direct sequencing method. Direct sequencing analysis of RPS19 gene was performed with both cDNA and genomic DNA extracted from peripheral blood and a c.3G>A point mutation of exon 2 resulting in p.Met1Ile was identified in this patient. The patient showed an inadequate response to steroid therapy and a partial response to RBC transfusion with a follow-up Hb level of 8.3 g/dL on her last visit to the outpatient clinic. DBA is a genetically and phenotypically heterogeneous disease, and we have reviewed the clinical characteristics of 25 Korean patients thus far reported in the literature. To our knowledge, this is the first case of DBA confirmed by mutation analysis in Korea, and mutation identification using molecular method is recommended for confirmation of this genetically and phenotypically heterogeneous disease.

Full text

Page 1

서 론
Diamond-Blackfan 빈혈(Diamond-Blackfan anemia,
DBA)은주로영아기때발병하는드문선천성적혈구계저형성
빈혈(congenital erythroid hypoplastic anemia)이다[1]. DBA
의 발생 빈도는 백만 명당 약 6명이고 남녀 간 혹은 인종 간 차
이는없다[2]. 적혈구의생산장애로인한대적혈구정색소성빈
혈과 출생 시 선천성 기형을 동반하는 것이 이 질환의 특징적인
임상 증상이고 다른 악성 질환으로 이행할 수 있다. Diamond
와 Blackfan [1]이 1938년에 처음 보고한 이래, Diamond 등
[3]에 의해 1976년에 처음 진단 기준이 정의되었으며, 질환에
대한연구가진행됨에따라명확한진단기준이제시되었다[4].
DBA 환자의 약 45%에서 가족력이 있으며 이들 대부분은 상
염색체우성유전양상을보인다[5]. 현재까지질환과관련된염
색체 이상과 다양한 유전자가 보고되었으며 DBA 환자의 약
45%는 질환과 연관된 유전자들에 대한 돌연변이 검사를 통하
여 분자유전학적인 확진이 가능하다[6]. 국내에서는 총 25명의
DBA 환자에 대한 증례보고가 있었으나[7-24] 아직까지 DBA
관련 유전자의 돌연변이를 보고한 증례는 없었다. 이에 저자들
은 반복적인 수혈 치료에도 교정되지 않는 빈혈을 보인 1명의
환아에서 DBA 유전자 중 하나인 RPS19 유전자의 돌연변이 검
사로 DBA를 확진하였기에 이를 국내 25예의 DBA 증례들에
관한문헌고찰과함께보고하는바이다.
249249 249249
Korean J Lab Med 2010;30:249-54
DOI 10.3343/kjlm.2010.30.3.249
Received : December 30, 2009
Revision received : March 10, 2010
Accepted : April 30, 2010
Corresponding author : Myungshin Kim, M.D.
Department of Laboratory Medicine, Seoul St. Mary’s Hospital,
505 Banpo-dong, Seocho-gu, Seoul 137-701, Korea
Tel : +82-2-2258-1645, Fax : +82-2-2258-1719
E-mail : microkim@catholic.ac.kr
Manuscript No : KJLM10-004
*The first authorship was distributed equally between Hyojin Chae and
Joonhong Park.
ISSN 1598-6535 The Korean Society for Laboratory Medicine
Diamond-Blackfan anemia (DBA) is a rare congenital erythroid hypoplastic anemia that usually
presents early in infancy and is inherited in up to 45% of cases. It is characterized by red cell apla-
sia, congenital anomalies, and a predisposition to cancer. Corticosteroids and red blood cell trans-
fusions are the mainstays of therapy. We describe a case of 3-month-old infant who presented with
severe anemia, elevated levels of HbF and adenosine deaminase and bilateral hydronephrosis,
who was later confirmed as DBA by mutation analysis using the direct sequencing method. Direct
sequencing analysis of RPS19 gene was performed with both cDNA and genomic DNA extracted
from peripheral blood and a c.3G>A point mutation of exon 2 resulting in p.Met1Ile was identified in
this patient. The patient showed an inadequate response to steroid therapy and a partial response
to RBC transfusion with a follow-up Hb level of 8.3 g/dL on her last visit to the outpatient clinic. DBA
is a genetically and phenotypically heterogeneous disease, and we have reviewed the clinical
characteristics of 25 Korean patients thus far reported in the literature. To our knowledge, this is the
first case of DBA confirmed by mutation analysis in Korea, and mutation identification using molec-
ular method is recommended for confirmation of this genetically and phenotypically heterogeneous
disease. (Korean J Lab Med 2010;30:249-54)
Key Words : Diamond-Blackfan anemia, Sequencing analysis, RPS19
�Case Report∙Diagnostic Hematology�
Diamond-Blackfan Anemia Confirmed by RPS19Gene Mutation Analysis:
A Case Study and Literature Review of Korean Patients
Hyojin Chae, M.D.1, Joonhong Park, M.D.1, Myungshin Kim, M.D.1, Jihyang Lim, M.D.1, Yonggoo Kim, M.D.1,
Kyungja Han, M.D.1, Jaewook Lee, M.D.2, Nak Gyun Chung, M.D.2, Bin Cho, M.D.2, and Hack Ki Kim, M.D.2
Department of Laboratory Medicine1and Division of Pediatric Hematology/Oncology2, Department of Pediatrics, College of Medicine,
The Catholic University of Korea, Seoul, Korea

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Korean J Lab Med 2010;30:249-54
증 례
3개월된여아가출생시부터지속된빈혈을주소로본원으로
전원되었다. 환아는 출생 시, 생후 1, 2개월에 총 3차례의 적혈
구 수혈을 받았으나 빈혈이 지속되었다. 환아는 제왕절개술로
출생하였고재태기간은36주로미숙아였고출생체중은1.81 kg
로 저체중아였으며 자궁 내 성장지연(intrauterine growth
retardation)이 있었다. 환아의 형제는 없었다. 내원 시 활력징
후는 정상범위였고 이학적 소견상 기타 특이 소견은 없었다. 내
원 시 시행한 일반혈액검사에서 백혈구 수 8.79×109/L, 혈소
판 수 539×109/L이었으며 백혈구 감별계산은 정상범위였다.
혈색소는 5.0 g/dL, 적혈구 용적률은 14.8%, 평균적혈구용적
(mean corpuscular volume, MCV) 78.3 fL, 평균적혈구혈색
소 (mean corpuscular hemoglobin, MCH) 26.5 pg, 평균적
혈구혈색소농도(mean corpuscular hemoglobin concentra-
tion, MCHC) 33.8%, 망상적혈구 0.25%이었다. 신장초음파
소견상 양쪽 신장에 1등급(grade)의 수신증(hydronephrosis)
이 있었다. 말초혈액도말에서 정적혈구성 정색소성 빈혈이 관
찰되었다(Fig. 1). 헤모글로빈 F (HbF)는 증가하였으며, 직접
(direct)과 간접(indirect) Coombs’ test는 모두 음성이었다.
골수천자도말검사에서 세포충실도는 50%이었으며 적혈구계
전구세포가 현저히 감소하였으나 과립구계 전구세포와 거대핵
세포의 수와 형태는 정상이었다(Fig. 1). 골수 검체로 시행된 염
색체 검사에서는 분석된 20개의 분열중기세포에서 모두 정상
핵형을보였다.
DBA 연관 유전자인 RPS19 유전자에 대한 분자 유전학적 검
사를genomic DNA (gDNA)와complementary DNA (cDNA)
를 대상으로 시행하였으며, cDNA를 이용한 염기서열분석에 사
용한 시발체는 forward: 5′ -AGCGTCTACCCTCGCTCTC-3′
와 reverse: 5′ -GAGGCAATTTATTAACCCAGCA-3′ 이었으며,
gDNA를 이용하여 RPS19의 2번째 엑손에 대한 염기서열분석
에사용한시발체는forward: 5′ -GGGGTACCACGGTTTAG-
GAT-3′ 와 reverse: 5′ -CACCCGTTTTGAACCTCAGT-3′ 이
었다. PCR 반응은 95℃ 1분, 62℃ 1분, 72℃ 30초의 조건으로
35회반복하였으며동일한시발체와BigDye Terminator v3.1
cycle sequencing kit (Applied Biosystems, Foster City, CA,
USA)를직접염기서열분석에 사용하였다. 참조서열과 비교한
결과 gDNA와 cDNA를 이용한 염기서열분석 모두에서 RPS19
AB
Fig. 1. Bone marrow aspirate (A, Wright-Giemsa stain, ×400) and bone marrow biopsy (B, hematoxylin and eosin stain, ×200) showing
normal cellularity and characteristic paucity of erythroid precursors. The other lineages show no evident abnormalities.
Fig. 2. (A) Genes associated with DBA. (B) The gene structure of
RPS19. (C) Direct sequencing analysis of RPS19. The G to A sub-
stitution is expected to produce a methionine to isoleucine substi-
tution of the initiation codon.
Abbreviation: DBA, Diamond-Blackfan anemia.
Gene RPS19RPS24RPS17 RPL35ARPL11 RPL5
% of DBA
attributes to
mutations
25%3% 1 family2%6.5%10%
5′ UTR
Exon 2 Exon 3Exon 4
Exon 5
Exon 6
ATG
B
A
6 genes associated with DBA
The RPS19 gene
structure
C T C A G A T R C C T G G A G
A G T C T A Y G G A C C T C
GGC
C T C A G A T R C C T G G A G
C T C A C A T R C C T G G A G
C
RPS19 sequencing chromatogram.
The G to A substitution is expected
to produce a methionine to isoleucine
substitution of the initiation codon
GGCCC

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유전자의 두 번째 엑손에서 c.3G>A 점돌연변이가 발견되었고
이는첫번째아미노산인메티오닌이이소류신으로변하는과오
돌연변이였다(Fig. 2).
환아는입원하여수혈을받고임상증상이호전되어3일후퇴
원하였으며퇴원시혈색소는8.2 g/dL, 적혈구용적률은24.6%,
MCV 81.5 fl, MCH 27.2 pg, MCHC 33.3%이었다. 외래 추적
관찰 중 환아는 스테로이드 치료에 반응하지 않아 정기적인 적
혈구 수혈로 치료 중이고 향후 조혈모세포이식을 위한 준비를
진행하고있다.
고 찰
Diamond와 Blackfan [1]에 의해 선천성 적혈구계 저형성빈
혈로처음보고된DBA는주로신생아기나이른영아기때심한
빈혈이 관찰되는데 환자의 90% 이상이 생후 1세 이전에 진단되
며 진단시의평균연령은생후8주이다[25]. 환자들은주로빈혈
에 따른 동반 증상이 나타나게 되며 약 50%의 환자에서 출생
시 선천성 기형을 동반하는데, 머리, 얼굴, 신장, 심장, 그리고
엄지손가락의 기형이 흔하며 성장지연이 관찰되기도 한다[25].
본증례의환아에서도DBA에흔히동반되는신체적기형중신
기형을 확인할 수 있었으며, 또한 본 증례의 환아와 같은 자궁
내성장지연은20%에서발견된다[26].
DBA의 혈액학적 이상은 빈혈, 대적혈구증가증(macrocyto-
sis), 망상적혈구감소증(reticulocytopenia), 골수 내의 적혈구
계 전구세포의 현저한 감소가 특징적이며 이는 DBA의 주요 진
단기준들이다[4]. 본 증례의 환아는 출생 시부터 지속된 빈혈이
있었으며 생후 3개월경 내원하여 시행한 혈액학적 검사 소견상
정적혈구성 정색소성 빈혈, 망상적혈구감소증, 그리고 골수내
Chae H, et al., DBA Confirmed by RPS19 Gene Mutation
251
Abbreviations: M, male; F, female; Y, yes; N, no; ND, not determined.
Case
No.
Age at
diagnosis
(month)
Age at
presentation
(month)
Sex
Hb
(g/dL)
Reticulo-
cyte (%)
Inheritance
Congenital
anomalies
Growth
retar-
dation
Refer-
ence
Steroid
respon-
sive
1
2
3
4
5
6
7
8
9
28
6
13
14
8
21
6
18
22
11
10
3
At birth
3
10
12
20 days
16
2
11
At birth
8
10
1
M
M
M
F
M
M
M
M
M
M
M
M
2.5
5.1
3.5
3.5
1.3
4.0
2.4
2.3
1.4
4.0
3.0
7.4
0 Sporadic
Sporadic
Sporadic
Sporadic
Sporadic
Sporadic
Sporadic
Sporadic
Sporadic
Sporadic
Sporadic
Sporadic
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
Y
Y
Y
Y
Y
N
Y
Y
N
Y
N
N
Y
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
0.3
0.1
0.4
≤0.1
≤0.3
ND
0.2
0
0.1
0.05
0.1
Hypertelorism
N
N
N
Bifid thumb
N
N
Hypertelorism,
flat nasal bridge,
webbed neck
Hypoplastic thumb
N
Umbilical hernia
N
N
N
Delayed growth of
carpal bone
N
N
Ventricular septal defect,
polydactyly
Mitral valve prolapse
Atrial septal defect, polydactyly
Tetralogy of Fallot, strabismus
Bilateral Hydronephrosis
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
4
6
4
6
1
2
F
M
F
F
F
F
M
5.5
2.4
3.2
3.0
5.3
3.1
3.6
0.1
0.3
1.1
0.3
1.0
0.8
0.1
Sporadic
Sporadic
Sporadic
Sporadic
Sporadic
Sporadic
Sporadic
N
N
N
N
N
Y
N
N
Y
Y
Y
Y
Y
Y
[18]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
10 days
3
1
1
At birth
11
2
1
20
21
22
11
8
2
At birth
4
1
M
M
F
4.3
6.4
1.9
0.09
0.16
0.17
Sporadic
Sporadic
Sporadic
Y
N
N
Y
Y
Y
[24]
[24]
[24]
23
24
25
26
3
3
2
2
F
F
M
F
4.6
5.3
8.0
5.0
0.3
0.1
0.19
0.25
Familial
Familial
Sporadic
Sporadic
N
Y
N
Y
Y
Y
Y
N
[24]
[24]
[24]
Present
study
18
3
At birth
At birth
Table 1. Clinical characteristics of 26 Diamond-Blackfan anemia cases in Korea

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적혈구계 전구세포의 현저한 감소소견이 관찰되었다. 적혈구생
성의 장애는 혈청 내 엽산, 비타민 B12, 적혈구생성인자(ery-
thropoietin) 그리고 적혈구 내 adenosine deaminase (ADA)
수치의 증가를 동반하며 특히 적혈구 ADA의 증가소견은 DBA
환자의 약 80-89%에서 관찰된다[27]. 또한 스트레스 조혈
(stress hematopoiesis)의 추가적인 특징인 HbF 수치의 증가
와i 항원의지속도자주관찰되는DBA의특징이다.
DBA의 치료는 스테로이드와 적혈구 수혈이 주된 치료형태
이다. 스테로이드의 치료의 경우 첫 치료에 70-80%의 환자가
반응을 보이나[25] 장기적인 치료 반응은 환자에 따라 매우 다
양하다. 조혈모세포이식은 스테로이드 치료에 반응하지 않거나
지속적인 수혈이 필요한 경우에 고려되며 현재로써는 유일한
완치요법이다.
국내에서는 1962년 첫 증례가 보고된 이후 총 25명의 DBA
환자에 대한 증례보고가 있으며 이들의 임상적 특징을 요약해
보면(Table 1)[7-24] 진단 시 평균연령은 생후 10개월이며 약
70%가 생후 1세 이전에 진단되었다. 첫 증상 발현시기는 평균
4개월이며 90% 이상에서 생후 1세 이전에 첫 증상 발현이 있었
다. 선천성 기형의 빈도는 외국의 보고와 유사하여 약 50%에서
동반되었으며 엄지손가락, 심장, 얼굴의 순으로 빈도가 높았고
그 중 성장지연은 20%에서 발견되었다. 스테로이드 치료에 대
한 반응도 외국의 보고와 유사하여 80%의 환자에서 반응을 보
였다. 가족력이 있는 증례는 2예로 두 환아는 일란성 쌍생아였
고 그 외의 경우는 산발적으로 발병한 경우였다. 성별에 따른
발생빈도(16:9)가 남아에서 더 높았으나 이는 적은 증례 수로 인
한 편향으로 사료되며 그 밖의 특성들은 외국의 증례보고와 매
우유사하였다. 다만체계화되어있는국내DBA 등록체계가없
고 증례 환자들에 대한 분자 유전학적 검사는 시행된 예가 없어
한국인 DBA 증례에서의 분자 유전학적 돌연변이의 특성은 살
펴볼수없었다.
DBA에관련된유전자는현재까지모두6개의유전자가발견
되었고(Fig. 2) 이들 유전자의 분자 유전학적 검사를 통해 DBA
환자의 45%는 확진이 가능하다. 가장 돌연변이 발견율이 높은
관련 유전자인 RPS19는 small ribosomal protein 19를 부호
화하는 유전자로 전체 DBA 환자의 25%에서 돌연변이가 발견
된다[6]. 이 외에도 small ribosomal subunit을 부호화하는 2
개의 유전자인 RPS24, RPS17, large ribosomal subunit을
부호화하는 3개의 유전자인 RPL35A, RPL11 그리고 RPL5가
알려져 있다. 리보솜의 구조단백을 부호화하는 상기 유전자들
의 돌연변이는 이형접합(heterozygote)이 일반적이므로 질환
은 해당 단백의 반수체기능부전(haploinsufficiency)에 의한
것으로 생각되고 있으며, 리보솜 단백과 빈혈 간의 상관성은 아
직 불명확하나 돌연변이에 의한 리보솜 생합성의 결함이 질환
과 돌연변이의 관계를 설명하는 가장 일반적으로 받아들여지고
있는가설이다[21]. 또한DBA뿐아니라dyskeratosis congeni-
ta, cartilage-hair hypoplasia, Shwachman-Diamond syn-
drome 등이질적인여러유전적골수기능부전증후군들(inher-
ited bone marrow failure syndromes)에서 돌연변이를 보이
는 유전자들이 리보솜 합성에 관여하는 인자를 부호화한다는
점도 리보솜 단백과 조혈 간의 상관성을 강하게 시사하는 흥미
로운사실들이다[28].
본 증례 환아에서 돌연변이가 발견된 RPS19 유전자는 길이
는 11 kb로 6개의 엑손으로 구성되어 있으며(Fig. 2) 돌연변이
는 유전자 전체에 걸쳐 보고되어 있다. RPS19 유전자의 전체
돌연변이 중 무의미(nonsense) 돌연변이, 과오돌연변이, 결손과
삽입, splice-site 돌연변이, 그리고거대결실과염색체재배열
은RPS19유전자의돌연변이중각각19%, 38%, 26%, 11%, 7%
를 차지하며 이 중 가장 흔한 돌연변이의 종류는 과오돌연변이
이다[6]. 본 증례의 환아에서는 RPS19 유전자의 2번째 엑손에
서 3번째 염기가 G에서 A로 변하여 첫 번째 아미노산인 메티오
닌이 이소류신으로 변하는 과오변이를 유발하는 점돌연변이가
관찰되었고 이 돌연변이는 기존에 Proust 등[29]이 보고한 돌
연변이와 동일하며 Proust 등은 이를 50명의 대조군을 대상으
로 검사하여 돌연변이임을 확인하였다. 또한 본 증례 환자와 염
기변이는 다르나 아미노산의 변이는 동일한 돌연변이가 3명의
환자에서보고된바있으며[30, 31] 이들개시코돈과연관된과
오 돌연변이는 정상 부위에서 유전암호해독(translation)의 개
시를차단하는것으로생각된다[30].
RPS19 유전자에 대한 유전형-표현형 간의 명확한 상관성은
아직까지 뚜렷이 밝혀진 바는 없으며 그 주된 이유로는 RPS19
유전자의 돌연변이가 매우 다양한 표현형을 나타내며 심지어는
동일한 돌연변이도 빈혈, 치료 반응, 그리고 선천성 기형이 다
양하게나타나는등질환자체의표현형적이형성(heterogene-
ity)도 큰 원인 중 하나로 지목되고 있다[6]. 그러나 유럽과 북미
DBA 등록체계(registry)의 최근 10년간의 임상 자료를 분석한
Campagnoli 등[6]의 보고에 의하면 RPS19 유전자 돌연변이를
보이는 DBA 환자군은 스테로이드 첫 치료에 반응하는 비율이
47%로 전체 DBA 환자군의 반응 비율인 70%에 비해 통계적으
로 유의하게 낮으며(P<0.0001) 수혈 치료에 의존하거나 조혈
모세포이식이 필요할 확률이 통계적으로 유의하게 높다고(P<
0.0001) 보고하였다. 실제로본증례환아와동일한아미노산의
변화가 보고된 3예의 증례 환자 모두 선천성 기형은 동반되지
252
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않았으며 스테로이드 치료에 대한 반응은 서로 상이하였는데
한 명은 스테로이드 치료에 반응하였으나 나머지 두 명은 반응
하지 않았다[30]. 따라서 DBA 관련 유전자들의 유전형-표현형
간상관성은아직불명확하나, 향후낭포성섬유종(cystic fibro-
sis)의 경우에서처럼[32] DBA 관련 유전자 돌연변이의 분자생
물학적인 효과에 따라 환자별 맞춤치료 및 유전자 치료가 적용
가능한 분야 중 하나로 생각되며 따라서 국내의 DBA 환자들에
대한 분자유전학적 검사가 더욱 활발히 진행될 필요가 있을 것
으로여겨진다.
요 약
Diamond-Blackfan 빈혈(Diamond-Blackfan anemia,
DBA)은주로영아기때발병하는드문선천성적혈구계저형성
빈혈(congenital erythroid hypoplastic anemia)이며 DBA
환자의약45%에서가족력이있다. DBA는적혈구의생산장애
로 인한 빈혈과 출생 시 선천성 기형을 동반하는 것이 이 질환
의특징적인임상증상이고다른악성질환으로이행할수있다.
DBA의 주된 치료는 스테로이드와 적혈구 수혈이다. 저자들은
심한빈혈, HbF와adenosine deaminase의증가, 그리고양측
성 수신증으로 내원한 3개월 된 영아에서 직접 염기서열분석법
을 통한 돌연변이 검사를 통해 DBA를 확진한 증례를 보고하는
바이다. RPS19 유전자의 직접 염기서열분석은 말초혈액에서
추출한cDNA와genomic DNA에대해시행하였으며2번째엑
손의 c.3G>A 점돌연변이에 의한 p.Met1Ile 과오 돌연변이를
검출하였다. 환아는 스테로이드 치료에 반응하지 않았고 적혈
구 수혈에도 일시적인 반응을 보였으며 마지막 외래 방문시 혈
색소는 8.3 g/dL이었다. DBA는 유전학적으로나 표현형적으로
이형성을 보이는 질환으로 여기에서는 현재까지 국내에서 보고
된 한국인 환자 25예에 대한 임상적 특성을 분석하였다. 본 증
례는 돌연변이 검사로 확진된 DBA의 첫 국내 증례보고로 생각
되며 유전학적, 표현형적 이형성을 보이는 DBA를 확진하기 위
해서 분자유전학적 검사법을 사용한 돌연변이의 검출이 필수적
이라고여겨진다.
참고문헌
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