[Drug eruption (erythema multiforme type) following chemoradiotherapy with mitomycin C and 5-fluorouracil administration for squamous cell carcinoma of the anal canal].

Abstract

We report a case of drug eruption (erythema multiforme type) in a 54-year-old woman, following concurrent chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the anal canal. Chemotherapy comprised one cycle of mitomycin C 10 mg/m2/day (intravenous bolus injection)on day 1 and 5-fluorouracil(5-FU)1, 000 mg/m 2/day (continuous intravenous infusion) on days 1-4 of radiotherapy. External irradiation of the pelvic space was performed, using daily fractions of 1. 5 Gy(total dose, 33 Gy). From day 4 after chemoradiotherapy, erythema appeared proximal to the forearm site used for drug administration. On day 6, erythema was noted on the trunk, hip and thigh. We suspected erythema multiforme based on the appearance of wheals and target lesions of the skin and a patient history of chemoradiotherapy. Steroids were administered orally, which resolved systemic eruption at week 2. The patient also experienced grade 3 leukocytopenia, neutropenia, thrombopenia, diarrhea, and anorexia. Although we could not provide sufficient chemotherapy and radiation therapy due to severe side effects, squamous cell carcinoma of the anal canal responded extremely well with a marked decrease in complete response. We surmise that the drug eruption was associated with 5-FU. Concurrent chemoradiotherapy is safe and effective for squamous cell carcinoma of the anal canal, but care is required to prevent drug eruption during treatment.

Full text

Page 1

第37巻第4号2010年4月
727
肛門管扁平上皮癌に対するMMC＋5－FU併用化学放射線療法中に
　　　　　　　　　　　　多形紅斑型薬疹を発症した1例
有川　俊二＊1　内田　政史＊1　淡河恵津世＊1魚住　　淳＊1吉田　成吾＊1
渡邉　祐子＊1　甲斐田勇人＊1石橋　生哉＊2　白水　和雄＊2早渕　尚文＊1
（IPn　1　Cancer　Chemother　37（4）：　727－730，　April，　2010）
Drug　Eruption　（Erythema　Multiforme　Type）　Following　Chemoradiotherapy　with　Mitomycin　C　and　5－Fluorouracil
Administration　for　Squamous　Cell　Carcinoma　of　the　Anal　Canal：　Shunji　Arikawa　“’，　Masafumi　Uchida　“’，　Etsuyo　Ogoh　＊i，
Jun　Uozumi“’，　Seigo　Yoshida“i，　Yuko　Watanabe“’，　Hayato　Kaida“i，　Nobuya　lshibashi＊2，　Kazuo　Shirouzu＊2　and　Naofumi
Hayabuchi“i　（“’Dept，　of　Radio／ogy，　and　“2Dept　of　Surgery，　Kurume　University　Schoo／　of　Medicine）
Summary
　We　report　a　case　of　drug　eruption　（erythema　multiforme　type）　in　a　54－year－old　woman，　following　concurrent　chemo－
radiotherapy　for　squamous　cell　carcinoma　of　the　anal　canal．　Chemotherapy　comprised　one　cycle　of　mitomycin　C　10　mg／m2／
day　（intravenous　bolus　injection）　on’day　1　and　5－fluorouracil　（5－FU）　1，　OOO　mg／m2／day　（continuous　intravenous　infusion）
on　days　1　一4　of　radiotherapy．　External　irradiation　of　the　pelvic　space　was　performed，　usi’ng　daily　fractions　of　1．　5　Gy　（total　dose，
33　Gy）　．　From　day　4　after　chemoradiotherapy，　erythema　appeared　proximal　to　the　forearm　site　used　for　drug　administration．
On　day　6，　erythema　was　noted　on　the　trunk，　hip　and　thigh．　We　suspected　erythema　multiforrhe　based　on　the　appearance　of
wheals　and　target　lesions　of　the　skin　and　a　patient　history　of　chemoradiotherapy．　Steroids　were　administered　orally，　which
resolved　systemic　eruption　at　week　2．　The　patient　also　experienced　grade　3　leukocytopenia，　neutropenia，　thrombopenia，
diarrhea，　and　anorexia．　Although　we　could　not　provide　sufficient　chemotherapy　and　radiation　therapy　due　to　severe　side
effects，　squamous　cell　carcinoma　of　the　anal　canal　responded　extremely　well　with　a　marked　decrease　in　complete　response．
We　surmise　that　the　drug　eruption　was　associated　with　5－FU．　Concurrent　chemoradiotherapy　is　safe　and　effective　for　squa－
mous　cell　carcinoma　of　the　anal　canal，　but　care　is　required　to　prevent　drug　eruption　during　treatment．　Key　words：　Carcinoma
of　anal⊂anal，　Squamous　cell　cardnoma，⊂hemoradiotherapy，　Erythema　multiforme－type　drug　eruption（尺eceルe（1　Ju／．21，
2009／Accep　ted　Sep．　16，　2009）
要旨　mitomycin　C（MMC）／5一且uorouracil（5－FU）同時化学放射線療法にて多形紅斑型薬疹を発症した肛門管扁平上皮癌
の1例を報告する。症例は54歳女性。肛門管扁平上皮癌に対し，術前化学放射線療法を行う方針で化学療法はMMC　lO
mg／m2／dayのボーラス静注（第1日），5－FU　1　，　OOO　mg／m2／dayの24時間持続点滴静注（第1～4日）を2サイクル，放射
線治療は全骨盤腔領域に40．5Gy照射の予定で治療を開始した。治療開始第4日より薬剤投与ルーートの血管に沿って紅斑
を認め，第6日目は全身に広がっていった。多形紅斑型薬疹と診断しステロイド内服治療を行い，2週間で薬疹の消失を認
めた。その他にもgrade　3の骨髄抑制，消化器症状などの有害事象の出現のため，化学療法は1サイクル，放射線治療は総
線量33Gyで治療中止となったが，腫瘍は完全消失し高い抗腫瘍効果を得た。本症例の多形紅斑型薬疹に関して，5－FUが
誘因である可能性が推測された。肛門管扁平上皮癌の治療として同時化学放射線療法は安全で有効な治療法であるが，副作
用の一つとしてまれに多形紅斑型薬疹を生じることがあることに注意を払う必要がある。
■・叩・◇　闘1・一　　　〇1皿1・○・剛匡lrφ111φ　臨「　一　　　■　即　■・rUtLφ・1り　◇　山1’φ，山rφ　田・一那・■・甲噛O・皿
＊1
v留米大学医学部・放射線科
＊2@　　同　　　・外科
連絡先：〒830－OOII久留米市旭町67　久留米大学医学部・放射線科
有川　俊二
Presented by Medical*Online

Page 2

728
i癌と化学療法
はじめに
　欧米における肛門管扁平上皮癌の標準治療は化学放射
線療法であり，化学療法についてはNational　Compre－
hensive　Cancer　Network（NCCN）のガイドライン1）で
mitomycin　C（MMC）／5－fluorouracil（5－FU）併用療法
が推奨されている。その有害事象としては血液毒性や消
化器障害が主であり，多形紅斑型薬疹の報告は非常に少
ない。今回，われわれは同薬剤の併用投与により多形紅
斑型薬疹を発症した肛門管扁平上皮癌の1症例を経験し
たので報告する。
1．症　　例
　患者：54歳，女性。
　主訴：肛門痛，下血。
　既往歴：右卵巣切除術（34歳時）。
　家族歴：特記事項なし。
　現病歴：肛門痛，下血を主訴に近医を受診。大腸内視
鏡検査を行い，下部直腸に潰瘍性病変を認めた。生検に
て中分化型扁平上皮癌と診断され，精査加療目的で久留
米大学消化器病センター（以下，当院）紹介となった。
　血液・生化学検査：一般血液・生化学検査所見では異常
は認めなかった。腫瘍マーカーはSCCが感度以下，
CEAは2．2ng／mしであった。
　　　図1　大腸内視鏡検査
　歯状線の上下にまたがり，約1／3周性，
35mm大の2型腫瘍を認めた。
　大腸内視鏡検査：歯状線の上下で下部直腸から肛門管
に約1／3周性で，35mm大の2型腫瘍を認めた（図1）。
生検診断は中分化型扁平上皮癌であった。
　骨盤MRI検査：下部直腸の全周性壁肥厚像はT1強調
像で低信号，STIR　imageで淡い高信号を示し，造影効
果を伴っている。リンパ節転移および遠隔転移は認めな
かった。
　以上から，大腸癌取扱い規約2）に基づき，肛門管扁平
上皮癌P，2型，35mm，　cA，　cNO，　cHO，　cPO，　cMO，
Stage　llと診断し，術前化学放射線療法を行う方針と
なった。
　治療経過（図2）：化学療法はNCCNガイドラインで支
持されているMMC十5－FU併用療法（第1日：MMC　10
mg／m2／dayをボーラスで投与。第1～4日：5－FU　1，000
mg／m2／dayを24時間持続点滴静注，以上を28日間隔
で2サイクル）を放射線治療を行っている間に施行する
予定とした。また，放射線治療は10MVのX線を用い
て1回1。5Gyの照射で週に7．5Gy，総線量40．5Gyの
予定で骨盤内照射を開始した。治療開始第4日（5－FU
持続投与4日目）に投与ルートの血管走行に一致して左
前三三に癌痒を伴う紅斑が出現し，鎮痒薬（クロタミト
ン・ヒドロコルチゾン配合）軟膏を塗布していたが，第
6病日（5－FU投与終了2日後）（図3）には躯幹部，啓
部，大腿部にまで皮疹が拡大したため，当院皮膚科を紹
介し多形性紅斑の診断で副腎皮質ステロイド（プレドニ
ゾロン）とヒスタミンH1拮抗薬（塩酸丁丁バダジン）を
内服し，第20日に皮診の消失を認めた。しかし，第28
日には癌痒を伴う紅斑が再び全身へ出現したため，ヒス
タミンHl拮抗薬の内服を開始して，第44日に皮疹の消
失を認めた。その他にも重篤な副作用として，National
Cancer　lnstitute　Common　Terminology　Criteria　for　Ad－
verse　Events　v3．0（NCI－CTCAE　v3．0）3）において
grade　3の白血球低下，血小板低下，下痢と食欲不振が
認められた。また第30日（総線量30．OGy）に全骨盤照
射領域から照射野を小骨盤領域に縮小したが，このころ
　陛．．1曙鍵謡孝．7L
5－FU　1　1　1　l
MMC　」
　8，000
葦lilll
　04，000
離塁：888
十L・・0
　　　0
散身蠣灘濃紅灘蕪撒鞠窒　1続
多形性紅斑
曲多＿塑
圃
下痢，食欲低下
A一一一一一”一i一一一一一一一・i一〉．
　　　　　　　　　e｝it“，，，，，，，一．．．，（／t　“”“一：，x．．．i．．．．．．．“．．
day　l　3　5　12　19　31　33　42　51
　　　　　　　　　　図2経過表
　　　治療経過と白血球血小板，ヘモグロビンの変化。
30⑤
25甕
　　
20寸（
　　ヨ
11Σ量
　±三』⊃
5　a工
。料
Presented by Medical*Online

Page 3

第37巻第4号2010年4月
　　　　図3　第6病目の写真
　紅斑は淡紅色で浮腫を伴い，境界はやや
不明瞭で，癒合傾向も認められた。
からgrade　3の消化管：イレウスも認めるようになった。
これ以上の治療は困難と判断し，2サイクル予定であっ
た化学療法を1サイクルで終了し，放射線治療も33Gy
で終了とした。治療後に行った大腸内視鏡検査では，明
らかに腫瘍は縮小し，浅い潰瘍性病変を認めるのみと
なっていた。骨ag　MRIでは下部直腸壁の肥厚は改善し，
拡散強調画像でも明らかな高信号域はみられなかった。
手術目的で当院消化器外科へ転科し経肛門的腫瘍生検術
を行ったが，肉眼的に廠痕巣を認めるのみで，生検でも
明らかな悪性所見は認めなかった。本人の希望もあり，
その後は化学療法などは行わずに外来にて経過観察して
いるが，約9か月間明らかな再発の徴候は認めていない。
皿．考　　察
　多形（滲出性）紅斑（erythema（exsudativum）
multiforme：EM）は軽症のEM　minorと全身症状と粘膜
病変を伴う重症のEM　majorないしは皮膚粘膜眼症候群
（mucocutaneous　ocular　syndrome：MCOS）に分けられ
る4）。EMは標的病変（target　lesion）あるいは虹彩状病
変（iris　lesion）を特徴的な皮膚病変とし，病変は末端部
の四肢伸側や顔面に好発し，しだいに体幹へと造数して
いくことが多い5）。約半数以上の症例で誘因は不明とさ
れているが，一般に単純ヘルペスやマイコプラズマなど
の感染症が最も関連のある病因とされる。薬剤性として
は抗痙攣薬（カルバマゼピン，ジフェニルビダントイン），
抗てんかんi薬（スルホンアミド難戦），抗生剤（セファロ
スポリン），アロプリノールが誘因として多く，投与後
7～21日以内に発症しやすい6）。EM　majorの皮膚病変
に重症の粘膜病変を伴ったものをStevens－Johnson　syn－
drome（SJS）と呼び7），大半が薬剤に起因するとされて
いる。EM　majorとSJSとの異同が問題にされている
729
が，臨床形態や組織学的特徴などから異なる機序で生じ
る疾患として取り扱われることもある4）。また，薬剤過
敏症が原因となるEM　majorではSJSに移行する可能
性があり注意が必要とされる。
　肛門管扁平上皮癌に対する治療は肛門機能温存の観
点からもNCCNのガイドラインで化学放射線療法が標
準的治療とされ，外科的治療と同等の治療成績が得られ
ている。一般的に，MMCは10～12　mg／m2，5－FUは
1，000mg／m2前後の投与量を用いて1～2サイクル行う。
放射線治療に関しては照射線量45～50．4Gyを初期設
定とし，残存病変の有無により追加照射などが行われる
ことが多い。MMC＋5－FU併用化学療法の有害事象と
しては，MMCによる好中球や血小板減少などの骨髄抑
制や薬剤投与側の蜂窩織炎や血管外漏出による局所組織
壊死や潰瘍形成を来すことが報告8）されている。一方，
5－FUは消化器障害の他に，色素過剰沈着や皮膚潰瘍，
光線過敏症，粘膜症状，中毒性表皮壊死症（toxic　epi－
dermal　necrolysis：TEN）など多彩な薬疹を起こすこと
が知られている9）。MMCまたは5－FU／fluorouracilに
よる化学療法にて発症した多形紅斑型薬疹に関して，わ
れわれが医学中央雑誌およびPubMedにて検索し得た
範囲では3報告4症例10’12＞あり，内訳はMMC＋5－FU
併用2例，5－FU＋Leucovorin併用1例，放射線治療＋
5－FU併用1例であった。　MMCと5－FUの相互作用に
関する皮膚の薬剤反応に関しては不明ではあるが，
Spenceril）はMMCに対する薬剤アレルギーの一種であ
るhypersensitivity　reactionにより多形紅斑が生じたと
推測し，Loら12）やFleischerらlo）は5－FUの反復投与に
より紅斑の消退を認めたことから5－FUが多形紅斑の誘
因薬物と結論している。
　本症例は33Gyと比較的少ない照射線量で腫瘍がコ
ントロールされており，化学放射線療法の感受性が非常
に高いと考えられる。各々の治療単独では，これだけの
抗腫瘍効果は得られていなかったと思われる。今回の多
形紅斑型薬疹の発症経緯として考えられることは，本症
例は5－FU代謝関連酵素が少なく，放射線治療に5－FU
を併用することにより，抗腫瘍効果が数倍に増加され，
局所の腫瘍縮小とともに細胞壊死が急激に発症し，わず
かの壊死物質に対するある種のアレルギー反応が起こ
り，同時に5－FUのプロドラッグであるtegafurによる
皮膚炎の機序としていわれているDNA合成障害作用に
よる基底細胞への直接作用13）なども関係し，多形紅斑型
薬疹が発症したとも推測される。放射線治療によって発
症した多形紅斑型薬疹の報告14）によると，放射線治療線
量は30～60Gyと様々であることからも，本症例は放射
線治療の直接的関与というよりも，5－FUなどの化学療
Presented by Medical*Online

Page 4

730
癌とイヒ学療法
法との関連性が考えられた。
　今回われわれは，MMC＋5－FU併用化学放射線療法
中に多形紅斑型薬疹を発症した肛門管扁平上皮癌の1例
を経験した。肛門管扁平上皮癌に対してMMC／5－FU
併用化学放射線療法は本邦でも安全で有効な治療とし
て標準治療とされつつあるが，発症頻度は低いものの，
まれに薬剤による多形紅斑型薬疹を生じ，さらにその一
部はSJSに移行することがあるため注意すべき有害事
象の一つと考える。皮膚生検やパッチテスト，薬剤添加
リンパ球刺激試験などを行っていないため原因薬剤は不
明であるが，本症例の多形紅斑型薬疹の発症に関しては
5－FUが誘因である可能性がより高いと考えられた。
　　　　　　　　　　文　　献
1）　NCCN　Clinical　Practice　Guideline　in　Oncology　Anal　car－
　cinoma－v．　1．　2007．　http　：／／www．nccn．org／
2）大腸癌研究会／編：大腸癌取扱い規約第7版．金原出版，
　東京，　2006．
3）有害事象共通用語1規準v3．0日本語訳JCOG／JSCO版
　2007年．3月改訂版．http：／／www．jcog．jp／
4）光谷純郁，照井　正：多形紅斑．日皮会誌　l17（8）：1279－
　1285，　2007．
5）古江増隆：多形滲出性紅斑・Stevens－Johnson症候群．医
　　学と薬学　60（5）：697－703，2008．
6）　Alexander　ll　and　Greenberger　PA：Vancomycin－in－
　　duced　Stevens－Johnson　syndrome．　Allergy　Asthma　Proc
　　17　（2）：　75－78，　1996．
7）　Stevens　AM　and　Johnson　FC：　A　new　eruptive　fever　asL
　　sociated　with　stomatitis　and　ophthalmia　A　m　J　Dis　Child
　　24　（6）：　526－533，　1922．
8）　lgnoffo　RJ　and　Friedman　MA：　Therapy　of　local　toxicities
　　caused　by　extravasation　of　cancer　chemotherapeutic
　　drugs，　Cancer　Treat　Rev　7（1）：17－27，　1980．
9）井上雄二，小野友道：抗腫瘍薬による薬疹最新皮膚科学
　　大系第5巻，第1版，中山書店，東京，2004，pp　224－
　　234．
10）　Fleischer　AB　Jr，　Rosenthal　DI，　Bernard　SA，　et　al：　Skin
　　reactions　to　radiotherapy－a　spectrum　resembling　er－
　　ythema　multiforme：　case　report　and　review　of　the　litera－
　　ture．　Cutis　49（1）：35－39，　1992．
11）　Spencer　HJ：　Local　erythema　multiforme－like　drug　reac－
　　tion　following　intravenous　mitomycin　C　and　5－fluoroura－
　　ciL／Surg　Oncol　26（1）：47－50，1984．
12）　Lo　SK，　Yip　D，　Leslie　M，　et　al：　5－fluorouracil－induced　er－
　　ythema　mu．ltiforme．　Intノ　Clin．Pract　53（3）：219－221，
　　1999．
13）大松華子，佐伯秀久，玉置邦彦：テガフールによる薬剤性
　　ループスと考えられた症例．皮膚病診療　25（2）：189－192，，
　　2003．
14）　Yoshitake　T，　Nakamura　K，　Shioyama　Y，　et　al：　Erythema
　　multiforme　and　Stevens－Johnson　syndrome　following
　　radiotherapy．　Radiat　Med　25　（　1　）　：　27－30，　2007．
Presented by Medical*Online