Prone ventilation reduces mortality in patients with acute respiratory failure and severe hypoxemia: systematic review and meta-analysis.

Abstract

Prone position ventilation for acute hypoxemic respiratory failure (AHRF) improves oxygenation but not survival, except possibly when AHRF is severe.
To determine effects of prone versus supine ventilation in AHRF and severe hypoxemia [partial pressure of arterial oxygen (PaO(2))/inspired fraction of oxygen (FiO(2)) <100 mmHg] compared with moderate hypoxemia (100 mmHg < or = PaO(2)/FiO(2) < or = 300 mmHg).
Systematic review and meta-analysis.
Electronic databases (to November 2009) and conference proceedings.
Two authors independently selected and extracted data from parallel-group randomized controlled trials comparing prone with supine ventilation in mechanically ventilated adults or children with AHRF. Trialists provided subgroup data. The primary outcome was hospital mortality in patients with AHRF and PaO(2)/FiO(2) <100 mmHg. Meta-analyses used study-level random-effects models.
Ten trials (N = 1,867 patients) met inclusion criteria; most patients had acute lung injury. Methodological quality was relatively high. Prone ventilation reduced mortality in patients with PaO(2)/FiO(2) <100 mmHg [risk ratio (RR) 0.84, 95% confidence interval (CI) 0.74-0.96; p = 0.01; seven trials, N = 555] but not in patients with PaO(2)/FiO(2) > or =100 mmHg (RR 1.07, 95% CI 0.93-1.22; p = 0.36; seven trials, N = 1,169). Risk ratios differed significantly between subgroups (interaction p = 0.012). Post hoc analysis demonstrated statistically significant improved mortality in the more hypoxemic subgroup and significant differences between subgroups using a range of PaO(2)/FiO(2) thresholds up to approximately 140 mmHg. Prone ventilation improved oxygenation by 27-39% over the first 3 days of therapy but increased the risks of pressure ulcers (RR 1.29, 95% CI 1.16-1.44), endotracheal tube obstruction (RR 1.58, 95% CI 1.24-2.01), and chest tube dislodgement (RR 3.14, 95% CI 1.02-9.69). There was no statistical between-trial heterogeneity for most clinical outcomes.
Prone ventilation reduces mortality in patients with severe hypoxemia. Given associated risks, this approach should not be routine in all patients with AHRF, but may be considered for severely hypoxemic patients.

Full text

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Prone ventilation reduces mortality in patients with acute
respiratory failure and severe hipoxemia: systematic review and meta-
analysis
Sud S, Friedrich JO, Taccone P, Polli F, Adhikari NK, Latini R, Pesenti A, Guérin C,
Mancebo J, Curley MA, Fernandez R, Chan MC, Beuret P, Voggenreiter G, Sud M, Tognoni G,
Gattinoni L.
Intensive Care Med. 2010; 36(4): 585-99

La ventilación en posición prono (VPP) ha sido utilizada por más de 30
años para el manejo de pacientes con síndrome de distrés respiratorio agudo
(SDRA). Aunque los efectos de la VPP en el SDRA en cuanto a mejoría de la
oxigenación y protección del daño inducido por la ventilación mecánica (VM)
están establecidos, su impacto en los desenlaces clínicos más relevantes,
como la mortalidad, no han sido demostrados en los ensayos clínicos.
En decúbito prono (DP) mejora la relación V/Q, se previene la
compresión cardiaca sobre el pulmón y posiblemente, al reducirse el
desplazamiento cefálico del diafragma, se favorece una aireación pulmonar
más homogénea. A su vez, los pacientes con “pulmón reclutable” logran una
ventilación más homogénea con menor nivel de PEEP. La VPP, al reducir la
gradiente de presión pleural, causa una distribución más homogénea de la
presión transpulmonar y de la insuflación pulmonar regional, y por consiguiente
también del “strain” y “stress” a nivel pulmonar, reduciendo el riesgo de VILI
(del inglés ventilator induce lung injury). Por último, la VPP favorece el drenaje
de secreciones, lo que podría disminuir la tasa de neumonía asociada a la
ventilación mecánica (NAVM).
A pesar de estos antecedentes, los ensayos clínicos aleatorizados y
revisiones sistemáticas han fallado en demostrar un impacto de la VPP en la
sobrevida de los pacientes con SDRA. Dichos estudios han incluido pacientes
con diferentes tipos, etapas y gravedad del SDRA, periodos variables de
permanencia en decúbito prono (< 24 horas), ausencia de objetivos precisos
para guiar la terapia e inadecuado tamaño muestral para alcanzar poder
estadístico. Sin embargo, análisis post hoc de subgrupos han sugerido un
efecto positivo de la VPP en los pacientes más graves (con mayor hipoxemia y
mayor gravedad) pero tienen varios conflictos metodológicos. No obstante, 3 de
4 meta-análisis publicados entre los años 2008 y 2009, no descartaron un
efecto favorable de esta terapia.
En febrero, Sud y colaboradores, publicaron esta nueva revisión
sistemática y meta-análisis acerca del efecto de la VVP en los pacientes con
SDRA, pero esta vez dirigidos especialmente a evaluar el impacto de esta
modalidad ventilatoria en el grupo de pacientes con mayor hipoxemia
(PaO2/FiO2 o PaFi <100 mmHg) en una etapa temprana de la enfermedad. Su
fundamento del umbral de PaFi se basó en ensayos clínicos recientes que
utilizaron este valor y por considerarlo un parámetro fácil de obtener para los
clínicos al lado de la cama del paciente. Para este análisis incluyeron 10
ensayos clínicos aleatorizados con 1867 pacientes y participaron los autores de
dichos ensayos. Respecto al método, ampliaron la base de datos disponible
para la revisión sistemática del año 2008 de Sud y cols., usando métodos
sistemáticos para identificar los ensayos clínicos que compararan VM en
decúbito supino versus prono en los pacientes con ALI, SDRA e insuficiencia
respiratoria aguda. Utilizaron los buscadores electrónicos de MEDLINE,
EMBASE y CENTRAL (hasta noviembre 2009); buscadores manuales y

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electrónicos de conferencias de la ATS, ESICM, SCCM, ACCP y el ISICMEM.
También se realizó una búsqueda de los ensayos clínicos en desarrollo en
clinicaltrials.gov y controlled-trials.com, y no tuvieron restricción del lenguaje.
Dos investigadores independientes evaluaron los estudios seleccionados
para definir los elegibles, resolviendo las diferencias por consenso. Se
incluyeron los estudios con pacientes que presentaran insuficiencia respiratoria
aguda (PaFi <300 mmHg) excluyendo los neonatos, en quienes la VPP fuera
usada precozmente (dentro de las 72 horas del inicio de la VM) y como terapia
de rescate (72 horas después del inicio de la VM), donde la VPP fuera
realizada de manera intermitente durante el día o de manera continua. Se
excluyeron los estudios crossover y aquellos donde la intervención fuera
aplicada por un tiempo inferior a las 48 horas. Dos revisores independientes
extrajeron los datos, con especial detalle en las características de la VPP
(duración por día y total) y de la VM.
El objetivo primario fue evaluar si la mortalidad hospitalaria en el
subgrupo con PaFi<100 mmHg se reducía en los pacientes sometidos a VPP
comparado con la VM en decúbito supino.
Los objetivos secundarios fueron: mortalidad estratificada según el
mismo umbral de PaFi pero limitada a pacientes con ALI/SDRA; duración de la
ventilación mecánica y eventos adversos (neumonía asociada a ventilación
mecánica (NAVM), úlceras por presión, obstrucción del tubo orotraqueal,
extubación no planificada, remoción o desplazamiento de catéteres vasculares
y de pleurostomías, neumotórax y paro cardiorrespiratorio)

Resultados
La VPP significativamente redujo la mortalidad de cualquier causa en los
pacientes con PaFi<100 mmHg (RR 0.84, intervalo de confianza 95% 0.74-
0.96; p=0.01; N=555). Sin embargo, ni en la población general (RR 0.97,
intervalo de confianza 95% 0.88-1.07; p=0.54; N=1786), ni en los pacientes con
moderada hipoxemia (RR 1.07, intervalo de confianza 95% 0.93-1.22; p=0.36;
N=1169) tuvo impacto, tal como se muestra en la siguiente figura tomada del
artículo original.

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causas de hipoxemia diferentes de ALI/SDRA, por lo que se analizó la
mortalidad en este último subgrupo. Los resultados fueron similares en
términos de favorecer el uso de la VPP en los pacientes con PaFi<100 mmHg
(RR 0.85, intervalo de confianza 95% 0.74-0.98; p=0.02; N=495) y no en
pacientes con PaFi ≥100 mmHg (RR 1.04, intervalo de confianza 0.89-1.22,
p=o.60; N=852).
Tal como se muestra en el siguiente gráfico, en el análisis post hoc
usando diferentes umbrales de PaFi, el efecto positivo de la VPP se
mantendría hasta PaFi 140 mmHg (* se refiere a un valor de p<0.05).

Dos de los ensayos clínicos de este meta-análisis incluyeron otras

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ensayos muestran un efecto favorable de la VPP en términos de mejorar la
oxigenación, tanto en el primer, segundo, como tercer día de tratamiento.

Como se muestra en la siguiente figura, prácticamente todos los


reducción de la incidencia de NAVM, sin embargo esto no se asoció a una
disminución de los días de VM. Por otra parte, los pacientes sometidos a VPP
tuvieron mayor incidencia de úlceras por presión, obstrucción del tubo
orotraqueal y desplazamiento o remoción inadvertida de los tubos de drenaje
pleural.
En relación con los eventos adversos, el uso de VPP se asoció a una

prolongar el periodo de VPP sobre la mortalidad. Los estudios de VPP con
mediana de 14 horas (VPP más prolongada) tuvieron una tendencia a mayor
reducción de la mortalidad que los realizados por menor tiempo p=0.06 (RR
0.86, intervalo de confianza 95% 0.73-1.01; p=0.07; cinco ensayos realizados
desde el 2005 versus RR 1.04, intervalo de confianza 95% 0.92-1.17; p=0.57;
cuatro ensayos realizados hasta el 2005).

Los autores realizaron un análisis post hoc para evaluar el efecto de

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Discusión

impacto diferente en términos de mortalidad, según el nivel de hipoxemia, en
los pacientes con insuficiencia respiratoria aguda. Reduce la mortalidad en los
pacientes con PaFi<100 mmHg, pero no en aquellos con menor hipoxemia. El
análisis de subgrupos muestra que el efecto positivo de la VPP podría
extrapolarse hasta los pacientes con PaFi 140 mmHg. Otros efectos positivos
de la VPP son la mejoría en la oxigenación (desde el 1er al 3er día) y la
reducción en la incidencia de NAVM. Sin embargo, los otros eventos
secundarios analizados: úlceras por presión, obstrucción del tubo orotraqueal y
desplazamiento de pleurostomías y posiblemente de catéteres vasculares, se
incrementaron con la VPP.
La reducción del riesgo relativo de muerte de un 16% en los pacientes
más hipoxémicos (PaFi<100 mmHg) con la VPP, fue consistente con la
hipótesis a priori de este estudio. Los autores mencionan como eventual
explicación fisiopatológica, que la VPP produce reclutamiento de unidades
alveolares sin incrementar las presiones de vía aérea, ni la hiperinflación. De
manera que el mismo volumen corriente y presiones peak se distribuyen en
más unidades de intercambio, reduciéndose la carga física y por ende el riesgo
de VILI. El efecto protector de la VPP entonces parece ser menos relevante en
los pacientes con menor hipoxemia, pero de gran importancia en los pacientes
con hipoxemia grave (principalmente secundaria a SDRA), quienes tienen el
mayor riesgo de daño por la ventilación mecánica. Interesantemente, la VPP
tendría un efecto aditivo a la reducción del volumen corriente, en términos de
ventilación protectora, en los pacientes con insuficiencia respiratoria
hipoxémica grave.

Fortalezas de este meta-análisis y revisión sistemática:
-La Hipótesis primaria fue pre-especificada y clínicamente plausible
-Participación de los autores de los ensayos clínicos seleccionados para el
meta-análisis, quienes confirmaron sus datos
-Adecuada metodología para reducir los sesgos y con un plan estadístico
predefinido para analizar los datos

Debilidades de este meta-análisis y revisión sistemática:
-Los resultados de un análisis de subgrupos son más bien generadores de
hipótesis y no una respuesta en sí. En el caso particular de este meta-análisis,
sugieren la necesidad de un estudio clínico bien diseñado que evalúe
directamente el efecto de la VPP en pacientes con hipoxemia grave en una
etapa precoz de la enfermedad.
-La PaFi, sin especificar la programación de la VM o estandarizarla, no parece
ser un buen parámetro para clasificar la insuficiencia respiratoria
-El pequeño número de ensayos disponibles para el meta-análisis reduce la
precisión de las conclusiones y puede subestimar la heterogeneidad de los
mismos.
-Resulta difícil comparar estudios en los cuales no se utilizó la reducción del
volumen corriente como parte del manejo estándar, con otros donde esta
medida fue usada de regla, al momento de evaluar un efecto protector adicional
de la VPP sobre la estrategia de ventilación protectora convencional.

El principal hallazgo de esta revisión sistemática es que la VPP tiene un

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Comentario final:
Quienes hemos sido críticos de los meta-análisis en general, pero
particularmente de los realizados en cuidados intensivos, no podemos cambiar
nuestra postura cuando aparece uno que arroja un resultado que da la razón a
una estrategia en la que creemos. Sin embargo, hay dos meta-análisis
recientes en esta área que a mi juicio requieren ser leídos con mayor
detención, pues ambos poseen conceptos y fundamentos que resultan lógicos.
El meta-análisis de Briel y cols. sobre alto versus bajo PEEP en los pacientes
con ALI y SDRA (JAMA. 2010 Mar 3;303(9):865-73) y este sobre VPP en los
pacientes con insuficiencia respiratoria grave. En ambos se esboza que por lo
menos en el contexto de la VM y el SDRA, las bondades de la randomización
deben estar al servicio de un adecuado planteamiento teórico y fundamento
fisiopatológico. No da lo mismo comparar PEEP alto versus PEEP bajo,
mezclando pacientes con diferente nivel de gravedad de su cuadro respiratorio,
que evaluar separadamente los pacientes que sólo tienen un ALI versus
aquellos que desarrollan un SDRA. Cuestión que resulta de toda lógica para
quienes a diario nos enfrentamos a estos tipos de pacientes, diametralmente
diferentes desde el punto de vista de la complejidad del tratamiento ventilatorio.
En este mismo sentido, el meta-análisis de Sud y cols. también se acerca a lo
que para muchos también resulta obvio del punto de vista clínico ¿Es necesario
tratar a todos los pacientes con insuficiencia respiratoria aguda con VPP?. Si ni
siquiera parece necesario someter a elevados niveles de PEEP a los pacientes
con ALI (incluso puede ser deletéreo), difícilmente una estrategia como la VPP
parece tener un rol en ese escenario clínico.
En el paciente con SDRA, a mi juicio la pregunta que debe plantearse es la
siguiente ¿Qué hacemos cuando estamos enfrentados a un paciente con
insuficiencia respiratoria grave en el cual utilizando una estrategia ventilatoria
protectora no logramos mantener las metas consideradas seguras para la VM
convencional, o bien no alcanzamos los niveles de oxigenación mínimos?. Sólo
en esa situación vale la pena evaluar si es posible hacer más y qué otras
estrategias dispongo en mi centro. No exenta de riesgos, muchos de los cuales
están en relación con los cuidados del paciente en decúbito prono y no con la
estrategia en sí, la VPP aparece como una alternativa eficaz en mejorar o
revertir la hipoxemia y en proporcionar una VM más protectora. Sin embargo,
aún cuando los datos disponibles sugieren que la VPP parece tener un impacto
favorable en términos de mortalidad en el subgrupo de pacientes con
hipoxemia grave, todavía no se desarrolla un adecuado ensayo clínico que
logre demostrar este efecto. Mientras esperamos por dicho estudio, nosotros
sugerimos reservar la VPP para los pacientes con SDRA grave (PaFi<100
mmHg e índice de oxigenación >15), que se encuentran en una etapa
temprana de la enfermedad (<72 horas de VM) y mantener la VPP por periodos
≥ 20 horas (en nuestro grupo la utilizamos a lo menos por 48 horas o hasta que
el índice de oxigenación sea <10). Si se desea implementar la técnica, se debe
previamente instruir y capacitar a todo el personal involucrado, no dejando
nada al azar. Cuidar la superficie de las prominencias óseas que estarán en
riesgo de ulceración con dispositivos del tipo hidrocoloide y cambiar
constantemente (cada 2 horas) los puntos de apoyo del paciente, mantener un
adecuado manejo de los catéteres vasculares, pleurostomías y sobretodo del
tubo orotraqueal. Todo lo cual, idealmente, debe estar incluido como parte de
un algoritmo o protocolo de manejo del SDRA grave.