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Untersuchungen zur Wirkung von Glp-1 Rezeptoragonisten auf die Betzell-Apoptose

Source: OAI

ABSTRACT Die Stoffwechselkrankheit Diabetes mellitus ist durch eine fortschreitende Zerstörung der insulinproduzierenden pankreatischen Betazellen charakterisiert. Beim Typ-1-Diabetes werden diese Zellen durch das körpereigene Immunsystem zerstört, beim Typ-2-
Diabetes kommt es aufgrund einer peripheren Insulinresistenz zur Betazell-Dysfunktion, die schließlich ebenfalls in ihrer Zerstörung durch Apoptose mündet.
Neben seinen vielfältigen physiologischen Funktionen zeigt das Glucagon-like peptide 1 einen positiven Effekt auf den Erhalt der Betazell-Masse durch Steigerung von Proliferation und Inhibition der Apoptose. Der Mechanismus der Glp-1-vermittelten anti-apoptotischen Wirkung ist bisher nicht vollständig aufgeklärt.
In der hier vorliegenden Arbeit wurde durch Einsatz der zweidimensionalen differentiellen Gelelektrophorese die Beteiligung der mitochondrialen Atmungskette an der Wirkung des Glp-1-Mimetikums Exendin-4 gegen Zytokin-induzierte Apoptose gezeigt. Die Beeinflussung einiger Schlüsselproteine der Atmungskette durch
pro-inflammatorische Zytokine wurde durch Exendin-4 teilweise aufgehoben. Dies resultierte in einer Reduktion der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies. Die Ergebnisse lassen auch eine Wirkung von Exendin-4 auf den Verlauf von Zytokin-induziertem ER-Stress vermuten. Durch siRNA-vermittelte Genrepression konnte gezeigt werden, dass die Akt nicht an der anti-apoptotischen Wirkung von Glp-1 beteiligt ist. Die Wirkung von Glp-1 und der Glp-1-Mimetika Exendin-4 und AVE0010 wurde durch die Kombination mit Insulinanaloga signifikant verstärkt. Diese Kombination könnte eine neue Therapieform zur Erhaltung der Betazell-Masse im Diabetes darstellen. The metabolic disease Diabetes mellitus is characterised by progressive loss of insulin-producing pancreatic beta-cells. In type 1 diabetes, these cells are destructed by the organism’s immune system, whereas type 2 diabetes is associated with peripheral insulin resistance which leads to beta cell dysfunction and apoptotic beta cell death.
Besides its numerous physiological functions, glucagon-like petide 1 exhibits benficial effects on the beta-cell mass by both enhancing proliferation and inhibiting apoptosis. However, the precise mechanisms of its antiapoptotic effect habe remained elusive.
The participation of the mitochondrial respiratory chain on the action of exendin-4 against cytokine-induced apoptosis could be shown using two-dimensional differential gel electrophoresis. The regulation of some respiratory chain key proteins by pro-inflammatory cytokines were partially abolished by exendin-4. This led to reduced production of reactive oxygen species. Additionally, these results suggest also the action of exendin-4 against endoplasmic reticulum stress. It could be shown by using siRNA-mediated gene knockdown that Akt signalling is not involved in the anti-apoptotic action of Glp-1. The action of Glp-1 and Glp-1 mimetics exendin-4 and AVE0010 was significantly enhanced by insulin analogues. This could represent
a new therapeutic option for preservation of beta-cell mass in diabetes.

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