[Levosimendan, a new inotropic drug: experience in children with acute heart failure].

Abstract

Low cardiac output syndrome occurs frequently in pediatric patients after cardiac surgery. Catecholamines are used as inotropic drugs to treat this threatening condition, but may cause undesirable and potentially harmful side effects. This study was performed to evaluate the efficacy and safety of levosimendan (LEVO) in pediatric patients with low cardiac output syndrome.
Open prospective, quasi-experimental cohort. LEVO was given as compassionate treatment in patients with refractory post-surgical low cardiac output syndrome. Every patient received an IV infusion of LEVO at 6 microg/kg during a fifteen minutes period, followed by a 24 h IV infusion at 0.1 microg/kg/min. Clinical improvement of cardiac output was the primary end point of the study. Two independent observers performed clinical evaluation, bidimensional echocardiogram, hemodynamic and laboratory tests were performed pre and after LEVO infusion.
LEVO was infused in 18 opportunities (fourteen children). The response was considered successful in 9/18 interventions (50%; p= 0.004). Both inotropic score (12.1 vs. 6,1, p= 0.01) and A-VDO(2)2 (26.78 +/- 11.5% vs. 20.81 +/- 7.72%, p= 0.029) showed reduction, while SvO2 improved (69.5 +/- 11.4% vs. 76 +/- 9.29%, p= 0.03). No adverse effects were noticed. Four patients died, none of them related to LEVO administration.
LEVO improved cardiac output in 50% of the interventions with post-surgical LCOS and no adverse effect was observed.

Full text

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Arch Argent Pediatr 2009;107(2):139-145 / 139
Artículo original
Dr. Ricardo Magliolaa, Dr. Guillermo Morenoa, Dr. Juan C. Vassalloa, Dr. Luis M. Landrya,
Dra. María Althabea, Dra. María Balestrinia, Dr. Alberto Charroquia, Dra. Gladys Salgadob,
Dra. Evangelina Latazab, y Dr. Anthony C. Changc
RESUMEN
cientes con cirugía cardíaca. Las catecolaminas,
mendán es un nuevo fármaco inotrópico no
y eficacia del levosimendán en niños con bajo
vo, abierto, no controlado, realizado en la Unidad
levosimendán, como uso compasivo, a todos los
de carga de 6 µg/kg EV, seguido de 0,1 µg/kg/min
cardíaco. Dos observadores independientes reali-
variables clínicas, bioquímicas y hemodinámicas
cientes en 18 oportunidades La mediana de edad
observó una mejoría en el gasto cardiaco. El puntaje
0,03) y la A-VDO2 disminuyó (26,78 ± 11,5% contra
relación con la administración del fármaco.
ron efectos adversos atribuibles al fármaco.
diátrica.
Introduction. Low cardiac output syndrome occurs
treat this threatening condition, but may cause un-
Levosimendán, un nuevo agente inotrópico:
with acute heart failure
experiencia en niños con fallo cardíaco agudo
Levosimendan, a new inotropic drug: experience in children
Introducción. El síndrome de bajo gasto cardíaco
utilizadas como inotrópicos, pueden provocar efec-
adrenérgico con posibles beneficios en esta pobla-
gasto posoperatorio.
de Recuperación Cardiovascular de un hospital
pacientes con bajo gasto posoperatorio refractario
por 24 h. La variable primaria predeterminada fue
zaron la evaluación clínica del gasto cardíaco. Se
antes de la infusión y después de ella.
fue de 27,5 meses (r: 0,16-197) y el peso de 11,1 kg (r:
de inotrópicos disminuyó (12,1 contra 6,1; p= 0,01),
20,81 ± 7,72%, p= 0,029). No se identificaron efectos
Conclusiones. En el 50% de las intervenciones se
Palabras clave: bajo gasto cardíaco posoperatorio, levo-
ocurre frecuentemente en el posoperatorio de pa-
tos adversos potencialmente deletéreos. El levosi-
ción de pacientes. Este estudio evaluó la seguridad
Población, material y métodos. Estudio prospecti-
pediátrico de alta complejidad. Se administró
al tratamiento convencional. Se administró una dosis
el impacto clínico del levosimendán sobre el gasto
analizó la función cardíaca por ecocardiografía y
Resultados. Se administró levosimendán a 14 pa-
2,98-48). En 9/18 intervenciones (50%; p= 0,004) se
la SvO2 mejoró (69,5 ± 11,4% contra 76 ± 9,29%, p=
adversos. Cuatro pacientes fallecieron, ninguno en
observó mejoría en el gasto cardíaco. No se detecta-
simendán, cardiopatía congénita, terapia intensiva pe-
SUMMARY
gery. Catecholamines are used as inotropic drugs to
study was performed to evaluate the efficacy and
frequently in pediatric patients after cardiac sur-
desirable and potentially harmfull side effects. This
a.Unidad de Cuidados
Cardiovascular.
Dr. Juan P. Garrahan”.
b.Servicio de Cardiología.
Dr. Juan P. Garrahan”.
c. Children’s Hospital
California. EE.UU.
Nada que declarar
Dr. Luis M. Landry.
Recibido: 5-9-08
Intensivos UCI 35.
Hospital Nacional
Buenos Aires.
Hospital Nacional
Buenos Aires.
of Orange County.
Recuperación
de Pediatría “Prof.
Argentina.
de Pediatría “Prof.
Argentina.
Heart Institute,
Conflicto de intereses:
Correspondencia:
lmlandry@intramed.net
Aceptado: 9-12-08
safety of levosimendan (LEVO) in pediatric pa-
perimental, cohort. LEVO was given as compas-
tient received an IV infusion of LEVO at 6 µg/kg
ment of cardiac output was the primary end point of
hemodinamic and laboratory tests were performed
teen children). The response was considered suc-
(26.78 ± 11.5% vs. 20.81 ± 7.72%, p= 0.029) showed
Four patients died, none of them related to LEVO
50% of the interventions with pos-surgical LCOS
tal heart disease, pediatrics, intensive care.
INTRODUCCIÓN
tes pediátricos, luego de cirugías cardíacas
síndrome son múltiples e incluyen la condi-
reparación, la activación del síndrome de
El objetivo principal del tratamiento
para satisfacer la demanda metabólica de
tients with low cardiac output syndrome.
sionate treatment in patients with refractory pos-
during a fifteen minutes period, followed by a 24 h
the study. Two independent observers performed
pre and after LEVO infusión.
cessful in 9/18 interventions (50%; p= 0.004). Both
reduction, while SvO2 improved (69.5 ± 11.4% vs. 76
administration.
and no adverse effect was observed.
Patients and methods. Open prospective, cuasi ex-
surgical low cardiac output syndrome. Every pa-
IV infusion at 0.1 µg/kg/min. Clinical improve-
clinical evaluation, bidimensional echocardiogram,
Results. LEVO was infused in 18 oportunities (four-
inotropic score (12.1 vs. 6,1, p= 0.01) and A-VDO22
± 9.29%, p= 0.03). No adverse effects were noticed.
Conclusions. LEVO improved cardiac output in
Key words: low cardiac output, levosimendan, congeni-
El síndrome de bajo gasto cardíaco
reparadoras o paliativas con circulación
ción preoperatoria, la isquemia miocárdica
respuesta inflamatoria y los cambios en las
del niño con enfermedad cardíaca es man-
(SBGC) ocurre con frecuencia en los pacien-
extracorpórea (CEC). Las causas de este
secundaria al clampeo aórtico, el tipo de
resistencias pulmonares y sistémicas.1
tener un gasto cardíaco (GC) suficiente

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140 / Arch Argent Pediatr 2009;107(2):139-145 / Artículo original
órganos y sistemas. La optimización de la precarga,
del tratamiento del SBGC posoperatorio (PO). Las
utilizados y actúan estimulando los receptores alfa
consumo de oxígeno, arritmias, disfunción diastó-
causar daño irreversible en el miocardio del recién
do en el posoperatorio cardiovascular. Algunos
que reduce la resistencia vascular pulmonar y
jeron el riesgo de SBGC luego de la cirugía cardía-
tración de calcio intracelular, lo cual aumenta el
necrosis cardíaca.2,3,7,8
tituye una alternativa muy atractiva. El levosimen-
medades cardíacas. Su efecto inotrópico positivo
con las proteínas, sin aumentar la concentración de
produciendo vasodilatación. Teóricamente, estos
además contribuir a la reducción de los mediado-
El LEVO es una alternativa efectiva para el
con SBGC-PO son escasos.17-19 El compromiso en la
en el posoperatorio de los recién nacidos y niños
junto con la terapia vasodilatadora y un uso juicio-
catecolaminas –dopamina, dobutamina, adrenalina
y beta adrenérgicos. Desafortunadamente, pueden
lica y vasoconstricción pulmonar y sistémica. Está
nacido.2,3 Debido a estas limitaciones el uso de los
estudios han demostrado que la milrinona, en
sistémica.4,5 Un ensayo clínico aleatorizado re-
ca.6 Este grupo de agentes de uso intravenoso
consumo de oxígeno miocárdico y puede tener
En este escenario, un fármaco que aumenta la
dán (LEVO) pertenece a un nuevo grupo de agen-
se basa en la unión –dependiente del calcio– del
calcio intracelular, ni el consumo de oxígeno. Ade-
agentes superan algunas de las limitaciones de los
res de respuesta inflamatoria y apoptosis, presen-
tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda en
función sistólica y diastólica, y la presencia de
sometidos a cirugía cardíaca. En este escenario, el
so de fármacos inotrópicos constituyen los pilares
e isoproterenol– son los fármacos inotrópicos más
causar efectos indeseables, como el aumento en el
demostrado que la adrenalina en dosis altas puede
inhibidores de la fosfodiesterasa (IF) ha aumenta-
pacientes con SBGC-PO, aumenta el GC al tiempo
ciente mostró que altas dosis de milrinona redu-
mejora la contractilidad al incrementar la concen-
efectos cardiotóxicos, como arritmias, apoptosis o
contractilidad sin elevar el calcio intracelular cons-
tes desarrollados para el tratamiento de las enfer-
fármaco a la troponina C, que sensibiliza su unión
más, abre los canales ATP-dependientes de potasio,
fármacos AMPc-dependientes.9 El LEVO puede
tes en la insuficiencia cardíaca descompensada.10,11
adultos.12-16 Sin embargo, los estudios en pacientes
hipertensión pulmonar son elementos frecuentes
LEVO puede ser particularmente útil. Hasta el
momento, la experiencia publicada sobre el trata-
del presente estudio es evaluar los efectos del LEVO
miento del SBGC-PO en pacientes pediátricos se
en pacientes que desarrollan SBGC-PO de cirugía
PACIENTES Y MÉTODOS
pital Prof. Dr. Juan P.Garrahan" (número de pro-
el estudio. El diseño del estudio fue abierto, de
unidad de recuperación cardiovascular (15 ca-
cardíacas al año.
de 2005, con SBGC refractario en el posoperatorio
clínicos –taquicardia, oliguria y mala perfusión
o acidosis metabólica o sin ellos.6 Definimos como
lactato > 2 mmol/l. Una SvO2 < 50% se consideró
Todos los pacientes recibían tratamiento conven-
medio interno y hemoglobina normal, ventilación
milrinona hasta 0,75 µg/kg/min). El SBGC se con-
< 55 mmHg en niños), y persistente cuando su
diograma bidimensional, calculándose el índice de
ella.22,23 Se consideró patológico un MPI > 0,40 para
de manera independiente por dos médicos entre-
reduce a algunos informes de casos.20,21 El objetivo
cardiovascular.
El protocolo de investigación fue aprobado
tocolo 315) y se obtuvo el consentimiento infor-
cohorte prospectiva, no controlado, donde cada
mas) de un hospital pediátrico de alta compleji-
Se incluyeron todos los niños, de 1 día a 18 años
de una cirugía de cardiopatía congénita. El SBGC
periférica, o paro cardiorrespiratorio, con aumento
patológica una A-V DO2 > 30%, acidosis láctica a un
anormal en pacientes acianóticos y < 40% en pa-
cional, sin respuesta al momento de la infusión de
mecánica, optimización del ritmo cardíaco y apoyo
sideró grave ante la presencia de hipotensión (TAM<
duración fue > de 24 h.
desempeño miocárdico (MPI, por su sigla en in-
el ventrículo izquierdo y > 0,35 para el derecho.
nados. Se descartaron defectos residuales por eco-
por el Comité de Ética de Investigación del "Hos-
mado en todos los pacientes que participaron en
paciente fue su propio control, y se realizó en la
dad, que realiza aproximadamente 600 cirugías
de edad, internados en la UCI entre enero y octubre
se definió como la presencia de signos y síntomas
de la diferencia arterio-venosa de oxígeno (A-VDO2)
pH arterial < 7,30 con bicarbonato < 20 mEq/l y
cientes portadores de una cardiopatía cianótica.
LEVO. Esto incluye optimización de la precarga,
inotrópico (adrenalina hasta 0,2 µg/kg/min y
35 mmHg en neonatos, < 45 mmHg en lactantes y
A todos los pacientes se les realizó un ecocar-
glés) antes de la infusión de LEVO y después de
Todas las observaciones clínicas fueron realizadas

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Levosimendán, un nuevo agente inotrópico: experiencia en niños con fallo cardíaco agudo / 141
cardiografía o por cateterismo cardíaco, según fue-
sivo a dos grupos de pacientes. El Grupo I: pacien-
pacientes con defectos residuales significativos,
La milrinona fue suspendida al menos 3 h antes
en quince minutos, seguido de una infusión conti-
la variable predeterminada primaria del estudio.
TAD), presión venosa central (PVC), presión de
nada secundarias.
antes de comenzar la infusión y cada 4 h durante
TABLA 1. Datos demográficos
1
3
5
subaórtica
8
10 **
11
13 *
14
(*): Dos intervenciones. (**): Tres intervenciones. (RF): Respuesta favorable; CEC: circulación extracorpórea;
único; CAVC: canal aurículo-ventricular completo; APRVP: anomalía parcial del retorno venoso; CoAo: coartación de aorta.
ra necesario.
tes con SBGC grave en cualquier momento del PO
hipotensión grave (< 40% de los valores definidos
de la carga de LEVO, que en todos los pacientes fue
nua de 0,1 µg/kg/min por 24 h.
Los efectos del LEVO sobre la frecuencia cardíaca
aurícula izq (PAI), niveles de ácido láctico, SvO2,
Los parámetros clínicos, bioquímicos y hemo-
Se administró LEVO como tratamiento compa-
y el Grupo II con SBG persistente. Se excluyeron
para SBGC) o falta de consentimiento informado.
administrado en una dosis EV de carga de 6 µg/kg
El impacto del LEVO sobre el GC se consideró
(FC), presión arterial sistólica y diastólica (TAS,
A-V DO2 y el MPI fueron las variables predetermi-
dinámicos se registraron en todos los pacientes
ella. En relación al requerimiento de inotrópicos, se
milrinona X 10 µg/kg/min). Dado que el retiro de la
misma dosis de milrinona antes del LEVO y des-
ría de la perfusión periférica y la diuresis, y al
adversos. Se registraron además posibles efectos
Análisis estadístico: las variables categóricas se
según su distribución. Las variables hemodinámi-
prueba no paramétrica (Wilcoxon) para variables
significativa una p <0,05.
utilizó el puntaje descripto por Wernosvsky24 (dosis
milrinona, por protocolo, podría alterar los resulta-
pués de él.
menos dos de los siguientes parámetros: Sv02, A-V
adversos, como arritmias, hipotensión u óbito, en
expresan como valores absolutos y porcentajes, las
cas, bioquímicas y respiratorias antes del LEVO y
apareadas continuas y ji cuadrado o la prueba de
de dopamina o dobutamina + adrenalina X 100 +
dos, para el cálculo del puntaje se mantuvo la
Se consideró una respuesta favorable a la mejo-
DO2, ácido láctico o MPI; en ausencia de efectos
todos los pacientes
continuas como media y DE o mediana e intervalo,
después de él fueron analizadas mediante una
Fisher para las categóricas (Stata 8.0). Se consideró
N
2
4
6*
7
9
Edad (meses)
23 *
5,83
48,4
33
32
Sexo
F
M
M
M
F
Peso (kg)
9,2
6,4
14,5
13
19
Diagnóstico
DSVD + EP (RF)
AP + CIV
VU + estenosis
ATRVP (RF)
Fallot + CAVC (RF)
Procedimiento
Correctora
Tiempo CEC Tiempo clampeo
207
297
0,16
0,26
46
M
F
M
3,7
2,9
17
D-TGA (RF)
ATRVP + CIV
L-TGA + AP
Switch arterial
Correctora
Senning + Rastelli
extracardíaco
Correctora
1- Recambio homoinjerto +
Reemplazo homoinjerto
160
s/d
250
90
116
90
s/d
151
0
57
142
183Homoinjerto + CIV fenestrada
Conducto
Correctora
Correctora
aortoplastia/reemplazo aórtico
Correctora
Correctora
valvular + cierre CIV
107
360
282
119
367
298
62
118
160
88
225
275
4M
M
M
F
M
9 Fallot (RF)
133 **
197
9 *
14
28,8
48
5,7
7,5
Tronco arterioso (RF)
L-TGA + AP
CIV + APRV +
L-TGA + CIV +
369
123F3,5CAVC (RF)
anomalía coronaria +
I. valvular sistémica
CoAo (RF)
Reemplazo
TGA: transposición de grandes arterias; DSVD: doble salida de ventrículo derecho; EP: estenosis pulmonar;
ATRVP: anomalía total del retorno venoso pulmonar; CIV: comunicación interventricular; AP: atresia pulmonar; VU: ventrículo

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142 / Arch Argent Pediatr 2009;107(2):139-145 / Artículo original
RESULTADOS
estudio. Los datos demográficos, diagnósticos y pro-
la de peso 11,1 kg (r: 2,98-48). Doce pacientes fue-
Variable predeterminada primaria
Nemar). Encontramos diferencias en el grado de
respuesta favorable, mientras que en el grupo II
Catorce pacientes –18 intervenciones– con SBGC
cedimientos quirúrgicos se observan en la Tabla 1.
ron de sexo masculino (66,66%).
La respuesta al LEVO se consideró favorable en
respuesta cuando se analizaron por grupos. Sólo
(SBGC persistente) 7/11 (63%) intervenciones fue-
Variables predeterminadas secundarias
la respuesta, mientras que la Tabla 3 muestra el
refractario recibieron LEVO durante el período del
La mediana de edad fue de 27,5 meses (r: 0,16-197),
9/18 intervenciones (50%, p= 0,004; prueba de Mac
2/7 (37%) en el grupo I (SBGC grave) tuvieron una
ron consideradas exitosas, Figura 1 (p= 0,34).
La Tabla 2 muestra el comportamiento pre y
post LEVO de las variables utilizadas para definir
comportamiento de todas las variables analizadas.
dística la SvO2, A- V DO2 y el puntaje de inotrópicos,
bien tolerada. No se identificaron efectos adversos
a un descenso del ritmo de infusión a la mitad, por
tración de LEVO. El paciente 4 falleció 30 días
11 por shock séptico, todos ellos del grupo de no
ca crónica.
Hasta donde sabemos, este es el mayor estudio
Si bien todas mostraron mejoría en el grupo de
Figuras 2, 3 y 4.
durante la infusión, a excepción de un paciente con
20 minutos. Cuatro pacientes fallecieron, ninguna
después por falla cardíaca refractaria, el 9 por
respondedores. Sólo uno del grupo de responde-
respondedores, sólo alcanzaron significación esta-
En todos los pacientes la infusión de LEVO fue
hipotensión transitoria, que respondió rápidamente
de estas muertes pudo relacionarse con la adminis-
insuficiencia respiratoria hipoxémica y el paciente
dores falleció, el paciente 13, por falla multiorgáni-
DISCUSIÓN
prospectivo comunicado sobre el uso de LEVO en
FIGURA 1. Respuesta según indicación
BGC: Bajo gasto cardíaco.
Tabla 2. Variables en respondedores y no respondedores
Pre-LEVO
SvO2 (%)
Diuresis (ml/k/h)
SvO2 saturación venosa de oxígeno. AVDO2: diferencia arterio-venosa de oxígeno. IPM: índice de desempeño miocárdico.
LEVOSIMENDÁN
18
NO RESPUESTA
4
FAVORABLE
7
BGC PERSISTENTE
11
NO RESPUESTA
5
FAVORABLE
2
BGC GRAVE
7
Respondedores
1,36 ± 0,70
18,2 ± 7,7
0,38 ± 0,26
No respondedores
1,71 ± 1,2
24,1 ± 6,8
0,44 ± 0,13
Post-LEVO
80,24 ± 9,5
2,39 ± 1,18
PPre-LEVO
71,12 ± 9,9
2,1 ± 1,92
Post-LEVO
71,25 ± 6,58
1,63 ± 1,67
P
Láctico (Mmol/L)
AVDO2 (%)
IPM
2,75 ± 2,14
28,5 ± 12,0
0,54 ± 0,31
0,12
0,007
0,18
4,12 ± 6,8
24,5 ± 11,3
0,53 ± 0,32
0,4
0,84
0,75
68,1 ± 13,1
1,39 ± 2,0
0,007
0,07
1,06
0,16

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Levosimendán, un nuevo agente inotrópico: experiencia en niños con fallo cardíaco agudo / 143
pacientes pediátricos con cirugía cardíaca con
Estos datos revisten una gran importancia, ya que
posibilidades de una buena sobrevida si superan
el fracaso del tratamiento convencional.
LEVO podría haber atenuado el SBGC, pero este no
brindan elementos objetivos de la mejoría del GC.
que se observa reflejado en la reducción del puntaje.
aunque sin alcanzar significación estadística.
mos que la asociación de dos compuestos con
esta asociación pudiera ser beneficiosa, especial-
TABLA 3. Variables pre-LEVO y post-LEVO
FC (latidos por minuto)
PAI (con H2O)
Temperatura central (ºC)
Relleno capilar > 3 s
Ácido láctico (mmol/l)
A-VDO22 (%)
IPM izquierdo
Puntaje de inotrópicos
PVC: presión venosa central.
IPM: índice de desempeño miocárdico.
SBGC-PO. Nuestros resultados mostraron una res-
este grupo de pacientes constituye una población
este período crítico, y a la fecha del estudio no
La mejoría fue más evidente en el grupo II y
fue el objetivo del estudio. Si bien la SvO2 y la A-V
Esta mejoría permitió el descenso del apoyo
Sobre los hallazgos ecocardiográficos cabe mencio-
En el protocolo, la milrinona fue suspendida
efecto vasodilatador podría predisponer a la hi-
puesta satisfactoria en el 50% de las intervenciones.
de niños gravemente enfermos, pero con grandes
disponíamos de ECMO como una alternativa ante
podemos especular que el uso más temprano del
DO2 son variables que van en la misma dirección,
inotrópico en la mayoría de nuestros pacientes, lo
nar que los valores de MPI mostraron mejoría,
antes de iniciar el LEVO en todos los casos. Pensa-
potensión, por lo que no podemos descartar que
Variable
TAM (mm Hg)
PVC(con H2O)
Temperatura del pie (ºC)
Diuresis (ml/kg/h)
SvO2 (%)
Saturación O2 (%)
FAVI (%)
FC: frecuencia cardíaca. TAM: tensión arterial media.
SvO2: saturación venosa de oxígeno.
FAVI: fracción de acortamiento de ventrículo izquierdo.
Pre- LEVO
64 ± 13,7
11,4 ± 3,9
19,2 ± 5,9
1,77 ± 1,97
69,5 ± 11,4
95,4 ± 5,0
38 ± 3,0
Post- LEVO
64,2 ± 11,6
10,5 ± 4,7
25,5 ± 9,5
2,01 ± 1,4
76 ± 9,29
96,16 ± 5,8
33 ± 5,7
p
138,8 ± 27,2
9,55 ± 3,2
37,1 ± 0,68
94%
3,47 ± 4,9
26,78 ± 11,5
0,54 ± 0,29
12,1 ± 5,
132,3 ± 25,7
9,2 ± 4,8
37,0 ± 0,63
44%
1,53 ± 0,97
20,81 ± 7,72
0,40 ± 0,21
6,1± 5.
0,04
0,65
0,72
0,35
0,11
0,029
0,14
0,01
0,84
0,58
0,65
0,90
0,03
0,64
0,78
PAI: presión de auricular izquierda.
A-VDO2: diferencia arteriovenosa de oxígeno.
FIGURA 2. Puntaje de inotrópicos
0: pre-LEVO; 24: post-LEVO
FIGURA 3. Diferencia arterio-venosa de oxígeno (%)
0
24
25
20
15
10
5
0
0: pre-LEVO; 24: post-LEVO
FIGURA 4. Saturación venosa mixta (%)
0
24
0: pre-LEVO; 24: post-LEVO
0
24