[Analysis of the cost-effectiveness of antiviral therapies in chronic hepatitis B patients in Korea].

Abstract

The purpose of this study was to evaluate the cost-effectiveness of 1 year and up to 5 years of antiviral treatment for chronic hepatitis B (CHB).
Two ten-health-state Markov models were developed for CHB patients. The proportion of patients remaining alive in each health state, and healthcare costs and quality-adjusted life years (QALYs) were determined during annual cycles of these Markov models. The total healthcare costs, life years, and QALYs over the 40-year time horizon of the model were calculated. The perspectives of the cost-effectiveness analysis were the Korean healthcare system and the healthcare needs of the CHB patient.
Short-course therapy with alpha-interferon or 1-year treatment with pegylated interferon alpha-2a, lamivudine (LMV), or adefovir (ADV) had limited impact on disease progression. In contrast, either LMV-ADV or ADV-LMV as rescue medication administered for 5 years resulted in a more sustained decrease in the rate of disease progression. The cost-effectiveness threshold in Korea was estimated to be approximately 25,000,000 South Korean won. LMV administered for 1 year is cost-effective in comparison with no treatment for both HBeAg-positive and HBeAg-negative CHB patients, but longer duration antiviral therapies administered for up to 5 years in CHB patients were found to be highly cost-effective by international standards.
Antiviral treatment of CHB with LMV or ADV for up to 5 years using the alternative antiviral agent as rescue medication appears to be a cost-effective strategy for both HBeAg-positive and HBeAg-negative CHB patients in Korea. Economic evaluation of antiviral therapies should be studied further and updated, particularly for newer agents.

Full text

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만성 B형간염 환자에서
항바이러스치료 방법들의 비용-효과 분석
건국대학교 의학전문대학원 내과학교실, 글락소스미스클라인1
김병국김병국․․권소영 권소영․․이창홍 이창홍․․최원혁 최원혁․․최홍미 최홍미1․․구혜원구혜원1
AbstractAbstract
Analysis of the cost-effectiveness of antiviral therapies
in chronic hepatitis B patients in Korea
Byung Kook Kim, M.D., So Young Kwon, M.D., Chang Hong Lee, M.D.,
Won Hyeok Choe, M.D., Hong Mi Choi, M.S.1, Hye Won Koo, M.D.1
Department of Internal Medicine, Konkuk University School of Medicine, Seoul, Korea,
1GlaxoSmithKline, Korea
Backgrounds/Aims:Backgrounds/Aims: The purpose of this study was to evaluate the cost-effectiveness of 1 year and up to
5 years of antiviral treatment for chronic hepatitis B (CHB). Methods:
were developed for CHB patients. The proportion of patients remaining alive in each health state, and
healthcare costs and quality-adjusted life years (QALYs) were determined during annual cycles of these
Markov models. The total healthcare costs, life years, and QALYs over the 40-year time horizon of the model
were calculated. The perspectives of the cost-effectiveness analysis were the Korean healthcare system and
the healthcare needs of the CHB patient. Results:
Results: Short-course therapy with α-interferon or 1-year treat-
ment with pegylated interferon α-2a, lamivudine (LMV), or adefovir (ADV) had limited impact on disease
progression. In contrast, either LMV-ADV or ADV-LMV as rescue medication administered for 5 years
resulted in a more sustained decrease in the rate of disease progression. The cost-effectiveness threshold in
Korea was estimated to be approximately 25,000,000 South Korean won. LMV administered for 1 year is
cost-effective in comparison with no treatment for both HBeAg-positive and HBeAg-negative CHB patients,
but longer duration antiviral therapies administered for up to 5 years in CHB patients were found to be highly
cost-effective by international standards. Conclusions:
Conclusions: Antiviral treatment of CHB with LMV or ADV for up
to 5 years using the alternative antiviral agent as rescue medication appears to be a cost-effective strategy
for both HBeAg-positive and HBeAg-negative CHB patients in Korea. Economic evaluation of antiviral
therapies should be studied further and updated, particularly for newer agents. (Korean J Hepatol 2008;15:
25-41)25-41)
Methods: Two ten-health-state Markov models
Key words: Key words: Chronic hepatitis B; Antiviral agents; Treatment outcome; Cost effectiveness
(Korean J Hepatol 2008;15:
? Received May 3, 2008; revised February 6, 2009; accepted February 17, 2009
? Abbreviations: ADV, adefovir dipivoxil; CC, compensated cirrhosis; CHB, chronic hepatitis B; DCC, decompensated cirr-
hosis; ICER, incremental cost-effectiveness; IFN, interfernon-alpha; LMV, lamivudine; PEG-IFN, pegylated interferon;
QALY, quality adjusted life year.
? Corresponding author: So Young Kwon, E-mail: sykwonmd@hotmail.com; Phone: 02) 2030-5010; Fax: 02) 2030-7748
주소: 서울시 광진구 화양동 4-12, 건국대학교병원 소화기내과 (우)143-729
※ 이 연구는 GlaxoSmithKline사의 지원으로 수행되었음.
The Korean Journal of Hepatology 2009; 15 : 25- 41
DOI: 10.3350/kjhep.2009.15.1.25
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The Korean Journal of Hepatology : Vol. 15. No. 1. 2009
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서 론 서 론
만성 B형간염(CHB) 치료의 목표는 지속적으로
B형간염바이러스(HBV)를 억제하거나 제거하여 간
경변이나 간암으로의 진행을 줄이고 생명을 연장
하는 것이다.1 우리나라에서 현재 사용되고 있는
항바이러스제는 인터페론, 라미부딘, 아데포비어,
페그인터페론, 엔테카비어, 클레부딘이 있다. 인터
페론-α(interferon-alpha, IFN)는 오래 전부터 CHB
의 치료에 사용되고 있으나 아시아인에서는 치료
반응이 떨어지며 부작용이 많은 단점이 있다.2 최
근에는 투여 횟수가 줄어든 페그인터페론 α-2a
(pegylated interferon-alpha, PEG-IFN)가 IFN에
비하여 우수한 항바이러스 효과를 보이는 것으로
알려져 있다.3 B형간염에 대한 경구용 항바이러스
제로 오래 전부터 사용되어 온 라미부딘(lamivu-
dine, LMV)은 바이러스 억제력이 우수하며 부작
용이 거의 없는 약제이지만 장기간 사용하면 내성
발생률이 높고 이러한 내성이 다른 항바이러스제
의 작용에도 영향을 미친다.4,5 아데포비어(adefovir
dipivoxil, ADV)는 초치료뿐만 아니라 LMV 내성
환자에서도 효과적이나, 신독성이 있기 때문에 충
분한 양을 사용하기 어려우며, LMV 내성 환자에
서 이차 치료로 사용 시 내성이 많이 발생하는 것
으로 알려져 있다.6 최근에는 엔테카비어, 텔비부
딘, 클레부딘, 테노포비어와 같은 항바이러스제들
이 사용되고 있으며, 약제의 항바이러스 효과가 강
력할수록 내성 발생이 적은 것으로 보고되고 있
다.7,8
이와 같이 다양한 치료제들이 사용되기 시작하
면서, 제한된 의료 자원을 합리적으로 사용하기 위
해서는 사용 중인 또는 새로운 약물에 대한 경제성
평가가 중요하다.9 약물의 경제성을 평가하는 지표
로는 비용-효과를 분석하는 방법을 사용하는데, 여
기에서 비용은 약제비이며 효과는 질병 치료에 대
한 직접적인 효과와 함께 삶의 질로 조정된 생존기
간(quality adjusted life year, QALY)의 증가를 측
정한다. 새로운 치료방법의 경제성 평가는 치료로
인해서 증가된 비용과 치료에 의한 효과의 비(in-
cremental cost-effectiveness ratio, ICER)로 측정
한다. 따라서 치료 약제의 경제성은 그 나라의 경
제 상태나 질환의 특성, 의료비 체계에 따라서 나
라마다 다를 수 있다. 우리나라에서는 만성 B형간
염의 대부분이 수직감염에 의한 것으로, 청장년기
에 간염이 심해지고 간경변과 간암으로 진행하는
만성 질병의 경과를 보인다.10 따라서 B형간염은
질병 치료를 위한 직접 비용뿐만 아니라, 이로 인
한 경제 활동의 손실과 같은 간접 비용 부담이 큰
질환이다. 우리나라에서 Yang 등이 1997년을 기준
으로 HBV감염에 대한 경제적 부담을 추산한 연구
에 의하면, HBV 관련 질병을 치료하고 예방하는
데에 드는 비용이 78.2억 원 정도로 1997년 국가
보건 지출의 3.2%에 해당한다.11 최근 우리나라에
서는 CHB에 대해 다양한 항바이러스치료를 하고
있으며 장기간 치료로 인한 비용이 점차 증가하고
있으나, 항바이러스치료에 대한 비용-효과 평가는
미흡한 실정이다.
본 연구는 CHB 환자가 많은 아시아 지역 국가
들에서 현재 사용되는 항바이러스제 치료법의 비
용-효과를 평가하는 다국적 연구의 일환으로 시행
하였다. 연구 목적은 기존에 발표된 자료들을 토대
로 해서 CHB의 치료제로 사용되어 온 항바이러스
제인 IFN과 PEG-IFN 그리고 1년 및 5년 치료 시
의 LMV과 ADV의 비용-효과를 평가하는 것이다.
본 연구에서의 비용-효과 분석은 직접 의료비용만
을 포함하였다.
대상과 방법 대상과 방법
1. 항바이러스치료군의 설정
CHB 환자에서 세 가지 다른 치료 집단을 설정
하였다. 1) 치료하지 않은 경우, 2) IFN나 PEG-
IFN, LMV 또는 ADV를 1년 이하 단기간 치료한
경우, 3) LMV이나 ADV를 단독으로 5년까지 치료
하거나, 내성이 출현했을 때 서로 교체하여 5년까
지 치료한 경우[연속적인 단독치료로서 LMV 사용
중 LMV 내성에 대한 구원치료로 ADV를 사용하
거나(LMV-ADV 치료), ADV 사용 중 ADV 내성

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Byung Kook Kim, et al. Cost-effectiveness of anti-HBV agents
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Figure 1. Figure 1. Structure of the CHB economic model. (A) HBeAg-positive CHB. (B) HBeAg-negative CHB. (adapted from ref-
erence 12)
*The “resistant” health states refer to the presence of antiviral resistance and assume no effect of antiviral monotherapy.
에 대한 구원치료로 LMV를 사용한 경우(ADV-
LMV 치료)]로 하며 만약 심한 간질환(METAVIR
stage 3 또는 4) 환자에서는 내성 발생의 경우
LMV와 ADV 병합치료를 하였다.
2. 환자 집단과 모델 설계
약물-경제성 모델은 Crowley등이 제시한 두 개
의 10-health state Markov 모델을 이용하였다.12
Markov 모델은 CHB 환자의 상태를 혈청전환, 만
성 간염, 대상성 간경변, 비대상성 간경변, 간암, 사
망 등의 건강상태로 구성하고 있으며, 비대상성 간
경변은 임상적으로 복수나 간성혼수가 발생하거나
Child-Pugh score가 증가하는 것으로 하였다. 본
연구에서는 항바이러스제 내성 상태를 포함하였고
내성 상태에서는 치료 효과가 없는 것으로 간주하
였다(그림 1A, B). 본 연구에서 hepatitis B e anti-
gen(HBeAg) 양성 CHB 모델은 같은 수의 남자와
여자 환자를 대상으로 하였고, 항바이러스치료를
시작하는 환자의 평균 나이는 30세로 하였으며
HBeAg 혈청전환을 치료 종료의 기준으로 하였
다.12,13 HBeAg 음성 CHB 모델은 HBeAg 양성 예
와 연령 분포가 다르기 때문에, 기존의 임상연구
결과들을 바탕으로 해서 치료 시작 평균 나이를 40
세로 하였으며 hepatitis B surface antigen(HBs-
Ag)의 혈청전환을 치료 종료 기준으로 하였다.14,15
CHB 치료에 관한 연구 논문들에서 항바이러스치
료의 단기 평가를 1년에 시행하였으며, 현재까지
발표된 대부분의 연구 논문에서 치료 기간이 5년
이내의 것이므로, 두 모델에서 치료 기간에 따라서
1년과 5년 치료군으로 나누어 분석하였다. 추적관
찰기간은 치료를 받지 않았다면 코호트 대부분이
사망하였을 시기인 40년으로 하였다.
3. 자료의 출처
CHB의 미치료 시 질병진행률은 아시아-태평양
및 아프리카 지역을 대상으로 한 systematic review
논문을 참고로 하였고, 각 연구에 포함된 대상 환
자의 수를 바탕으로 해서 산출한 가중평균값을 적
용하였다.16 항바이러스치료 시의 질병진행률은 아
시아 환자를 대상으로 한 논문들 중 국제적으로 공
인된 임상진료지침에 명시된 치료기준에 부합하는
무작위 대조 연구를 주요 참고자료로 하여, 항바이
러스치료가 질병의 진행 정도에 미치는 효과를 조
사한 결과들을 토대로 해서 얻었다(표 1).17-19 예를
들면 Crowley 등13의 연구에서 HBeAg 혈청전환
이 일어나지 않은 환자에 있어 간경변으로의 질병
진행률이 LMV 치료군의 경우 2%, 미치료군의 경
우 14%이며 이들 수치로부터 LMV에 의해 억제
되는 질병진행률을 85.7%(12/14)로 산출한다. 또한
HBeAg 양성 환자에서 eAg 혈청전환율과 HBeAg
음성 환자에서 치료반응률은 이들 발표된 논문에
근거하여 설정하였다(표 2a, b).5,6,13,15,20-25
CHB 치료에 관련된 보건의료비용은 치료에 필
요한 직접 의료비용과 노동력 상실과 같은 간접 비

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대한간학회지 제 15 권 제 1 호 2009
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Table 1.Table 1. Disease progression rates for CHB and the effect of antiviral treatment on reducing the rates of disease
progression
Model InputTreatmentEstimate Source
Annual rate of progression from CHB to CC (eAg+) 0.0260[16]
Annual rate of progression from CHB to CC (eAg-) 0.0900[17]
% decrease in progression from CHB to CC (no resistance) LMV85.7%[13]
IFN&PEG-IFN85.7%[13]
ADV85.7% assumption
% decrease in progression from CHB to CC (presence of
resistance)
LMV;ADV0.0000assumption
Annual rate of progression from CHB to HCC0.0066[16]
% decrease in progression from CHB to HCC (presence of
resistance)
LMV;ADV0.0000assumption
Annual rate of progression from CC to DCC 0.0420[16]
% decrease in progression from CC to DCC (no resistance) LMV22.6%[18]
IFN&PEG-IFN22.6% assumption
ADV22.6% assumption
% decrease in progression from CC to DCC (presence of
resistance)
LMV;ADV 0.0000 assumption
Annual rate of progression from CC to HCC 0.0430[16]
% decrease progression from CC to HCC (no resistance)LMV17.6%[18]
IFN&PEG-IFN17.6% assumption
ADV 17.6%assumption
% decrease of progression from CC to HCC (presence of
resistance)
LMV;ADV0.0000 assumption
Annual rate of progression from DCC to HCC 0.0710[16]
Annual rate of progression from HBV response to Death
Life table values [19]
Annual rate of progression from CHB to Death0.0060[16]
Annual rate of progression from CC to Death0.0540 [16]
Annual rate of progression from DCC to Death 0.1630[16]
Annual rate of progression from HCC to Death 0.4300[16]
CHB, chronic hepatitis B; CC, compensated cirrhosis; HCC, hepatocellular carcinoma; DC, decompensated cirr-
hosis; LMV, lamivudine; IFN, interferon; PEG-IFN, pegylated interferon; ADV, adefovir dipivoxil.
용, 삶의 질 저하와 같은 무형의 비용으로 구분할
수 있는데 간접 비용은 산출하기가 어렵기 때문에
직접 의료비용만을 사용하였다. 자료는 2004년에
발표된 Yang 등26의 연구에 근거하여 우리나라에
서 CHB, 대상성 간경변(CC), 비대상성 간경변
(DCC)과 간암(HCC) 환자들을 치료하는 데 사용
된 환자당 일년간 평균 직접 의료비용을 사용하였
다(그림 2, Appendix III). 항바이러스제의 연간 약
제비는 2008년 4월 현재 기준 약제급여 상한가 또
는 가중평균가(다수의 품목)를 적용하여 LMV
1,244,285원(3,409원/정), ADV 2,759,400원(7,560원
/정), PEG-IFN 8,454,816원(176,142원/180 µg), IFN
이 3,477,300원(35,356원/6 MIU)으로 산출하였다.
4. 치료 효과 정의와 모델 적용
1) HBeAg 혈청전환 또는 HBV 반응

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김병국 외 5인. B형간염 치료제들의 비용-효과
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Table 2a.Table 2a. Annual HBeAg-seroconversion rates, relapse rates, and resistance rates for different treatments of
HBeAg-positive CHB
Model InputTreatmentEstimate Source
HBeAg-seroconversion rates No treatment0.1020 (11/108)[20]
(ALT >2×ULN, no resistance)LMV 0.3070*[20]
IFN 0.2250 (11/42)[20]
PEG-IFN0.2660 (72/271)[14]
ADV0.1490 (14/94)
0.1020†
[21]
HBeAg-relapse ratesLMV
[22]
No tx., IFN0.1020[13]
PEG-IFN0.0440 assumption
ADV0.0800 (6/75)
0.2570‡
[23]
Emergence of resistance LMV
[5].
No tx.IFN & PEG-IFN0.0000
0.0640§
assumption
ADV
[24]
*Calculated by (0.254-0.257x0.102)/0.743; 0.254 was a rate for 1-year seroconversion in a cohort in which
lamivudine resistance develops in a rate of 0.257 per year.
†Transition probability calculated by 1-(1-0.276)1/3; 0.2763 was a 3-year rate.
‡Transition probability calculated by 1-(1-0.7)1/4; 0.7 was a 4-year rate.
§Transition probability calculated as 1-(1-0.18)1/3; 0.18 was a 3-year rate.
Table 2b.Table 2b. Annual HBV response rates and relapse rates for different treatments of HBeAg-negative CHB for
different treatments
Model Input Treatment EstimateSource
HBV response rates No treatment 0.0000 (0/61)[25]
(ALT >2×ULN, no resistance)LMV 0.8950* [15]
PEG-IFN0.6330 (112/177)[15]
ADV0.5120 (63/123)
0.9030†
[25]
Relapse ratesLMV
[6,15]
No treatment 0.9030[6,15]
PEG-IFN0.6960 (78/112)
0.9030†
[15]
ADV
[6,15]
LMV, lamivudine; IFN, interferon; PEG-IFN, pegylated interferon; ADV, adefovir dipivoxil.
*Calculated by 0.735/(1-0.179); 0.735 (133/182) was a response rate within 1 year in a cohort, in which lamivu-
dine resistance developed in 17.9% of patients during the same period.
†Mean value of relapse rates in LMV and ADV group, 91% and 89.5%, respectively.
HBeAg 양성 CHB에서 HBeAg 혈청전환은 치
료를 종료하는 기준으로 사용하였다. HBeAg 음성
CHB에서 HBV 반응은 혈청 HBV-DNA가 검출되지
않는 것(<300～400 copies/mL)으로 하였다. HBe-
Ag 혈청전환이나 HBV 반응이 있는 환자는 질병
의 진행률이 낮아지는 것으로 추정하였다. 항바이
러스치료 후 HBeAg 혈청전환율은 약제 사용 기간
중(1년/5년)에만 적용이 되었고, 약제 사용 종료 후
에는 미치료 시의 혈청전환율을 적용하였다. 혈청
전환율은 연 단위로 적용되었으며, 내성 발생 이
후에도 치료는 지속되는 것으로 가정하여 분석하
였다.