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Regulation of B‐cell entry into the cell cycle

Department of Immunology and Microbiology, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA.
Immunological Reviews (Impact Factor: 12.91). 09/2008; 224(1):183-200. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2008.00652.x
Source: PubMed

ABSTRACT B cells are induced to enter the cell cycle by stimuli including ligation of the B-cell receptor (BCR) complex and Toll-like receptor (TLR) agonists. This review discusses the contribution of several molecules, which act at distinct steps in B-cell activation. The adapter molecule Bam32 (B-lymphocyte adapter of 32 kDa) helps promote BCR-induced cell cycle entry, while the secondary messenger superoxide has the opposite effect. Bam32 and superoxide may fine tune BCR-induced activation by competing for the same limited resources, namely Rac1 and the plasma membrane phospholipid PI(3,4)P(2). The co-receptor CD22 can inhibit BCR-induced proliferation by binding to novel CD22 ligands. Finally, regulators of B-cell survival and death also play roles in B-cell transit through the cell cycle. Caspase 6 negatively regulates CD40- and TLR-dependent G(1) entry, while acting later in the cell cycle to promote S-phase entry. Caspase 6 deficiency predisposes B cells to differentiate rather than proliferate after stimulation. Bim, a pro-apoptotic Bcl-2 family member, exerts a positive regulatory effect on cell cycle entry, which is opposed by Bcl-2. New insights into what regulates B-cell transit through the cell cycle may lead to thoughtful design of highly selective drugs that target pathogenic B cells.

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    • "Adhesion Micall2 54, 258 Mical-like 2 Cytoskeleton, adhesion Nishimura and Sasaki 2008 Signaling Dapp1 696, 1012, 1956 3.57 a dual adaptor of phosphotyrosine and 3-phosphoinositides Signaling Han et al. 2003; Richards et al. 2008 Emilin2 1049, 1907, 2543 "
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    ABSTRACT: Coordination of cellular processes through the establishment of tissue-specific gene expression programs is essential for lineage maturation. The basic helix-loop-helix hemopoietic transcriptional regulator TAL1 (formerly SCL) is required for terminal differentiation of red blood cells. To gain insight into TAL1 function and mechanisms of action in erythropoiesis, we performed ChIP-sequencing and gene expression analyses from primary fetal liver erythroid cells. We show that TAL1 coordinates expression of genes in most known red cell-specific processes. The majority of TAL1's genomic targets require direct DNA-binding activity. However, one-fifth of TAL1's target sequences, mainly among those showing high affinity for TAL1, can recruit the factor independently of its DNA binding activity. An unbiased DNA motif search of sequences bound by TAL1 identified CAGNTG as TAL1-preferred E-box motif in erythroid cells. Novel motifs were also characterized that may help distinguish activated from repressed genes and suggest a new mechanism by which TAL1 may be recruited to DNA. Finally, analysis of recruitment of GATA1, a protein partner of TAL1, to sequences occupied by TAL1 suggests that TAL1's binding is necessary prior or simultaneous to that of GATA1. This work provides the framework to study regulatory networks leading to erythroid terminal maturation and to model mechanisms of action of tissue-specific transcription factors.
    Genome Research 08/2010; 20(8):1064-83. DOI:10.1101/gr.104935.110 · 13.85 Impact Factor
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    • "A completely unexpected finding was the upregulation of RBL2 in early stage B-CLL cells with respect to circulating B lymphocytes (Fig 1A). Although the upregulation of RBL2 expression was counterproductive because the retinoblastoma family members are usually regarded as tumor suppressor genes (Burkhart & Sage, 2008), it is notable that accumulating data have linked RBL2 to a decrease of cell cycle progression and to an upregulation of anti-apoptotic genes (Richards et al, 2008). Consistent with this hypothesis, and in line with previous data (Reed et al, 2002) regarding genes involved in apoptosis, B lymphocytes obtained from B-CLL patients showed a significantly (P < 0AE05) greater expression of the anti-apoptotic Bcl-2 genes, MCL1 and XIAP with respect to normal B cells (Fig 1B). "
    British Journal of Haematology 03/2009; 145(3):424-6; author reply 426-8. DOI:10.1111/j.1365-2141.2009.07589.x · 4.96 Impact Factor
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    ABSTRACT: Das „Variable Immundefekt-Syndrom“ (common variable immunodeficiency, CVID) ist eine klinisch sehr heterogene Erkrankung, charakterisiert durch einen Antikörpermangel mit in der Folge rezidivierenden, verlängerten Infekten und fehlendem Impfansprechen. Sie geht mit einer insgesamt verkürzten Lebenserwartung der Patienten einher. Über die Pathogenese dieser seltenen Immunschwäche weiß man bislang jedoch nur wenig. In dieser Arbeit werden deutliche Veränderungen in der frühen, rezeptorvermittelten Signaltransduktion in Lymphozyten von Patienten einer gut definierten CVID-Untergruppe gezeigt. Als Surrogatparameter diente die durchflusszytometrische Messung freien, intrazellulären Calciums (Ca2+) in primären B- und T-Zellen einer großen Patientenkohorte vor und nach Stimulation des Immunglobulinrezeptors. Für diese Versuche gelang die Etablierung einer an der Uniklinik Freiburg bisher neuen Technik. Sowohl B- als auch T- Zellen von CVID Ia Patienten zeigten im Vergleich zu Zellen von Gesunden und nicht-Ia Kontrollen nach Stimulation einen zum Teil deutlich reduzierten Ca2+-Fluss. Dabei variierte die Signalstärke erheblich zwischen den einzelnen Zellsubpopulationen und demonstriert somit, dass es entgegen früherer Studien nicht ausreicht, nur allein das Signalverhalten in gesamt B- und T- Zellen zu analysieren. Auf funktioneller Ebene konnten außerdem einige Auswirkungen der Signalreduktion gezeigt werden. So war die Induktion des Ca2+-sensitiven Gens MIP-1α in B-Zellen von Ia Patienten stark erniedrigt. Auch Proliferation und Aktivierung, gemessen als Hochregulation von Ki67 und CD86, waren schwächer in Patientenzellen und korrelierten signifikant mit der Höhe des Ca2+-Flusses. Darüber hinaus waren aber auch bestimmte klinische Manifestationen mit den Signalveränderungen assoziiert. Interessanterweise fand sich die Phosphorylierung der Phospholipase C gamma 2 (PLCγ2), einem Schlüsselenzym im B-Zellrezeptor-Signalweg oberhalb der Ca2+-Freisetzung aus intrazellulären Speichern, nicht erniedrigt und grenzt damit die Höhe des Defektes ein. Durch diese Arbeit kann eine Subgruppe von CVID in andere primäre Immundefekte eingereiht werden, für die schon länger Störungen des Ca2+-Signalweges bekannt sind. Der Pathomechanismus gestörter Zellaktivierung von CVID Ia Patienten konnte deutlich eingegrenzt werden und wirft neues Licht auf die assoziierten Autoimmunkomplikationen. Die weitere Aufklärung des genauen Pathomechanismus bietet somit die Chance einer verbesserten Diagnostik und der Entwicklung neuer, zielgerichteter Therapiemöglichkeiten.
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