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La combinación de amiodarona y miltefosina curan parasitológicamente ratones Balb/C infectados con Leishmania mexicana, afectando la homeostasis intracelular de Ca+2 y la biosíntesis de esteroles libres

Memorias del Instituto de Biologia Experimental (UCV). Caracas. Venezuela 01/2008; 5:21-24.

ABSTRACT La leishmaniasis representa actualmente un serio problema de salud pública a nivel mundial. Las drogas de primera línea para el tratamiento de esta enfermedad son los antimoniales pentavalentes glucantime y pentostan, los cuales generan graves efectos tóxicos en los pacientes tratados. Por ello, existe un interés creciente en la búsqueda de nuevas drogas para el tratamiento de esta enfermedad. La miltefosina, demostró tener una alta actividad parasiticida sobre L. mexicana, determinándose que su mecanismo de acción esta relacionado con la inhibición de la síntesis de fosfatidilcolina. Por otra parte, la amiodarona presentó un potente efecto sobre la viabilidad de T. cruzi, determinándose que afecta la homeóstasis de Ca +2 mitocondrial y la biosíntesis de ergosterol en estos parásitos. Sin embargo, no existe evidencia alguna de la relación del efecto de la miltefosina sobre la homeóstasis de Ca +2 en L. mexicana ni del efecto de la amiodarona sobre estos parásitos. En este orden de ideas, nos proponemos determinar el efecto las drogas amiodarona y miltefosina sobre de L. mexicana. A través de experimentos con los marcadores fluorescentes Fura 2-AM y Rodamina 123, demostramos que ambos fármacos son capaces de incrementar significativamente los niveles intracelulares de Ca +2 . En particular, la amiodarona genera una disrupción de la homeóstasis intramitocondrial de este catión. Mediante estudios de cromatografía de gases acoplado a un espectrómetro de masas realizados sobre parásitos incubados con ambos fármacos (individualmente y en combinación), logramos demostrar que otra vía de acción de estos sobre la viabilidad de L. mexicana es la inhibición específica de la enzima escualeno epoxidasa, esencial en la ruta de síntesis de 5-dihidroepisterol, esterol fundamental de estos parásitos. Las diversas vías de acción de estos fármacos sobre la viabilidad de este tripanosomatideo, representa una posible alternativa en el tratamiento de este grave problema de salud pública. Introducción La leishmaniasis es un serio problema de salud pública (1,3,7,8). Los agentes causales de esta enfermedad son algunas especies patógenas pertenecientes al género Leishmania sp (4,8). Estudios previos en nuestro laboratorio, evidencian la susceptibilidad de Trypanosoma cruzi a la amiodarona; antiarrítmico tipo 3 ampliamente utilizado en el tratamiento de miocardiopatias chagásicas (2). Del mismo modo se ha demostrado que los amastigotes de esta especie de parásitos son más susceptibles a la amiodarona que los epimastigotes. En nuestro laboratorio pudimos determinar que el mecanismo de acción de la amiodarona sobre T. cruzi esta relacionado con la desestabilización de la homeóstasis de Ca +2 mitocondrial de estos parásitos (2). Estudios de síntesis orgánica permitieron determinar que esta droga genera el bloqueo específico de la enzima oxidoescualeno ciclasa, involucrada en la biosíntesis de ergosterol en estos patógenos. Teniendo en cuenta estos antecedentes nos propusimos evaluar el efecto de ambas drogas sobre Leishmania mexicana así como los mecanismos de acción asociados a las mismas y su posible relación con la homeóstasis de Ca +2 intracelular y la biosíntesis de esteroles de membrana, ambos determinantes en la sobrevivencia del parásito en los hospederos en donde se desarrolla.

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    ABSTRACT: The chemotherapy currently available for leishmaniasis is far from satisfactory. Resistance to the pentavalent antimonials, which have been the recommended drugs for the treatment of both visceral (VL) and cutaneous leishmaniasis (CL) for >50 years, is now widespread in India. Although new drugs have become available in recent years for the treatment of VL, including AmBisome®, the excellent but highly expensive liposomal formulation of amphotericin B, and the oral drug miltefosine, which has now been registered in India, treatment problems remain. Parenteral and topical formulations of the aminoglycoside paromomycin offer potential treatments for VL and CL, respectively. The search for new drugs continues, with bisphosphonates, for example, risedronate and pamidronate, and plant derivatives such as licochalcone A and quinoline alkaloids being reported to have activity against experimental animal infections. The immunomodulator imiquimod has proved to be an adjunct for CL therapy. Many potential drug targets have been identified in biochemical and molecular studies, and some have been validated. Attempts to exploit these targets are in progress.
    Trends in Parasitology 12/2003; 19(11):502-8. · 5.51 Impact Factor
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    ABSTRACT: Leishmaniasis, in its variety of visceral (VL), cutaneous (CL) and mucocutaneous (MCL) forms, directly affects about 2 million people per annum, with approximately 350 million individuals at risk worldwide. During the last 10 years there have been extensive epidemics of the visceral form of the disease, which is also emerging as an important opportunistic infection in immunocompromised patients, especially those co-infected with HIV. The control of leishmaniasis remains a problem principally a zoonotic infection, except in epidemics where it is anthroponotic, interruption of transmission is difficult, though not impossible. No vaccines exist for either VL, CL or MCL and chemotherapy is inadequate and expensive. Current regimes use pentavalent antimony as primary therapy, which must be administered parenterally. Should this fail, a number of other drugs may be employed, depending upon the species of Leishmania concerned and the resources available to the health professionals involved. Recommended secondary treatment employs a variety of drugs, again depending on the nature of the infection. The most widely used of these is amphotericin B, which is highly active but has extensive toxicity complications. The newer formulations of this drug are too expensive to use for the majority of endemic countries. Pentamidine and paromomycin are used in some instances, and a new anti-leishmanial, miltefosine, may be used in the future. In short, there remains a pressing need for new anti-leishmanials and this chapter reviews the current status of chemotherapy, the various avenues being investigated by researchers and their potential application in the future.
    Current Pharmaceutical Design 02/2002; 8(4):319-42. · 3.31 Impact Factor
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    ABSTRACT: Leishmania are protozoan parasites responsible for a spectrum of diseases collectively known as leishmaniasis. The disease is a significant health problem in many regions of the world and emerges as a serious co-infection in HIV-positive individuals. Current treatment of the disease is based on a limited number of chemotherapeutic agents which are rapidly becoming ineffective, and are characterized by high toxicity and cost. This review focuses on recent advances in antileishmanial drug development and improvements to current treatment options. Novel approaches currently used to identify leishmanicidal compounds as diverse as antimicrobial peptides and natural plant extracts are described in this review.
    Current opinion in investigational drugs (London, England: 2000) 03/2005; 6(2):163-9. · 3.55 Impact Factor

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May 22, 2014