Article

Interactions of HTF4 with E-box motifs in the long terminal repeat of human immunodeficiency virus type 1.

Department of Chemistry, Purdue University, West Lafayette, Indiana 47907-1393.
Journal of Virology (Impact Factor: 4.65). 10/1992; 66(9):5631-4.
Source: PubMed

ABSTRACT We have identified three consensus E-box motifs in the long terminal repeat of human immunodeficiency virus type 1. One of these E boxes interacts selectively with representative members of the class A group of basic helix-loop-helix proteins, including HTF4, E47, and their heterodimers. Our analyses implicate the helix-loop-helix proteins in regulation of human immunodeficiency virus type 1 gene expression.

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Available from: Minou Bina, Feb 14, 2014
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    ABSTRACT: The ACTGCTGA sequence (CTG motif) is located immediately upstream of the NF-B enhancer in the human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) long terminal repeat (LTR). We previously reported on the frequent duplication of this motif in HIV-1-infected individuals. In this study we further characterized the role of the CTG element in transcription and its interaction with cellular proteins. We analyzed the biological activity of LTR promoters with dimeric, monomeric or deleted CTG motifs. Our results indicate that LTRs containing the monomeric CTG motif are the most active transcriptional promoters. Furthermore, mutant viruses with dimeric or deleted CTG motif were consistently out-competed by the wild-type virus in co-culture experiments. Gel mobility shift assays were used to identify a nuclear protein of approximately 68 kD that specifically interacts with this DNA sequence.
    Journal of Biomedical Science 02/1994; 1(2):83-92. DOI:10.1007/BF02257981 · 2.74 Impact Factor
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    ABSTRACT: La leucémie lymphoïde représente 30% de tous les cancers chez l’enfant. SCL (« Stem cell leukemia ») et LMO1/2 (« LIM only protein ») sont les oncogènes les plus fréquemment activés dans les leucémies aiguës des cellules T chez l'enfant (T-ALL). L’expression ectopique de ces deux oncoprotéines dans le thymus de souris transgéniques induit un blocage de la différenciation des cellules T suivie d’une leucémie agressive qui reproduit la maladie humaine. Afin de définir les voies génétiques qui collaborent avec ces oncogènes pour induire des leucémies T-ALL, nous avons utilisé plusieurs approches. Par une approche de gène candidat, nous avons premièrement identifié le pTalpha, un gène crucial pour la différenciation des cellules T, comme cible directe des hétérodimères E2AHEB dans les thymocytes immatures. De plus, nous avons montré que pendant la différenciation normale des thymocytes, SCL inhibe la fonction E2A et HEB et qu’un dosage entre les protéines E2A, HEB et SCL détermine l’expression du pTalpha. Deuxièmement, par l’utilisation d’une approche globale et fonctionnelle, nous avons identifié de nouveaux gènes cibles des facteurs de transcription E2A et HEB et montré que SCL et LMO1 affectent la différenciation thymocytaire au stade préleucémique en inhibant globalement l’activité transcriptionnelle des protéines E par un mécanisme dépendant de la liaison à l’ADN. De plus, nous avons découvert que les oncogènes SCL et LMO1 sont soit incapables d’inhiber totalement l’activité suppresseur de tumeur des protéines E ou agissent par une voie d’induction de la leucémie différente de la perte de fonction des protéines E. Troisièmement, nous avons trouvé que Notch1, un gène retrouvé activé dans la majorité des leucémies T-ALL chez l’enfant, opère dans la même voie génétique que le pré-TCR pour collaborer avec les oncogènes SCL et LMO1 lors du processus de leucémogénèse. De plus, cette collaboration entre des facteurs de transcription oncogéniques et des voies de signalisation normales et importantes pour la détermination de la destinée cellulaire pourraient expliquer la transformation spécifique à un type cellulaire. Quatrièmement, nous avons trouvé que les oncogènes SCL et LMO1 sont des inducteurs de sénescence au stade préleucémique. De plus, la délétion du locus INK4A/ARF, un évènement retrouvé dans la majorité des leucémies pédiatriques T-ALL associées avec une activation de SCL, collabore aves les oncogènes SCL et LMO1 dans l’induction de la leucémie. Cette collaboration entre la perte de régulateurs de la sénescence suggère qu’un contournement de la réponse de sénescence pourrait être nécessaire à la transformation. Finalement, nous avons aussi montré que l’interaction directe entre les protéines SCL et LMO1 est critique pour l’induction de la leucémie. Ces études ont donc permis d’identifier des évènements collaborateurs, ainsi que des propriétés cellulaires affectées par les oncogènes associés avec la leucémie et de façon plus générale dans le développement du cancer. Lymphoid leukemia represents 30% of all cancers in children. SCL (Stem cell leukemia) and LMO1/2 (LIM only protein) are the most frequently activated oncogenes in children T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). Ectopic expression of the SCL and LMO1 oncogenes in the thymus of transgenic mice causes T cell differentiation arrest during the preleukemic stage followed by development of aggressive leukemia that reproduce human disease. We therefore took several approaches to decipher the genetic pathway collaborating with these oncogenes in T-ALL induction. Using a candidate approach, we first identified the pTalpha, a gene crucial for T cell differentiation, as a direct target of E2A and HEB heterodimers in immature thymocytes. Moreover, we showed that during normal thymocyte differentiation, SCL inhibits E2A and HEB function and that a dosage between E2A, HEB and SCL normally determines pTalpha gene expression. Second, using both global and functional approaches, we identified novel target genes of E2A and HEB transcription factors and showed that SCL and LMO1 impairs thymocyte differentiation at the preleukemic stage by globally inhibiting E proteins transcriptional activity through a DNA binding mechanism. Moreover, we found that SCL and LMO1 oncogenes are either not totally able to inhibit E protein tumor suppressor activity or act in a different leukemic inducing pathway than E protein loss of function. Third, we found that Notch1, a gene found activated in almost all cases of pediatric T-ALL, operate in the same genetic pathway as the pre-TCR to collaborate with the SCL and LMO1 oncogenes in leukemogenesis. Moreover, this collaboration between oncogenic transcription factors and normal signalling pathways important for cell fate determination might explain cell-type specific transformation. Fourth, we found that the SCL and LMO1 oncogenes are inducers of senescence at the preleukemic stage. Moreover, deletion of INK4A/ARF, an event found in almost all cases of SCL associated pediatric T-ALL, collaborate with SCL and LMO1 oncogenes in leukemogenesis. This collaboration with loss of senescence regulators suggests that a bypass of senescence response would be necessary for transformation. Finally, we also showed that SCL and LMO1 direct interaction is critical for leukemia induction. These studies permitted the identification of collaborating events and cellular properties affected by oncogenes associated with leukemia and more generally in cancer development.
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    ABSTRACT: The palindromic sequence motifs (CANNTG) known as E boxes are considered as binding sites for the basic helix-loop-helix (bHLH) class of DNA-binding proteins. Their presence has been reported in the long terminal repeats (LTR) of the HIV-1 and HTLV-1 proviruses. Their close proximity with the TATA region of both LTRs indicates that the bHLH proteins may act as important regulators of the function of proviral transcription. Indeed, observations on HIV-1 and recent results on HTLV-1 underline that these E boxes may be critically involved in the regulation of the proviral transcription of these human retroviruses. Indeed, of the two E boxes flanking the TATA sequences of the HIV-1 provirus, the 3' E box has been implicated in the transcriptional inhibition of viral gene expression. Such a role might also be played by the unique 5' E box present in the HTLV-1 LTR. In both cases, the expression of tissue-specfic bHLH proteins, like TAL1 might counteract the inhibitory effect exerted by E box proteins, thereby increasing proviral transcription. Finally, a phylogenetic study encompassing several subtypes of these two human retroviruses underlines that these E box motifs have recently appeared in the proviral LTRs and may be considered as potential mediators in the establishment of proviral latency.
    Retrovirology 09/2009; 6:81. DOI:10.1186/1742-4690-6-81 · 4.77 Impact Factor