Article

Elevated levels of insulin-like growth factor binding protein-1 in fetal distress.

Department of Obstetrics and Gynaecology and Reproductive Physiology, St Bartholomew's Hospital Medical College, London, UK.
British Journal of Obstetrics and Gynaecology 08/1995; 102(7):538-40. DOI: 10.1111/j.1471-0528.1995.tb11356.x
Source: PubMed

ABSTRACT To investigate the association between fetal distress (abnormal cardiotocograph tracing and/or a low fetal pH) and the levels of fetal IGFBP-1.
Prospective comparative study.
Twenty-two women in labour with evidence of fetal distress defined by FIGO criteria and 19 women in uncomplicated labour. The gestation range was 37 to 42 weeks and birthweight range was 2500 to 4240 g. IGFBP-1 was determined by radioimmunoassay.
The umbilical levels of IGFBP-1 were significantly higher in the study group compared with the control group (median 282.5 micrograms/l versus 128 micrograms/l, P = 0.0046; Mann-Whitney U test). There was a significant inverse correlation between fetal IGFBP-1 and cord pH (r = 0.58, P < or = 0.0001). There was no difference between the maternal serum levels of IGFBP-1 in the two groups.
Umbilical IGFBP-1 is elevated in association with fetal distress.

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    ABSTRACT: Our purpose was to examine the regulation of fetal serum concentrations of insulin (C-peptide), insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor-II, and insulin-like growth factor binding protein-1, which are growth-regulating factors in the fetus, in monozygotic and dizygotic twin pairs. Cord serum samples were collected from 110 twin pairs and compared with 178 nonsibling singleton pairs with the same gestational age. Five twin pairs were excluded from the statistical analyses because of severe intrauterine growth restriction and placental abnormalities in one. Zygosity was assigned by histologic examination of the placenta and by a questionnaire sent to the mother when the twins were > or = 6 months old. Analyses included the calculation of correlation coefficients, between-pair variation, and univariate genetic analysis. Cord serum C-peptide concentrations were highly correlated in monozygotic (r = 0.94) and dizygotic twins (r = 0.79) but not in singleton pairs (r = -0.05); the between-pair variation was also smaller in twins than in singletons. Genetic analysis demonstrated a large contribution of the common environment to the variance in C-peptide concentrations (80%) and a smaller genetic contribution (12%). Insulin-like growth factor-I concentrations were better correlated in monozygotic (r = 0.82) than in dizygotic twins (r = 0.42), with a smaller between-pair variation in the former group (22% +/- 4% vs 51% +/- 5%). Univariate genetic analysis indicated that insulin-like growth factor-I levels were regulated predominantly by genetic mechanisms (93% in boys and 77% in girls). The regulation of insulin-like growth factor-II was more complex, with a gender-specific genetic contribution (50% for both sexes combined, 63% for girls but only 5% for boys). Insulin-like growth factor binding protein-1 was regulated by genetic mechanisms (41%) and the common environment (32%) but also by the specific or unique environment of each fetus (27%). In all five twins with intrauterine growth restriction of one member insulin-like growth factor binding protein-1 concentrations were markedly higher in the growth-restricted fetus. Insulin secretion in twin fetuses is determined primarily by their common, probably maternal, environment, whereas insulin-like growth factor-I production is predominantly genetically regulated. Insulin-like growth factor-II and insulin-like growth factor binding protein-1 are regulated by both genetic and environmental factors. Of these growth-regulating factors, insulin-like growth factor binding protein-1 appears to be the best marker of intrauterine growth restriction in the individual case.
    American Journal of Obstetrics and Gynecology 11/1996; 175(5):1180-8. DOI:10.1016/S0002-9378(96)70025-X · 3.97 Impact Factor
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    ABSTRACT: Die vorliegende Arbeit sollte eine mögliche Rolle von Mutationen der Gene IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I) und IGF-IR (Insulin-like Growth Factor-I Receptor) in der Pathogenese der intrauterinen Wachstumsretardierung („Intrauterine Growth Retardation/ Restriction“, [IUGR]) mit ARED („Absent or Reversed EndDiastolic“)-Flow in der Dopplersonographie der A.umbilicalis untersuchen. Die IUGR wird auf Entwicklungsstörungen der Plazenta zurückgeführt. Die Proliferation und Differenzierung des villösen Trophoblasten werden insbesondere von dem Wachstumsfaktor IGF-I und seinem Rezeptor IGF-IR gesteuert. Ausserdem ist das funktionelle IGF-I-System auch in der Angiogenese der Plazentazotten involviert. Die reduzierte Aktivität dieses Systems scheint mit einer eingeschränkten Proliferation des Zytotrophoblasten und einer inadequaten Angiogenese der Plazenta mit der Folge einer postplazentaren Hypoxie einherzugehen. Die geschilderten morphologischen Veränderungen der Plazentazotten sind typisch für Schwangerschaften mit IUGR und ARED-Flow. Bei Schwangerschaften mit IUGR und PED („Preserved EndDiastolic“)- Flow bei gleichzeitig pathologischem Dopplerbefund der A.uterina (Notch), zeigt die plazentare Histologie eine Hyperkapillarisierung im Bereich der vermehrt verzweigten Endzotten (uteroplazentare Hypoxie). In der vorliegenden Studie wurden die Gene, die für IGF-I und IGF-IR kodieren, in einem IUGR/ARED-Flow-Kollektiv (19 Mütter und deren 19 Kinder) und einem IUGR/PED-Flow-Kollektiv (14 Mütter und deren 14 Kinder) analysiert. Die DNA wurde aus Frischblut (Mütter und lebende Kinder) und Paraffinblöcken (verstorbene Kinder) isoliert. Das Screening auf genomische Varianten beider Gene erfolgte mittels Einzelstrangkonformationsanalyse (SSCP), Restriktionsanalyse (RFLP) und direkter Sequenzierung. Im IGF-I-Gen konnten bei dem untersuchten Kollektiv keine Mutationen identifiziert werden. Dagegen konnten im IGF-IR-Gen insgesamt fünf Varianten nachgewiesen werden, davon drei bisher noch unbekannte Sequenzveränderungen: eine im 5´- und zwei im 3´-untranslatierten Bereich des Gens, sowie zwei Polymorphismen, die bereits in der Literatur beschrieben worden sind: eine stille Mutation in Exon 16 und eine Deletion in der 3´-untranslatierten Region des Gens. Die neuen Polymorphismen lagen im nicht-kodierenden Bereich des IGF-IR-Gens. Darüber hinaus traten alle genomische Varianten mit etwa gleicher Häufigkeit unter den Patienten und unter den Kontrollen auf. Daraus lässt sich folgern, dass die identifizierten Gen-Polymorphismen keine entscheidende Rolle in der Ätiologie der IUGR mit ARED-Flow spielen. The objective of the present study was to evaluate a possible role of mutations of the genes IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I) and IGF-IR (Insulin-like Growth Factor-I Receptor) in the pathogenesis of intrauterine growth retardation/ restriction (IUGR) with ARED (Absent or Reversed EndDiastolic)-flow in the Doppler ultrasonography of the A.umbilicalis. IUGR is caused by abnormal development of the placenta. The proliferation and differentiation of the villous trophoblast are predominantly controlled by growth factor IGF-I and its receptor IGF-IR. The functional IGF-I-system is also involved in the placental angiogenesis. Reduced activity of this system seems to be associated with an impaired proliferation of cytotrophoblastic cells and an inadequate placental angiogenesis, resulting in a postplacental hypoxia. The morphological changes of the placenta, as described above, are characteristic for pregnancies with IUGR and ARED-flow. In pregnancies with IUGR and PED (Preserved EndDiastolic)-flow in the presence of a bilateral abnormal uterine artery Doppler waveform (Notch), the placental histology shows a netlike arrangement of capillaries, forming multiply branched terminal villi (uteroplacental hypoxia). In the present study have been analyzed the genes encoding for IGF-I and IGF-IR in an IUGR/ARED-flow-group (19 mothers and their 19 fetuses) and an IUGR/PED-flow-group (14 mothers and their 14 fetuses). DNA was extracted from blood samples (mothers and alive fetuses) and paraffinblock samples (not-alive fetuses). Both genes were screened for genomic variants by single-strand conformation analysis (SSCP), restriction assays (RFLP) and direct sequencing. In the IGF-I-gene no variants could be identified in the study population. As for the IGF-IR-gene, five variants could be identified, three of them so far unknown: one in the 5´- and two in the 3´-untranslated region of the gene, as well as two polymorphisms that had already been described before in the literature: a silent mutation in exon 16 and a deletion in the 3´-untranslated region of the gene. The new polymorphisms were localized in the non-coding region of the IGF-IR-gene. Furthermore, all genomic variants were detected in similar frequencies in the patient-group and the control-group. Thus we conclude that the identified gene-polymorphisms do not play a relevant role in the aetiology of IUGR with ARED-flow.
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    ABSTRACT: Die in dieser Arbeit gemessenen Serumkonzentrationen von IGF-I, IGF-II, IGFBP-1, IGFBP-2 und IGFBP-3 liegen im Vergleich in etwa gleicher Höhe wie die schon in früheren Untersuchungen (mit zum Teil unterschiedlichen Methoden gemessenen) Konzentrationen. Bisher wurde eine Differenzierung der Spiegelhöhen der genannten Faktoren in den untersuchten Serumproben nach dem Geschlecht ihrer Spender nur sehr selten vorgenommen, obwohl nach Ergebnissen dieser Arbeit das Geschlecht durchaus als ein wesentlicher Einflußfaktor zu werten ist. V. a. bei den IGF-I- und den IGFBP-3-Spiegeln im kindlichen Serum scheint ein nach Geschlechtern getrenntes Vorgehen in Zukunft auf jeden Fall angeraten zu sein, denn für diese Faktoren wurde nicht nur im Neugeborenenalter, sondern auch im Kleinkindes-, Pubertäts- und Erwachsenenalter wiederholt ein Überwiegen der weiblichen Serumspiegel nachgewiesen (25, 30, 31, 39, 51, 52, 57, 59). Zudem waren bei einzelnen Parametern wiederholt gegensätzliche Tendenzen in den Korrelationen der Serumkonzentrationen dieser Parameter mit z. B. dem kindlichen Körpergewicht zu beobachten. In der Plazenta wird in großen Mengen IGF-II synthetisiert, aber nur in den fetalen Anteilen. IGF-I wird ubiquitär produziert, ähnlich den Typ-1- und Typ-2-IGF-Rezeptoren. Bindungsproteine werden mit Ausnahme der IGFBP-3 nur in den mütterlichen Anteilen gebildet mit Schwerpunkt in den Deziduazellen. Bislang geht man von einer funktionellen bzw. morphologischen Plazentaschranke für die IGFs bzw. ihre Bindungsproteine aus (5, 41, 68, 74). Anhand der hier gewonnenen Resultate ist v. a. bei den weiblichen Neugeborenen aber durchaus an einen Übertritt maternaler IGF-I, IGF-II und IGFBP-3 ins kindlich-venöse Blut zu denken, am wahrscheinlichsten hervorgerufen durch den relativ großen Konzentrationsgradienten. IGFBP-1 kann nach Angaben aus der Literatur in kleinen Mengen die Plazenta passieren. Für IGFBP-2 ergeben sich widersprüchliche Ergebnisse. Warum bei Mädchen und Jungen von der Richtung her tendentiell oft gegensätzliche Ergebnisse gefunden wurden, ist nicht klar, spricht aber für die oben erwähnte Notwendigkeit, in Zukunft bei ähnlichen Studien eine Differenzierung nach dem Geschlecht vorzunehmen. Meine Ergebnisse zeigen einen positiven Zusammenhang zwischen den arteriellen IGF-I-Konzentrationen und dem Plazentagewicht. Womöglich nimmt der Fet also über die arteriellen IGF-I an der Regulation des Plazentawachstums und der Plazentafunktion teil. Die Ergebnisse könnten aber auch nur Spiegelbild einer guten plazentären Nährstoffversorgung sein, die die IGF-I-Konzentration steigen läßt. Man kann hier nicht von einer eindirektionalen, linearen Kausalität ausgehen, sondern muß an ein komplexes, gegenseitiges Beeinflussen der verschiedenen Parameter denken, das eventuell mathematisch gar nicht klar zu beschreiben und im wesentlichen von der gesamten Ernährungssituation abhängig ist. Es könnte sein, daß die Plazenta geringe Mengen an IGFBP-1 oder IGFBP-2 aufnimmt, worauf v. a. Vergleiche zwischen mRNA- und Peptidmengen hinweisen. Die eigenen Ergebnisse können aber diese (eventuell nur geringen) Stoffverschiebungen nicht widerspiegeln. Eine Sekretion der Faktoren des IGF/IGFBP-Systems durch die Plazenta ist am wahrscheinlichsten für IGFBP-1. Die Deziduazellen stellen in der Schwangerschaft eine der Hauptquellen für IGFBP-1 dar. Allerdings läßt sich dies aus den eigenen Ergebnissen so nicht ableiten, da zu viele Einflußgrößen hinzukommen (v. a. das hier nicht mituntersuchte Chorion und die Leber als weitere Hauptquellen der IGFBP-1). Nur IGFBP-2 wird eventuell aus mütterlichen Deziduazellen ins fetale Blut sezerniert. IGF-II ist der in der Plazenta am stärksten vertretene IGF. Es finden sich große mRNA-Mengen von IGF-II in den fetalen Gewebsanteilen. Beim arteriovenösen Plazentadurchfluß werden die IGF-II-Konzentrationen wesentlich beeinflußt, obwohl nicht klar ist, inwieweit die Plazenta IGF-II verstoffwechselt oder sezerniert. Beides ist möglich und unterliegt offensichtlich starken individuellen Schwankungen. Ins mütterlichen Blut wird wahrscheinlich wenig bis gar kein IGF-II abgegeben.