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Priming for T-cell-mediated rejection of established tumors by cutaneous DNA immunization

The Immunology Program, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York 10021, USA.
Clinical Cancer Research (Impact Factor: 8.19). 01/1998; 3(12 Pt 1):2191-6.
Source: PubMed

ABSTRACT DNA immunization has been shown to elicit both antibody and CTL responses against antigens expressed by infectious organisms. Because CTL responses have been implicated in rejection of cancer, we investigated whether DNA immunization by particle bombardment using a gene gun could induce CTL responses that were capable of rejecting tumors in mice. DNA immunization by particle bombardment using genes encoding beta-galactosidase and ovalbumin primed mice to generate CTLs in two genetic backgrounds (DBA/2 and C57BL/6 strains, respectively). DNA immunization was more potent in inducing CTLs than immunization with an optimized regimen of ovalbumin peptide plus immune adjuvant. Immunity induced by DNA immunization protected mice against s.c. challenge with tumors expressing the beta-galactosidase antigen. Tumors were rejected even when DNA immunization was started 3 or 7 days after tumor challenge as tumors were becoming established. Tumor rejection required CD8(+) T cells, confirming a role for CTLs in vivo. These studies show that DNA immunization by particle bombardment can efficiently induce CTL responses that are capable of rejecting even established tumors.

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Available from: Howard Ross, Apr 17, 2014
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    ABSTRACT: Nella visione ematocentrica degli ematologi, la comprensione delle basi biologiche delle malattie del sangue è sempre stata almeno un passo più avanti rispetto alle altre specialità della medicina. Possiamo essere legittimamente orgogliosi del fatto che il termine "malattia molecolare" è stato coniato per l'anemia falciforme, e che l'emoglobina è stata la prima proteina oligomerica di cui si è risolta la struttura cristallografica. Inoltre, i geni globinici furono i primi geni umani ad essere clonati, e i polimorfismi evidenziabili a livello di DNA mediante l'uso di enzimi di restrizione furono scoperti analizzando questi geni. Se queste primizie sono state importanti a livello di genetica e fisiopatologia molecolare, che cosa possiamo dire per quanto riguarda la capacità storica dell'ematologia ad utilizzare i progressi della biologia di base per sviluppare nuovi approcci terapeutici? In questo campo, abbiamo naturalmente luci ed ombre. Da un lato, l'anemia perniciosa è stata razionalmente debellata con la scoperta della vitamina B12; l'anemia della insufficienza renale cronica è stato il primo esempio di una malattia specifica controllata mediante l'uso di un fattore di crescita - l'eritropoietina ricombinante. D'altro canto, dobbiamo riconoscere che scarsi progressi sono stati compiuti nel trattamento della sferocitosi ereditaria da quando la splenectomia fu introdotta su base empirica; e il trattamento dell'anemia falciforme è tutt'altro che soddisfacente, malgrado la sua base molecolare sia nota sin dal 1956. In effetti, i primi veri passi avanti in questo campo sono stati l'idrossiurea e il trapianto di midollo allogenico, entrambi inizialmente introdotti in terapia con scopi completamente diversi. Al momento attuale, una delle sfide più importanti alla nostra ambizione è di porre a disposizione dei malati ematologici i progressi della genetica molecolare e dell'ingegneria genetic: in altre parole, utilizzare il trasferimento genico per scopi terapeutici (Huber & Lazo, 1994; Culver, 1996; Jain, 1998). Gli ematologi dovrebbero essere pronti per questo compito. Infatti, le basi razionali per la correzione di una malattia ematologica ereditaria sono state poste da tempo in termini relativamente semplici, e possono essere sintetizzate nei punti seguenti:
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    ABSTRACT: The immune system can recognize self antigens expressed by cancer cells. Differentiation antigens are prototypes of these self antigens, being expressed by cancer cells and their normal cell counterparts. The tyrosinase family proteins are well characterized differentiation antigens recognized by antibodies and T cells of patients with melanoma. However, immune tolerance may prevent immunity directed against these antigens. Immunity to the brown locus protein, gp75/ tyrosinase-related protein-1, was investigated in a syngeneic mouse model. C57BL/6 mice, which are tolerant to gp75, generated autoantibodies against gp75 after immunization with DNA encoding human gp75 but not syngeneic mouse gp75. Priming with human gp75 DNA broke tolerance to mouse gp75. Immunity against mouse gp75 provided significant tumor protection. Manifestations of autoimmunity were observed, characterized by coat depigmentation. Rejection of tumor challenge required CD4(+) and NK1.1(+) cells and Fc receptor gamma-chain, but depigmentation did not require these components. Thus, immunization with homologous DNA broke tolerance against mouse gp75, possibly by providing help from CD4(+) T cells. Mechanisms required for tumor protection were not necessary for autoimmunity, demonstrating that tumor immunity can be uncoupled from autoimmune manifestations.
    Journal of Clinical Investigation 10/1998; 102(6):1258-64. DOI:10.1172/JCI4004 · 13.77 Impact Factor
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