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Priming for T-cell-mediated rejection of established tumors by cutaneous DNA immunization.

The Immunology Program, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York 10021, USA.
Clinical Cancer Research (Impact Factor: 8.19). 01/1998; 3(12 Pt 1):2191-6.
Source: PubMed

ABSTRACT DNA immunization has been shown to elicit both antibody and CTL responses against antigens expressed by infectious organisms. Because CTL responses have been implicated in rejection of cancer, we investigated whether DNA immunization by particle bombardment using a gene gun could induce CTL responses that were capable of rejecting tumors in mice. DNA immunization by particle bombardment using genes encoding beta-galactosidase and ovalbumin primed mice to generate CTLs in two genetic backgrounds (DBA/2 and C57BL/6 strains, respectively). DNA immunization was more potent in inducing CTLs than immunization with an optimized regimen of ovalbumin peptide plus immune adjuvant. Immunity induced by DNA immunization protected mice against s.c. challenge with tumors expressing the beta-galactosidase antigen. Tumors were rejected even when DNA immunization was started 3 or 7 days after tumor challenge as tumors were becoming established. Tumor rejection required CD8(+) T cells, confirming a role for CTLs in vivo. These studies show that DNA immunization by particle bombardment can efficiently induce CTL responses that are capable of rejecting even established tumors.

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    ABSTRACT: Nella visione ematocentrica degli ematologi, la comprensione delle basi biologiche delle malattie del sangue è sempre stata almeno un passo più avanti rispetto alle altre specialità della medicina. Possiamo essere legittimamente orgogliosi del fatto che il termine "malattia molecolare" è stato coniato per l'anemia falciforme, e che l'emoglobina è stata la prima proteina oligomerica di cui si è risolta la struttura cristallografica. Inoltre, i geni globinici furono i primi geni umani ad essere clonati, e i polimorfismi evidenziabili a livello di DNA mediante l'uso di enzimi di restrizione furono scoperti analizzando questi geni. Se queste primizie sono state importanti a livello di genetica e fisiopatologia molecolare, che cosa possiamo dire per quanto riguarda la capacità storica dell'ematologia ad utilizzare i progressi della biologia di base per sviluppare nuovi approcci terapeutici? In questo campo, abbiamo naturalmente luci ed ombre. Da un lato, l'anemia perniciosa è stata razionalmente debellata con la scoperta della vitamina B12; l'anemia della insufficienza renale cronica è stato il primo esempio di una malattia specifica controllata mediante l'uso di un fattore di crescita - l'eritropoietina ricombinante. D'altro canto, dobbiamo riconoscere che scarsi progressi sono stati compiuti nel trattamento della sferocitosi ereditaria da quando la splenectomia fu introdotta su base empirica; e il trattamento dell'anemia falciforme è tutt'altro che soddisfacente, malgrado la sua base molecolare sia nota sin dal 1956. In effetti, i primi veri passi avanti in questo campo sono stati l'idrossiurea e il trapianto di midollo allogenico, entrambi inizialmente introdotti in terapia con scopi completamente diversi. Al momento attuale, una delle sfide più importanti alla nostra ambizione è di porre a disposizione dei malati ematologici i progressi della genetica molecolare e dell'ingegneria genetic: in altre parole, utilizzare il trasferimento genico per scopi terapeutici (Huber & Lazo, 1994; Culver, 1996; Jain, 1998). Gli ematologi dovrebbero essere pronti per questo compito. Infatti, le basi razionali per la correzione di una malattia ematologica ereditaria sono state poste da tempo in termini relativamente semplici, e possono essere sintetizzate nei punti seguenti:
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    ABSTRACT: The development of successful cancer vaccines is contingent on the ability to induce effective and persistent anti-tumor immunity against self-antigens that do not typically elicit immune responses. In this study, we examine the effects of a non-myeloablative dose of total body irradiation on the ability of tumor-naïve mice to respond to DNA vaccines against melanoma. We demonstrate that irradiation followed by lymphocyte infusion results in a dramatic increase in responsiveness to tumor vaccination, with augmentation of T cell responses to tumor antigens and tumor eradication. In irradiated mice, infused CD8(+) T cells expand in an environment that is relatively depleted in regulatory T cells, and this correlates with improved CD8(+) T cell functionality. We also observe an increase in the frequency of dendritic cells displaying an activated phenotype within lymphoid organs in the first 24 hours after irradiation. Intriguingly, both the relative decrease in regulatory T cells and increase in activated dendritic cells correspond with a brief window of augmented responsiveness to immunization. After this 24 hour window, the numbers of dendritic cells decline, as does the ability of mice to respond to immunizations. When immunizations are initiated within the period of augmented dendritic cell activation, mice develop anti-tumor responses that show increased durability as well as magnitude, and this approach leads to improved survival in experiments with mice bearing established tumors as well as in a spontaneous melanoma model. We conclude that irradiation can produce potent immune adjuvant effects independent of its ability to induce tumor ablation, and that the timing of immunization and lymphocyte infusion in the irradiated host are crucial for generating optimal anti-tumor immunity. Clinical strategies using these approaches must therefore optimize such parameters, as the correct timing of infusion and vaccination may mean the difference between an ineffective treatment and successful tumor eradication.
    PLoS ONE 12/2013; 8(12):e82496. DOI:10.1371/journal.pone.0082496 · 3.53 Impact Factor

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May 20, 2014