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Regulation of antigen-specific CD8+ T cell homeostasis by perforin and interferon-γ

Department of Microbiology and Interdisciplinary Graduate Program in Immunology, University of Iowa, Iowa City, IA 52242, USA.
Science (Impact Factor: 31.48). 12/2000; 290(5495):1354-8. DOI: 10.1126/science.290.5495.1354
Source: PubMed

ABSTRACT T cell memory depends on factors that regulate expansion and death of these cells after antigenic stimulation. Mice deficient in perforin and interferon-gamma (IFN-gamma) exhibited increased expansion, altered immunodominance, and decreased death of antigen-specific CD8+ T cells after infection with an attenuated strain of Listeria monocytogenes, which was cleared from these mice. Expansion of CD8+ T cells was controlled by perforin, whereas IFN-gamma regulated immunodominance and the death phase. Thus, perforin and IFN-gamma regulate distinct elements of CD8+ T cell homeostasis independently of their role as antimicrobial effector molecules.

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    • "Ainsi, un déficit de la réponse cytotoxique entraverait, d'une part, le processus de contraction qui suit normalement l'expansion des lymphocytes T CD8 + activés, et d'autre part, il modifierait la répartition des populations T CD8 + immunodominantes, expliquant la prédominance de certains clones lymphocytaires chez ces patients. En faveur de cette hypothèse, les souris déficientes en perforine et en interféron-g développent, à l'occasion d'une stimulation infectieuse , une hyperlymphocytose fruit d'une expansion, suivie d'un défaut de contraction de cette population lymphocytaire [12] [13]. Par ailleurs, la cinétique d'élimination plus lente des antigènes infectieux au cours d'un déficit immunitaire pourrait favoriser l'expansion anormale des cellules T CD8 + [12]. "
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    ABSTRACT: Une expansion polyclonale de lymphocytes T CD8+/CD57+ peut s’observer au cours de différentes situations pathologiques, telles qu’une infection virale chronique, des cytopénies immunologiques, une maladie systémique, une réaction du greffon contre l’hôte chronique ou un déficit immunitaire primitif ou acquis. Cette population de lymphocytes résulte de la stimulation chronique de lymphocytes CD8+/CD28+ par des antigènes exogènes (d’origine infectieuse), autologues ou allogéniques, aboutissant à la génération de lymphocytes CD8+ qui perdent progressivement leur capacités de prolifération dans des conditions standards par perte de l’expression de l’antigène CD28. En parallèle, ils expriment à leur surface l’antigène CD57. Les lymphocytes T CD8+/CD57+correspondent à des lymphocytes T cytotoxiques activés, au stade ultime de leur différenciation et dont le développement fait suite à une stimulation antigénique chronique. Ils ont habituellement perdu leur potentiel cytotoxique pour avoir des caractéristiques fonctionnelles de lymphocytes T régulateurs. Les tableaux cliniques résultant d’une expansion de lymphocytes T CD8+/CD57+se caractérisent par l’infiltration d’un ou plusieurs organes. Une expansion polyclonale de lymphocytes T CD8+/CD57+ peut être également associée à des neutropénies chroniques idiopathiques. Une expansion de lymphocytes T CD8+/CD57+doit être suggérée devant des tableaux cliniques évocateurs comme une organomégalie chez un patient infecté par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou une alvéolite lymphocytaire chez un patient allogreffé. Le rôle de cette expansion peut être évoqué chez des patients ayant des cytopénies d’origine inconnue, surtout s’il existe un déficit immunitaire sous-jacent. L’identification de cette expansion aboutit également à une sanction thérapeutique puisque les tableaux d’infiltration viscérale par des lymphocytes T CD8+/CD57+peuvent répondre remarquablement à des immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. La recherche d’une expansion de lymphocytes T CD8+/CD57+ est ainsi un outil diagnostique original encore peu connu et dont l’intérêt en pratique clinique nécessite d’être mieux précisé.
    La Presse Médicale 03/2013; 42(3):327–337. DOI:10.1016/j.lpm.2012.04.023 · 1.17 Impact Factor
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    • "Very short term pathogen infection can lead to priming of a CD8 + T cell response which is modest in size but very effectively undergoes transition to a functional memory pool (Badovinac et al., 2004). The idea that this outcome is (at least in part) due to moderating inflammatory stimuli is further supported by the similar phenotype in IFN-γ deficient animals (Badovinac et al., 2000) (Harty and Badovinac, 2008). Furthermore, there is generally less contraction after secondary responses (Badovinac et al., 2003; Masopust et al., 2001a) and this effect is even more dramatic after tertiary stimulation (Masopust et al., 2006a; Vezys et al., 2009). "
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    ABSTRACT: The adaptive immune response meets the needs of the organism to generate effector cells capable of controlling pathogens but also leads to production of memory cells, which mediate more effective protection during rechallenge. In this review, we focus on the generation, maintenance, and function of memory T cells, with a special emphasis on the increasing evidence for great diversity among functional memory T cell subsets.
    Immunity 12/2009; 31(6):859-71. DOI:10.1016/j.immuni.2009.11.007 · 19.75 Impact Factor
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    • "Both strains of immune mice displayed a cytolytic response upon challenge (Fig. 2C). HSV-specific lysis on days 4 and 6 post-challenge in immune IFNγ −/− mice was significantly higher than B6 mice (P < 0.005, P < 0.001, respectively), likely reflecting continued presence of viral antigen in these mice or higher CD8 + T cell numbers resulting from a dysregulated contraction phase in the absence of IFNγ (Badovinac et al., 2001). Adoptive transfer of activated CD8 + T cells from HSV-immune B6, but not IFNγ −/− mice cleared virus from the genital tract (not shown). "
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    ABSTRACT: Interferon gamma (IFNgamma) is important for immune resistance to herpes simplex virus (HSV) infection. To examine the influence of IFNgamma on the development of HSV-specific immune responses and test for IFNgamma-independent adaptive immune mechanisms of protection, IFNgamma-deficient mice (IFNgamma(-/-)) were immunized with thymidine kinase-deficient HSV-2 (HSV-2 333tk(-)). HSV-specific cellular and humoral responses were elicited in immunized IFNgamma(-/-) mice resulting in increased resistance relative to non-immune C57BL/6J (B6) mice following challenge with fully virulent HSV-2. CD8(+) T cells from IFNgamma(-/-) mice displayed cytotoxic activity and secreted TNFalpha. HSV-specific CD4(+) T cells from immunized IFNgamma(-/-) mice secreted IL-4, TNFalpha, and IL-17, but unlike T cells from HSV-immune B6 mice, could not clear virus from genital tissue following adoptive transfer. HSV-immune IFNgamma(-/-) mice produced predominantly IgG(1) HSV-specific antibodies while immune B6 mice produced predominantly IgG(2c) antibodies. Transfer of equivalent amounts of HSV-specific antibodies from either strain to naïve mice imparted equivalent early resistance against infection of the genital epithelia. However, protection against neurological symptoms mediated by immune B6 antibodies was superior late in infection. Taken together, these results demonstrate that the limited resistance of HSV-immune IFNgamma(-/-) mice to HSV-2 infection resulted from the action of HSV-specific Ab rather than IFNgamma-independent effector functions of T cells. Further, protection against neurological manifestations of HSV-2 infection was superior in mice receiving Ab from immune B6 mice suggesting that Ab-mediated protective mechanisms involving IFNgamma-induced IgG subclasses were more effective once virus had spread to neural tissues.
    Journal of Reproductive Immunology 11/2009; 84(1):8-15. DOI:10.1016/j.jri.2009.09.007 · 2.37 Impact Factor
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