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Prenatal exposure to anti-HIV drugs: Neurobehavioral effects of zidovudine (AZT) + lamivudine (3TC) treatment in mice

Section of Comparative Psychology, Laboratorio di Fisiopatologia O. S., Istituto Superiore di Sanità (I.S.S.), 00161 Rome, Italy.
Teratology 01/2001; 63(1):26-37. DOI: 10.1002/1096-9926(200101)63:1<26::AID-TERA1005>3.0.CO;2-G
Source: PubMed

ABSTRACT The new antiretroviral treatments that combine the zidovudine (AZT) regimen with lamivudine (3TC) appear as a cost-effective alternative to the current AZT monotherapy to prevent mother-to-fetus transmission of the HIV-1 virus. Recent evidence in uninfected children raised concern about the long-term effects of perinatal exposure to AZT and 3TC, especially when used in combination. Animal studies indicated behavioral changes in offspring exposed perinatally to both AZT and 3TC, whereas no animal data are available on the effects of the perinatal exposure to the AZT + 3TC combination on neurodevelopment.
Pregnant CD-1 mice received p.o. AZT + 3TC (160 and 500 mg/kg, respectively) or vehicle solution (NaCl 0.9%) twice daily from gestational day 10 to delivery. Maternal reproductive endpoints such as pregnancy length, abortion, litter size, sex ratio, and offspring viability were assessed. Pups were scored for different somatic and behavioral endpoints, including sensorimotor development, homing performance on postnatal day (PND) 10, passive-avoidance testing (PND 22-23), locomotor activity (PND 23), and social interaction (PND 35).
While no effects were observed on maternal reproductive endpoints, treated pups showed a long-lasting reduction of body weight and a slightly delayed maturation of placing and grasping reflexes and pole grasping. No effects on passive-avoidance or locomotor activity were found. AZT + 3TC-treated mice showed selective alterations in the social interaction test; the treated female offspring also displayed a significant reduction of affiliative interactions.
The combination of AZT and 3TC (1) induced small, but more marked, effects on somatic and sensorimotor development than either of these drugs administered separately; and (2) affected juvenile social behavior.

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    • "The homing test was performed as previously described (Venerosi et al., 2001). On P11, the mice were tested inside a standard mouse cage in which 1/3 of the cage was evenly filled with shavings from the home cage and the remaining 2/3 of the cage with clean shavings. "
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    ABSTRACT: Pharmacological studies indicate that vasoactive intestinal peptide (VIP) may be necessary for normal embryonic development in the mouse. For example, VIP antagonist treatment before embryonic day 11 resulted in developmental delays, growth restriction, modified adult brain chemistry and reduced social behavior. Here, developmental milestones, growth, and social behaviors of neonates of VIP-deficient mothers (VIP +/-) mated to VIP +/- males were compared with the offspring of wild type mothers (VIP +/+) mated to VIP +/+ and +/- males, to assess the contributions of both maternal and offspring VIP genotype. Regardless of their own genotype, all offsprings of VIP-deficient mothers exhibited developmental delays. No delays were seen in the offspring of wild type mothers, regardless of their own genotype. Body weights were significantly reduced in offspring of VIP-deficient mothers, with VIP null (-/-) the most affected. Regardless of genotype, all offspring of VIP-deficient mothers expressed reduced maternal affiliation compared with wild type offspring of wild type mothers; +/- offspring of wild type mothers did not differ in maternal affiliation from their wild type littermates. Play behavior was significantly reduced in all offsprings of VIP-deficient mothers. Maternal behavior did not differ between wild type and VIP-deficient mothers, and cross-fostering of litters did not change offspring development, indicating that offspring deficits were induced prenatally. This study illustrated that the VIP status of a pregnant mouse had a greater influence on the growth, development and behavior of her offspring than the VIP genotype of the offspring themselves. Deficiencies were apparent in +/+, +/- and -/- offspring born to VIP-deficient mothers; no deficiencies were apparent in +/- offspring born to normal mothers. These results underscore the significant contribution of the uterine environment to normal development and indicate a potential usefulness of the VIP knockout mouse in furthering the understanding of neurodevelopmental disorders with social behavior deficits such as autism.
    International Journal of Developmental Neuroscience 09/2008; 26(5):423-34. DOI:10.1016/j.ijdevneu.2008.03.002 · 2.92 Impact Factor
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    ABSTRACT: A avaliação dos agentes anti-retrovirais utilizando modelos experimentais permite testar os efeitos farmacológicos e adversos destes fármacos sobre o organismo matemo e fetal. O objetivo do presente estudo foi avaliar experimentalmente os efeitos de drogas anti-retrovirais isoladas e em associação sobre as taxas de fertilidade em ratas prenhes expostas a estes fármacos, bem como o efeito perinatal nas crias. O estudo foi realizado no Biotério do Departamento de Clínica Médica da FMRP-USP, utilizando ratas fêmeas prenhes adultas da raça Wistar, pesando entre 200 e 230g. As drogas utilizadas nos experimentos foram a azidotimidina (AZT), lamivudina (3TC) e nelfinavir (NFV), com as dosagens respectivas de 25 mg, 12,5 mg e 97,5 mgidia, administradas isoladamente ou em associação. No total foram avaliados sete grupos, incluindo o controle. O inicio da experimentação foi o dia zero da prenhez de todos os animais, independente do grupo. A forma de sacrificio dos animais foi por decapitação após 7, 14 e 21 dias de prenhez, seguida das etapas experimentais descritas. A cesariana foi realizada imediatamente após a decapitação do animal. Uma vez aberto o útero, foram contados os fetos vivos e mortos, os quais foram retirados para anotação do sexo, pesagem dos fetos vivos e respectivas placentas. Em seguida, os cornos uterinos foram dissecados e, por observação direta, anotada a presença de reabsorções precoces e tardias (abortamentos). O número de sít. ... (continuação) 0,05. Conclusões: não houve alterações significativas nas taxas de perdas pré-implantação e da eficiência de implantação de ratas tratadas com anti-retrovirais isolados e em associação. Houve aumento significativo nas taxas de perda pós-implantação nos grupos de ratas tratadas com anti-retrovirais isolados e em associação. Observou-se também, redução significativa nas taxas de viabilidade fetal e número de fetos por ninhada nos animais que receberam as drogas isoladamente e associadas e houve redução do peso matemo e dos fetos nos grupos tratados com 3TC, AZT+3TC e AZT+3TC+NFV. Apesar de experimental, este estudo sinaliza para a necessidade de se pesquisar outros fármacos anti-retrovirais com menor potencial histotóxico e que possam, com segurança, serem utilizados por gestantes portadoras da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana. Dissertação (Mestrado).
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    ABSTRACT: OBJETIVO: avaliar os efeitos de drogas anti-retrovirais isoladas e em associação sobre as taxas de fertilidade em ratas prenhes expostas a estes fármacos, bem como o efeito perinatal nas crias. MÉTODOS: foram utilizadas ratas fêmeas prenhes adultas da raça Wistar, pesando inicialmente entre 200 e 230 g. Foram testadas a azidotimidina (AZT), lamivudina (3TC) e nelfinavir (NFV), cujas dosagens foram padronizadas em 10 vezes a dose normalmente utilizada em gestantes, proporcionalmente ao peso dos animais. No total foram avaliados sete grupos, incluindo o controle. O início da experimentação foi o dia zero da prenhez e as cesarianas foram realizadas com 21 dias de prenhez. Para o cálculo das taxas de fertilidade, avaliaram-se o número de fetos vivos e mortos, sítios de implantação e número de corpos lúteos. Utilizaram-se o teste t de Student e Mann-Whitney para a análise estatística. RESULTADOS: não houve alterações significativas nas taxas de perdas pré-implantação e da eficiência de implantação de ratas tratadas com anti-retrovirais isolados e em associação. No entanto, houve aumento significativo nas taxas de perdas pós-implantação (grupo controle: 7,6%; grupos medicamentos: de 20,2 a 26,7%), redução significativa nas taxas de viabilidade fetal (grupo controle: 92,4%; grupos medicamentos: de 73,3 a 79,8%) e redução significativa no número de fetos por ninhada (grupo controle: 14,7, grupos medicamentos: de 11,1 a 12,7). Observou-se também que houve redução do peso materno e dos fetos nos grupos tratados com 3TC, AZT + 3TC e AZT + 3TC + NFV. CONCLUSÃO: com a utilização de doses elevadas de medicamentos anti-retrovirais na presente casuística, efeitos importantes sobre a fertilidade foram encontrados, o que sinaliza para a necessidade de se pesquisarem outros fármacos anti-retrovirais com menor potencial histotóxico e que possam, com segurança, ser utilizados por gestantes portadoras da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana.
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