Article

Genetic and biophysical basis of sudden unexplained nocturnal death syndrome (SUNDS), a disease allelic to Brugada syndrome.

Department of Pediatrics (Cardiology), Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.
Human Molecular Genetics (Impact Factor: 6.68). 03/2002; 11(3):337-45.
Source: PubMed

ABSTRACT Sudden unexplained nocturnal death syndrome (SUNDS), a disorder found in southeast Asia, is characterized by an abnormal electrocardiogram with ST-segment elevation in leads V1-V3 and sudden death due to ventricular fibrillation, identical to that seen in Brugada syndrome. We screened patients with SUNDS for mutations in SCN5A, the gene known to cause Brugada syndrome, as well as genes encoding ion channels associated with the long-QT syndrome. Ten families were enrolled, and screened for mutations using single-strand DNA conformation polymorphism analysis, denaturing high-performance liquid chromatography and DNA sequencing. Mutations were identified in SCN5A in three families. One mutation, R367H, lies in the first P segment of the pore-lining region between the DIS5 and DIS6 transmembrane segments of SCN5A. A second mutation, A735V, lies in the first transmembrane segment of domain II (DIIS1) close to the first extracellular loop between DIIS1 and DIIS2, whereas the third mutation, R1192Q, lies in domain III. Analysis of these mutations in Xenopus oocytes showed that the R367H mutant channel did not express any current and the likely effect of this mutation is to depress peak current due to the loss of one functional allele. The A735V mutant expressed currents with steady state activation voltage shifted to more positive potentials. The R1192Q mutation accelerated the inactivation of the sodium channel current. Both mutations resulted in reduced sodium channel current (I(Na)) at a time corresponding to the end of phase 1 of the action potential, as described previously in the Brugada syndrome. Based upon these observations we suggest that SUNDS and Brugada syndrome are phenotypically, genetically and functionally the same disorder.

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    ABSTRACT: RESUMO A dispersão espacial da repolarização na forma de dispersão transmural, transeptal e ápic o-basal da repolarização cria gradientes de voltagem que são responsáveis por produzir a onda J e a onda T do ECG. A amplificação desta dispersão espacial da repolarização leva ao desenvolvimento de arritmias ventriculares ameaçadoras da vida, associada com canalopatias iônicas hereditárias incluindo as síndromes do QT longo, QT curto e Brugada, assim como a taquicardia ventricular Polimórfica Catecolaminérgica (TVPC). Na síndrome do QT longo, a amplificação da dispersão transmural da repolarização (DTR) com frequência é secundária ao prolongamento preferencial da duração do potencial de ação (DPA) das células M; enquanto que na síndrome de Brugada, se pensa que é devida ao encurtamento seletivo do DPA do epicárdio do ventrículo direito (VD). O encurtamento preferencial do DPA do endocárdio parece ser responsável pela amplificação da DTR na síndrome do QT curto. Na taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC), a inversão da direção da ativação da parede ventricular é responsável pelo aumento da DTR. Em conclusão, as síndromes do QT longo, QT curto e TV catecolaminérgica são patologias com fenótipos muito diferentes, mas que compartilham um mecanismo comum responsável por causar morte súbita. As heterogeneidades da repolarização ventricular têm sido implicadas na arritmogênese há muito tempo. Esta revisão enfoca o papel da dispersão espacial da repolarização na forma de DTR na inscrição da onda J e onda T do ECG e o papel da amplificação destas heterogeneidades no desenvolvimento de arritmias ve ntriculares que ameaçam a vida, em associação com canalopatias iônicas herdadas (Tabela I), como as síndromes do QT longo, QT curto e Brugada, assim como TVPC.

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Jun 2, 2014