A prospective, randomized clinical trial of cyclosporine reduction in stable patients greater than 12 months after renal transplantation

University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama, United States
Transplantation (Impact Factor: 3.83). 06/2003; 75(9):1501-5. DOI: 10.1097/01.TP.0000061606.64917.BE
Source: PubMed


For stable kidney-transplant recipients receiving triple drug therapy with cyclosporine (CsA), prednisone, and mycophenolate mofetil (MMF), it remains unclear what is the optimal dose of CsA beyond the first 6 to 12 months after transplantation. Complete CsA withdrawal has been associated with a significant incidence of acute rejection and, in some studies, chronic rejection as well.
We performed an open, prospectively randomized, controlled clinical trial to determine whether CsA could be safely reduced by 50%. At 1 year or more posttransplant, 64 patients were randomized to either continue their stable-maintenance CsA dose (control group, n=32) or to lower their CsA dose by 50% over a 2 month period (CsA reduction group, n=32). All patients had stable renal-allograft function at the time of enrollment.
Within 6 months of randomization, no episode of acute rejection or graft loss occurred in either group. Patients in the CsA reduction group had a slight but significant increase in their glomerular filtration rate and a trend towards lower serum creatinine. There was also a significant decrease in mean systolic blood pressure, triglycerides, and serum uric acid levels in the CsA reduction group. No significant changes in any of these parameters were observed in the control group.
This study suggests that a strategy consisting of a 50% CsA reduction is safe and is not associated with the increased risk of acute rejection observed in CsA withdrawal studies. It also has the potential to improve short-term allograft function and appears to reduce cardiovascular risk factors such as hypertension and hyperlipidemia.

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    • "Acute rejection rates at 6 months (10.6% vs 2.4%) and 5 years (16% vs 1%) were significantly higher in the CsA-withdrawal group versus controls, without however an impact on patient and graft survival rates at 5 years.48 To preserve renal function without increasing the risk of immunologic injury, CNI-reduction strategies (50% dose-reduction) have been successfully reported.49 "
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    ABSTRACT: The description more than 30 years ago of the role of de novo purine synthesis in T and B lymphocytes clonal proliferation opened the possibility for selective immunosuppression by targeting specific enzymatic pathways. Mycophenolic acid (MPA) blocks the key enzyme inosine monophosphate dehydrogenase and the production of guanosine nucleotides required for DNA synthesis. Two MPA formulations are currently used in clinical transplantation as part of the maintenance immunosuppressive regimen. Mycophenolate mofetil (MMF) was the first MPA agent to be approved for the prevention of acute rejection following renal transplantation, in combination with cyclosporine and steroids. Enteric-coated mycophenolate sodium (EC-MPS) is an alternative MPA formulation available in clinical transplantation. In this review, we will discuss the clinical trials that have evaluated the efficacy and safety of MPA in adult kidney transplantation for the prevention of acute rejection and their use in new combination regimens aiming at minimizing calcineurin inhibitor toxicity and chronic allograft nephropathy. We will also discuss MPA pharmacokinetics and the rationale for therapeutic drug monitoring in optimizing the balance between efficacy and safety in individual patients.
    Therapeutics and Clinical Risk Management 08/2009; 5(4):341-51. DOI:10.2147/TCRM.S3496 · 1.47 Impact Factor
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    ABSTRACT: INTRODUCCIÓN La mejoría observada en la última década en la supervivencia del injerto y paciente, ha centrado el reto de la investigación clínica, en el trasplante renal, en las complicaciones secundarias a una in-munosupresión a largo plazo. Los nuevos agentes in-munosupresores han disminuido la incidencia de re-chazo agudo y mejorado la supervivencia al año del trasplante 1, 2 , lo que unido a la mejoría observada en la función del injerto renal 2, 3 , debería incrementar el número de pacientes, en los que es de esperar una evolución excelente. Sin embargo, el impacto de estos avances en la supervivencia del injerto a largo plazo ha sido escaso 4 . Los efectos secundarios de los nuevos agentes sobre la inmunidad, con aumento del desarrollo de infecciones o neoplasias 5 , y no inmunes, como la nefrotoxicidad 6 o aumento de los factores de riesgo cardio-vascular: hipertensión, hiperlipemia, diabetes mellitus y anemia 7 , son factores limitantes de una mejoría en los resultados. En la actualidad, la nefropatía crónica del tras-plante (NCT) es la principal causa de pérdida del in-jerto 8 . Además, aunque el riesgo relativo de muerte del paciente ha disminuido en los últimos años 5 , la muerte del paciente con injerto funcionante, es la segunda causa de pérdida del injerto 8 . Ambos fac-tores contribuyen a la pérdida de más del 80% de los injertos trasplantados 5, 8 . Definir estrategias que reduzcan la NCT y la muerte del paciente con in-jerto funcionante, se ha convertido en el principal reto en el trasplante renal 9 . AGENTES Y PROTOCOLOS INMUNOSUPRESORES ACTUALES Los agentes inmunosupresores utilizados en la ac-tualidad en el trasplante de órganos pueden clasifi-carse en cinco categorías: inhibidores de la calci-neurina (ICN) (ciclosporina —CsA—, tacrolimus —TAC—), antiproliferativos (azatioprina, micofeno-lato-mofetil —MMF—, micofenolato sódico), inhibi-dores de la mTOR (sirolimus —SRL—, everolimus), esteroides y anticuerpos policlonales o monoclona-les (globulinas antitimocíticas y antilinfocíticas, mu-romonab CD3, basiliximab y daclizumab) 10 . El pro-tocolo inmunosupresor más frecuentemente utilizado en la actualidad es la terapia con tres agentes —un inhibidor de la calcineurina, un antiproliferativo y esteroides— con o sin inducción con anticuerpos poli o monoclonales 10, 11 . Un análisis de los cambios en la inmunosupre-sión, producidos durante una década (1993-2002) en EE.UU., ha mostrado los siguientes hallazgos 11 : 1) La inducción con anticuerpos mono o policlona-les se ha incrementado del 11% en 1993 al 65% en 2002, siendo en este último año la globulina antiti-mocítica de conejo, basiliximab y daclizumab los agentes más utilizados. 2) El uso de CsA, como ICN, ha pasado de más del 90% a un 30%, con un in-cremento del TAC del 2% a más del 60% . 3) En 1993 el único agente antiproliferativo era la azatio-prina, utilizada en el 86% de los receptores. En 2002 sólo el 2% de los pacientes seguían tratamiento con azatioprina, con un aumento progresivo del MMF, desde su aparición en 1995, hasta el 79% en 2002. 4) El 99% de los pacientes tomaban esteroides en 1993, frente a un 91% en 2002, lo que indica la tendencia cada vez más extendida a evitar o supri-mir los esteroides en el trasplante renal. 5) En 2002 un 15% de los pacientes seguían tratamiento con SRL.
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