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Risk of myocardial infarction in relation to plasma levels of homocysteine and inflammation-sensitive proteins: A long-term nested case-control study

Division of Medical Angiology, Department of Internal Medicine, Malmö University Hospital, Malmö, Sweden.
Angiology (Impact Factor: 2.97). 07/2003; 54(4):401-10. DOI: 10.1177/000331970305400403
Source: PubMed

ABSTRACT Several studies have found that the homocysteine plasma level is associated with cardiovascular disease. The authors previously described a relationship between concentrations of fibrinogen and other inflammation-sensitive plasma proteins, namely, alpha1-antitrypsin, ceruloplasmin, haptoglobin, and orosomucoid (alpha1-acid glucoprotein) and the incidence of myocardial infarction (MI). Whether levels of these proteins are related to homocysteine has not been clarified. The aim of this study was to investigate whether a supposed relationship between homocysteine in plasma and the occurrence of MI is modified by these inflammation-sensitive proteins. A nested case-control study was designed, comprising 241 cases of MI, with a mean age of 48 years at baseline, and 241 controls matched for age, month of examination, and duration of follow-up. The mean homocysteine concentration did not differ between cases and controls and there was no association between the baseline homocysteine level and the time lapse before the occurrence of the MI. For the cases, there was no correlation between homocysteine and any of the measured proteins, but for the controls, homocysteine was weakly but significantly negatively correlated to haptoglobin and ceruloplasmin and slightly positively correlated to albumin. For the separated groups of cases and controls there was no association between the number of inflammation-sensitive proteins in the top quartiles and homocysteine concentration. In this population-based, prospective cohort study the occurrence of MI had no relationship to homocysteine baseline plasma level. Furthermore, there was no strong association between homocysteine and the concentrations of any of these inflammation-sensitive proteins.

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    ABSTRACT: Serum homocysteine levels, which increase with age, are now recognized as a vascular risk factor and are related to the development of heart failure and dementia in the elderly. However, relatively low serum homocysteine levels have also been reported to be an adverse prognostic factor in dialysis patients. The objective of the study was to analyze the prevalence, clinical significance, and prognostic value of serum homocysteine levels in patients older than 65 years, admitted to a general internal medicine hospitalization unit. We studied 337 hospitalized patients, 184 males and 153 females, aged 77.2+/-0.4 years, whose admission was not determined by an acute vascular event. We recorded past vascular events and vascular risk factors. We determined the body mass index (weight in kilograms divided by the square of height in meters), and cholesterol, triglyceride, folate, vitamin B12, and homocysteine levels. We also studied 36 control subjects (18 males and 18 females) of similar age. After discharge, we assessed the survival status of 301 patients by telephone recall. Survival curves were plotted by the method of Kaplan and Meier. Median survival was 1186 days. The 15th (9.6 micromol/L) and 50th (14.4 micromol/L) percentiles, as the lowest and highest cut-off points, were empirically defined as those related to a shorter survival. Serum homocysteine concentration was significantly positively correlated with age and serum creatinine and albumin concentrations, and negatively correlated with serum cobalamin and folate concentrations. The average serum homocysteine concentration for the patients group, as a whole, was 16.5+/-0.5 micromol/L, not significantly different from the control group, but with a much greater dispersion, as patients with congestive heart failure or cognitive impairment had higher serum homocysteine concentrations, and patients with sepsis, leukocytosis, and hypoalbuminemia had lower concentrations. Malnutrition was associated both with abnormally high and low homocysteine concentrations, and abnormally low and abnormally high homocysteine concentrations were both associated with higher mortality. In conclusion, low homocysteine levels in elderly non-vitamin-supplemented hospitalized patients should not be interpreted as a protective factor in some individuals. Instead, it may be considered as an effect of an inflammatory-malnutrition process associated with a poor prognosis.
    Metabolism 06/2006; 55(5):620-7. DOI:10.1016/j.metabol.2005.12.009 · 3.61 Impact Factor
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    ABSTRACT: HINTERGRUND UND FRAGESTELLUNG: Dem zytotoxisch wirkenden Homozystein (Hcy) wird die Rolle als kausaler Risikofaktor für die Entstehung einer koronaren Herzerkrankung (KHK) zugesprochen. Ergebnisse aus multiplen Fall-Kontrollstudien belegen, dass zwischen hohen Hcy-Plasmakonzentrationen und dem Bestehen einer KHK eine starke und von den klassischen Risikofaktoren weitgehend unabhängige Assoziation besteht. Weiterhin zeigen Ergebnisse aus Interventionsstudien, dass sich erhöhte Hcy-Plasmakonzentrationen durch die Gabe von Folsäure (+ B-Vitaminen) effektiv senken lassen. Kann der Nachweis erbracht werden, dass es sich bei Hcy um einen kausalen Risikofaktor und gleichzeitig bedeutsamen Prädiktor für die KHK handelt und dass eine therapeutische Senkung erhöhter Hcy-Spiegel das kardiale Erkrankungsrisiko mindert, liegt die Konzeption einer entsprechenden Früherkennungsstrategie zur Prävention der KHK nahe. Derzeit wird die Bestimmung der Hcy-Plasmakonzentration zur Vorsorge als individuelle Gesundheitsleistung angeboten. Vor diesem Hintergrund soll der vorliegende Health Technology Assessment (HTA) -Bericht vier Fragestellungen beantworten: 1. Hat die Hcy-Plasmakonzentration einen starken, konsistenten und von anderen Risikofaktoren unabhängigen Prädiktorstatus hinsichtlich des Risikos, eine manifeste KHK zu entwickeln? 2. Bewirkt die therapeutische Senkung eines erhöhten Hcy-Plasmaspiegels gleichzeitig die Minderung des KHK-Risikos? 3. Wie ist das Kostennutzenverhältnis einer Hcy-Bestimmung zu beurteilen? 4. Gibt es moralische, soziale oder rechtliche Aspekte, die bei der Implementation einer Früherkennungs- und Frühbehandlungsstrategie zu erhöhten Hcy-Blutwerten Beachtung finden sollten? METHODEN: Zur Beantwortung der ersten Fragestellung werden prospektive Studien und Metaanalysen gesucht, in denen an Personen ohne koronare Vorerkrankungen bzw. an Bevölkerungsstichproben der Zusammenhang zwischen Hcy-Plasmaspiegeln und dem späteren Auftreten von KHK untersucht wurde. Zur Beantwortung der zweiten Fragestellung werden randomisierte kontrollierte Therapiestudien (und Übersichten) herangezogen, in denen die Wirksamkeit von Maßnahmen zur Senkung des Hcy-Spiegels auf das Risiko kardialer Ereignisse untersucht wird. Für die dritte Fragestellung werden alle verfügbaren gesundheitsökonomischen Evaluationen der Hcy-Bestimmung analysiert. Zur Beantwortung der vierten Fragestellung werden Arbeiten herangezogen, in denen moralische, soziale oder juristische Implikationen einer Hcy-Bestimmung im Kontext der KHK-Prävention diskutiert werden. Die methodische Qualität aller identifizierten Materialien wird systematisch mithilfe von Checklisten geprüft. ERGEBNISSE: Zur Risikofragestellung werden insgesamt elf systematische Übersichten und 33 Einzelstudien (prospektive Kohortenstudien und eingebettete Fall-Kontrollstudien) ausgewertet. Die Ergebnisse der Studien sind mit qualitativen Methoden kaum direkt vergleichbar. Heterogenitäten bestehen hinsichtlich der eingeschlossenen Studienpopulationen, der Technik der Hcy-Messung, der Angabe, auf welche Hcy-Erhöhung sich die Risikoangaben beziehen, der verwendeten Zielgrößen sowie der Angabe und Berücksichtigung von Störgrößen (Confounder) in der Regel klassische KHK-Risikofaktoren, aber auch Ernährungsgewohnheiten und Nahrungsergänzungsmittel. Angesichts dieser multiplen Heterogenitäten liefert eine Metaanalyse auf Individualdatenniveau die validesten Ergebnisse, da nur hier die Möglichkeit besteht, konsistent alle relevanten Störgrößen zu berücksichtigen. Nach den Ergebnissen einer solchen Auswertung hat der Hcy-Messwert im Blut gesunder Personen allenfalls einen geringfügigen Prädiktorstatus für die Entwicklung einer KHK. Seine Bedeutung für die Risikoabschätzung tritt weit in den Hintergrund hinter den Stellenwert der klassischen Risikofaktoren. In allen gesichteten Studien, die Populationen ohne Personen mit koronaren Vorerkrankungen einschließen, kann kein Zusammenhang zwischen Hcy-Plasmaspiegel und dem Auftreten von späteren kardialen Ereignissen nachgewiesen werden. Zur Therapiefragestellung werden eine systematische Übersicht und elf Einzelstudien (alles randomisierte kontrollierte Studien, davon zehn im Review berichtet) ausgewertet. Alle Studien schließen Hochrisikopopulationen für die Entwicklung (weiterer) kardiovaskulärer Ereignisse ein. Die Studien weisen ebenfalls erhebliche klinische Heterogenitäten hinsichtlich der eingeschlossenen Studienpopulationen, der mittleren Plasma-Hcy-Konzentration zu Studienbeginn, der verwendeten Zielgrößen und der Studiendauer auf. Bis auf eine Ausnahme, kann keine Studie eine Minderung des Risikos für kardiale Ereignisse durch eine Behandlung mit Folsäure und B-Vitaminen nachweisen. Dieser Befund gilt auch für Analysen von prädefinierten Subgruppen mit initial besonders hohen Hcy-Werten. Zur gesundheitsökonomischen Fragestellung sind lediglich drei Arbeiten verfügbar, deren Grundannahme für das ökonomische Modell (Hcy-Senkung geht mit Minderung des kardialen Risikos einher) durch die Ergebnisse der oben genannten Interventionsstudien widerlegt werden. Ethische, soziale oder juristische Probleme im Zusammenhang mit einer Hcy-Bestimmung als Vorsorgeleistung werden in der wissenschaftlichen Literatur derzeit nicht diskutiert. DISKUSSION UND SCHLUSSFOLGERUNGEN: Der derzeit verfügbare wissenschaftliche Kenntnisstand spricht eher gegen die Rolle des Hcy als kausalen Risikofaktor für die Entstehung einer KHK. Legt man die Kausalitätskriterien nach Bradford-Hill zugrunde, sind zumindest die Forderungen nach dem eindeutigen Nachweis der zeitlichen Reihenfolge von Exposition und Zielereignis; die Forderung des Nachweises eines starken und konsistenten Zusammenhangs und die Forderung der Reversibilität nicht erfüllt. Damit könnte den Hcy-Werten allenfalls die Rolle eines Risikoindikators zukommen. Für den Bereich der KHK-Prävention (asymptomatische Personen) sprechen die derzeit verfügbaren Studienergebnisse dagegen, dass die Kenntnis der Hcy-Werte einen relevanten Erkenntnisgewinn liefert, der über den Erkenntnisgewinn durch die Bestimmung der klassischen Risikofaktoren hinausgeht. Ein unmittelbarer medizinischer Nutzen einer Hcy-Bestimmung ist für diesen Indikationsbereich derzeit nicht erkennbar. Damit lässt sich auch keine Kostennutzenabschätzung anstellen. Forschungsbedarf wird in mehreren Richtungen erkennbar: Auf der Seite der Grundlagenforschung: Klärung des in Querschnittsuntersuchungen und Fall-Kontrollstudien beobachteten Zusammenhangs zwischen erhöhten Hcy-Werten im Plasma und dem Vorliegen von kardiovaskulären Erkrankungen ist eine dritte Größe (Confounder) mit beiden Parametern assoziiert? Auf der Seite der epidemiologischen Forschung: Wie ist der Stellenwert von erhöhten Plasma-Hcy-Spiegeln im Kontext der klassischen Risikofaktoren als Risiko- bzw. Prognoseindikator bei Patienten mit bestehender KHK zu beurteilen? BACKGROUND AND OBJECTIVE: There is an ongoing debate on the role of the cytotoxic aminoacid homocysteine as a causal risk factor for the development of coronary heart disease. Results from multiple case-control-studies demonstrate, that there is a strong association between high plasma levels of homoysteine and prevalent coronary heart disease, independent of other classic risk factors. Furthermore, results from interventional studies point out that elevated plasma levels of homocysteine may effectively be lowered by the intake of folic acid and B vitamins. In order to use this information for the construction of a new preventive strategy against coronary heart disease, more information is needed: first, whether homocysteine actually is a causal risk factor with relevant predictive properties and, second, whether by lowering elevated homocysteine plasma concentrations cardiac morbidity can be reduced. Currently in Germany the determination of homocysteine plasma levels is reimbursed for by statutory health insurance in patients with manifest coronary heart disease and in patients at high risk for coronary heart disease but not for screening purposes in asymptomatic low risk populations. Against this background the following assessment sets out to answer four questions: 1. Is an elevated homocysteine plasma concentration a strong, consistent and independent (of other classic risk factors) predictor for coronary heart disease? 2. Does a therapeutic lowering of elevated homoysteine plasma levels reduce the risk of developing coronary events? 3. What is the cost-effectiveness relationship of homocysteine testing for preventive purposes? 4. Are there morally, socially or legally relevant aspects that should be considered when implementing a preventive strategy as outlined above? METHODS: In order to answer the first question, a systematic overview of prospective studies and metaanalyses of prospective studies is undertaken. Studies are included that analyse the association of homocysteine plasma levels with future cardiac events in probands without pre-existing coronary heart disease or in population-based samples. To answer the second question, a systematic overview of the literature is prepared, including randomised controlled trials and systematic reviews of randomised controlled trials that determine the effectiveness of homocysteine lowering therapy for the prevention of cardiac events. To answer the third question, economic evaluations of homocysteine testing for preventive purposes are analysed. Methodological quality of all materials is assessed by widely accepted instruments, evidence was summarized qualitatively. RESULTS: For the first question eleven systematic reviews and 33 single studies (prospective cohort studies and nested case control studies) are available. Among the studies there is profound heterogeneity concercing study populations, classification of exposure (homocysteine measurements, units to express elevation”), outcome definition and measurement, as well as controlling for confounding (qualitatively and quantitatively). Taking these heterogeneities into consideration, metaanalysis of single patient data with controlling for multiple confounders seems to be the only adequate method of summarizing the results of single studies. The only available analysis of this type shows, that in otherwise healthy people homocysteine plasma levels are only a very weak predictor of future cardiac events. The predictive value of the classical risk factors is much stronger. Among the studies that actively exclude patients with pre-existing coronary heart disease, there are no reports of an association between elevated homocysteine plasma levels and future cardiac events. Eleven randomized controlled trials (ten of them reported in one systematic review) are analysed in order to answer the second question. All trials include high risk populations for the development of (further) cardiac events. These studies also present with marked clinical heterogeneity: primarily concerning the average homocysteine plasma levels at baseline, type and mode of outcome measurement and as study duration. Except for one, none of the trials shows a risk reduction for cardiac events by lowering homocysteine plasma levels with folate or B vitamins. These results also hold for predefined subgroups with markedly elevated homocysteine plasma levels. In order to answer the third questions, three economic evaluations (modelling studies) of homocysteine testing are available. All economic models are based on the assumption that lowering homocysteine plasma levels results in risk reduction for cardiac events. Since this assumption is falsified by the results of the interventional studies cited above, there is no evidence left to answer the third question. Morally, socially or legally relevant aspects of homocysteine assessment are currently not being discussed in the scientific literature. DISCUSSION AND CONCLUSION: Many currently available pieces of evidence contradict a causal role of homocysteine in the pathogenesis of coronary heart disease. Arguing with the Bradford-Hill criteria at least the criterion of time-sequence (that exposure has to happen before the outcome is measured), the criterion of a strong and consistent association and the criterion of reversibility are not fulfilled. Therefore, homocysteine may, if at all, play a role as a risk indicator but not as risk factor. Furthermore, currently available evidence does not imply that for the prevention of coronary heart disease, knowledge of homocysteine plasma levels provides any information that supersedes the information gathered from the examination of classical risk factors. So, currently for the indication of prevention, there is no evidence that homocysteine testing provides any benefit. Against this background there is also no basis for cost-effectiveness calculations. Further basic research should clarify the discrepant results of case control studies and prospective studies. Maybe there is a third parameter (confounder) associated with homocysteine metabolism as well with coronary heart disease. Further epidemiological research could elucidate the role of elevated homocysteine plasma levels as a risk indicator or prognostic indicator in patients with pre-existing coronary heart disease taking into consideration the classical risk factors.
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